Farmacodinâmica: Estudo dos Efeitos dos Fármacos

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FARMACOLOGIA MÉDICA I (Livro Princípios de Farmacologia – Golan 3ª ED – Cap 1 – pág. 40 	 P4/ESTÁCIO MEDICINA
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FARMACOLOGIA MÉDICA I (Livro Princípios de Farmacologia – Golan 3ª ED – Cap 1 – pag. 40 	 P4/ESTÁCIO MEDICINA
 Cristina carneiro
introdução
A farmacodinâmica tem o objetivo de estudar principalmente o local de ação, o mecanismo de ação e o efeito dos fármacos.
· A farmacocinética tem o objetivo é estudar o que o organismo faz com esse fármaco, 
· e na Farmacodinâmica o que é que o fármaco faz com o organismo. Principalmente, o local de ação, o seu efeito, o seu mecanismo de ação e o seu efeito resultante nesse mecanismo.
A farmacodinâmica inicia a partir do momento em que o fármaco é distribuído por todo organismo e chega no seu local de ação, onde de maneira geral, ele vai atuar em um receptor farmacológico, receptor que de maneira geral é uma macro molécula, uma proteína, e para que isso aconteça (para que esse fármaco se ligue no seu receptor) existe uma complementaridade química.
Eles têm que ter uma afinidade para que eles consigam interagir e promover um efeito farmacológico, esse efeito ele pode ser:
· o efeito desejado, o efeito terapêutico. 
· efeito indesejado (um efeito tóxico decorrente dessa administração).
Gs
· beta1 é o no coração
· beta2 já é no músculo liso.
· Epinefrina: atua no beta1 (diminui a contração do musculo cardíaco, diminuindo o débito cardíaco que vai diminuir a pressão arterial) e no beta2 (broncodilatação) - agonista de receptor beta adrenérgico. Epinefrina, adrenalina/noradrenalina são agonistas e elas ativam o receptor.
Propanolol é um fármaco não seletivo, não é interessante usar um betabloqueador não seletivo para um paciente que tem asma. Não seria indicado porque se vou bloquear também o receptor beta2 adrenérgico na musculatura lisa brônquica eu 
vou provocar broncoconstrição, e isso não é interessante para o paciente com asma. O ideal é suspender o fármaco e substitui-lo por um fármaco bloqueador de canal para cálcio.
Agonista: fármaco que se liga no receptor e vai desencadear uma alteração bioquímica naquela célula, gerando uma resposta celular e fisiológica. 
Agonista de receptor beta adrenérgico: 
· Adrenalina
· noradrenalina.
· Epinefrina
Antagonista: se liga no receptor e impede que o agonista se ligue e exerça sua função:
· o Propanolol: funciona como antagonista de receptor beta adrenérgico.
Um agonista beta, que geralmente também não é seletivo, vai atuar no receptor beta 2 ele vai causar o broncorelaxamento, mas como ele não é seletivo, por que o ideal seria que ele atuasse só em beta 2 só para causar o Broncorelaxamento, mas ao mesmo tempo que ele vai atuar no beta 1 causando a taquicardia. - Não é seletivo
* o paciente está com a pressão arterial caindo, quase entrando em choque, e você vai administrar Adrenalina.
agonista versus antagonista
Agonista é a molécula que se liga no receptor fisiológico e simula/imita o efeito regulador de um composto/molécula sinalizadora endógena.
E um antagonista BLOQUEIA, ele se liga em um receptor TAMBÉM, ele precisa se ligar em um receptor, no entanto, ao invés dele imitar o efeito desse composto endógeno ele irá impedir/reduzir a ação do agonista, daquele que se ligaria e promoveria uma alteração bioquímica. 
receptores farmacológicos
AGONISTA TOTAL OU PLENO
É aquele fármaco, que se liga no receptor e ativa (esse ligante deixa o seu receptor na sua conformação ativa, obtendo um efeito máximo, uma resposta máxima decorrente dessa ligação, desencadeando uma resposta). Sendo que essa resposta é a resposta máxima.
Ex.: Morfina – agonista total – promove 100% de analgesia - ativando o receptor na sua forma ativa, e obtendo ali 100% do efeito máximo.
AGONISTA PARCIAL
Ele não promove uma resposta total - ele promove uma resposta parcial. Ele não consegue chegar a um efeito máximo, (ele não promove 100% de analgesia). Ele promove analgesia, mas apenas parcialmente. Ele não consegue deixar todos os receptores na forma ativa, alguns ficam na forma inativa, então, ele não consegue 100% daquele efeito, ele consegue apenas o efeito parcial. 
Ex.: Buprenofina é um agonista parcial, ele não produz 100% de analgesia. É um analgésico, mas é um agonista parcial do receptor opioide, que é onde o fármaco se liga. Ele não consegue ativar totalmente o receptor.
O que é que isso implica na prática? Quando é que eu vou usar um agonista total e parcial? 
Total: Paciente tem uma dor intensa, uma dor associada a câncer por exemplo: um agonista pleno, porque a gente quer 100% de efeito. 
Parcial: em casos de dores não tão intensas, de dores leves a moderadas, em que seja suficiente um fármaco agonista parcial. 
*Então, isso implica na escolha do fármaco dependendo da resposta terapêutica que você quer. 
AGONISTA INVERSO
Se liga e impede esse efeito constitutivo. 
“receptor constitutivamente ativo”: Ele fica ativo independente de ter um ligante, ele fica sinalizando e estimulando a replicação dessa célula. Ex.: célula tumoral, promovendo a divisão celular.
O agonista inverso é o contrário do agonista total. O agonista total iria estimular mais ainda esse receptor, porque ele já está ativo. O agonista inverso bloqueia e diminui essa sinalização.
*Para existir agonismo inverso, o receptor tem que ter uma atividade constitutiva (tem que estar ativo independente de ter um ligante). Aí o agonista inverso vai lá e bloqueia. O agonista inverso vai lá e estabiliza ele na conformação inativa, inativando esse receptor que estava constitutivamente ativo
* no antagonista o receptor não está constitutivamente ativo.
ANTAGONISTA
vai se ligar no receptor e não vai nem inibir nem estimular, ele impede que o agonista se ligue. Então, ele estabiliza o receptor, impedindo que o agonista se ligue, ou seja, a atividade não alteraria, ele só está lá impedindo que aquele agonista se ligue.
No antagonista, eu não vou ter um efeito celular. O antagonista não se liga no receptor para desencadear uma resposta dentro da célula, ele impede que alguém que ativaria fizesse sua atividade.
O antagonista não desencadeia uma resposta celular, mas uma resposta fisiológica. Ex.: um paciente que usa um antagonista, receptor beta, o Propanolol, ele tem uma melhora da hipertensão, daqueles sintomas, então eu tenho uma resposta fisiológica, porque eu impeço que a adrenalina se ligue, mas de forma celular, na célula mesmo eu não vou desencadear uma resposta, uma cascata de sinalização, não tenho, ele apenas se liga e impede que o agonista faça sua função.
tipos de antagonistas dos receptores
Temos 02 tipos de antagonista:
· Antagonista Competitivo
· Antagonista Não-competitivo 
Qual o conceito de antagonista? O antagonista se liga ao meu receptor e ele vai impedir que um agonista se ligue.
Antagonista competitivo
 Eu tenho no receptor o sítio de ligação do agonista. O antagonista competitivo vai se ligar ao receptor no mesmo local do agonista e competir com ele pelo sitio de ligação.
Ex.: Propranolol que compete com a adrenalina. O agonista (adrenalina) quer se ligar ao receptor beta em seu sitio de ligação, mas o antagonista competitivo (propranolol) que também se liga a esse receptor, fica competindo com a adrenalina para saber quem vai se ligar. Essa ligação é fraca, é reversível, então se cair o agonista o antagonista se liga.
Quando eu tenho o agonista, eu tenho 100% de resposta. Por exemplo, a adrenalina. A adrenalina se liga ao receptor e promove o aumento da força cardíaca, da frequência cardíaca total. Só que agora eu tenho junto um antagonista, que é por exemplo o propranolol, que vai ficar competindo com a adrenalina pelo sitio de ligação. E quando eu tenho um agonista com um antagonista, para eu obter o mesmo efeito que eu tinha antes eu preciso ter mais agonista, aumenta a concentração - precisoaumentar a concentração do agonista para que tenha mais agonista para competir com o antagonista.
Antagonista não-competitivo
O antagonista se liga e ele não se desliga mais. Ele não compete com o agonista, então não adianta colocar mais agonista, porque não vou chegar naquela resposta inicial. Ele não se desliga. Ele se liga por meio de uma ligação mais estável, por meio de ligação covalente
Ex.: Paciente com tumor de suprarrenal produzindo muita adrenalina de forma autônoma. Eu uso um antagonista não-competitivo e ele vai se ligar por exemplo no receptor α e é de forma irreversível. O tumor vai produzir adrenalina, mas não vai conseguir se ligar ao receptor, já que, ele está inibido de maneira permanente. O fármaco se liga no receptor e bloqueia de forma permanente, ele não compete com a adrenalina, não adianta, pode aumentar a adrenalina o quanto for que o receptor está bloqueado de forma irreversível, já que, não compete.
especificidade e afinidade do fármaco
A especificidade de um fármaco é o conjunto de fatores que favorecem a sua preferência por aquele receptor (geralmente é a estrutura química). 
A afinidade é a atração mútua ou a força de ligação entre uma droga e seu alvo, seja um receptor ou uma enzima.
Então, um fármaco para se ligar em seu receptor, é preciso ter uma afinidade, uma complementaridade de química, uma força de ligação. 
Uma vez ligado, a gente tem a atividade intrínseca: que é a medida da capacidade da droga em produzir um efeito farmacológico quando ligada ao receptor.
*tanto fármacos agonistas como antagonistas precisam ter afinidade pelo receptor.
O agonista tem atividade intrínseca – ele se liga no receptor e ele produz efeito farmacológico.
O antagonista NÃO tem atividade intrínseca – ele tem afinidade, mas uma vez ligado, ele não vai produzir uma cascata bioquímica nem mudança celular. Ele bloqueia impedindo que o agonista exerça a sua função.
Um fármaco agonista precisa ter afinidade com o ser receptor e apresenta atividade intrínseca.
Já o fármaco antagonista possui afinidade com o receptor, entretanto, não apresenta atividade intrínseca. 
No tipo de antagonismo não competitivo (quando eu tenho um agonista e um antagonista não competitivo), quando eu aumento a concentração do agonista, eu NÃO consigo obter a mesma resposta inicial de quando eu tinha apenas o agonista. Eu não vou ter a mesma resposta inicial porque é não competitivo. Não importa se eu coloco mais agonista. 
o antagonista não tem atividade intrínseca, ele se liga não tem atividade intrínseca, bloqueia a ligação do agonista com o seu sítio de ligação.
Aspectos quantitativos das interações dos fármacos com seus receptores
Para conseguir estudar essa interação entre fármacos e receptores a gente utiliza um gráfico chamado de curva de dose-resposta. Porque é um gráfico onde no eixo X a gente vê a concentração em comparação com a porcentagem de resposta, ou o efeito, que é obtido em determinada concentração daquele fármaco.
Então, a curva dose-resposta representa o efeito observado de um fármaco em função da sua concentração.
No primeiro gráfico a gente tem a concentração de determinado fármaco. E no segundo a gente vê o log da concentração.
*quando a gente transforma esses valores de concentração em log a gente melhora a visualização desse gráfico, porque a medida em que eu vou variando aos poucos essa concentração eu vou variando também a sua resposta e essa faixa de concentração pode ser muito grande.
potência e eficácia 
· Eficácia de um fármaco: É a sua capacidade de ativar um receptor e gerar uma resposta celular. Então a eficácia ela tem a ver com a capacidade de gerar uma resposta.
· Potência de um fármaco: É a quantidade de um fármaco para produzir uma resposta terapêutica.
No gráfico B, o fármaco X é mais eficaz porque ele promove 100% do meu efeito máximo, ele tem uma resposta maior do que o fármaco Y.
Nesse gráfico A, se eu comparo o fármaco X com o fármaco Y, os dois são eficazes, o que vai mudar é a potência, mas ambos chegam na mesma resposta - os dois são eficazes, tem a mesma eficácia.
*eu só posso comparar potência e a eficácia de fármacos de uma mesma classe.
Para comparar a potência usa-se um valor que a chamado de CE50 OU EC50, que é a concentração efetiva 50, ou seja, a concentração (e a gente vê aqui no eixo X a concentração do fármaco) que produz a metade do efeito máximo. 
EC50: A concentração que produz metade do efeito máximo - que produz 50% do efeito.
Interpretando o gráfico acima: Isso quer dizer que para obter um mesmo efeito eu preciso de 2mg do fármaco X e para obter o mesmo efeito eu preciso de 4 mg do fármaco Y. Ou seja, o fármaco X é mais potente, pois com uma menor concentração eu consigo obter o mesmo efeito que o fármaco Y que precisa do dobro da concentração.
Então, a potência auxilia na escolha da dose que você vai utilizar certo. Tem a ver com a dose que você vai escolher, pois você pode ter fármacos com uma dose menor, você tem aí um mesmo efeito do que outro fármaco que possui uma dose maior.
E a eficácia na escolha de quem é o fármaco, e a depender do efeito que você quer observar, que poderá ser um efeito total, um fármaco totalmente eficaz ou um fármaco com um efeito menor.
A morfina é o agonista total ou pleno pois o efeito, ou melhor a porcentagem de analgesia é de 100% é o efeito total, e a Buprenefrina é um agonista parcial, você vê que não tem o efeito do agonista total, é só 50%.
1 e o 2 irão produzir um efeito. Eles se ligaram ao receptor e estão produzindo uma resposta, então ambos são Agonistas Totais pois atingem 100%.
o 3 é antagonista. ele se liga e tem 0% de resposta, ele não tem uma resposta, ele se liga e impede que um agonista se liga, ele não promove uma resposta.
O valor de CE50 do fármaco 1 é menor, do que o calor de CE 50 do fármaco 2, e isso quer dizer que com uma concentração menor do fármaco 1 eu atinjo 50% do efeito. O mesmo efeito que o fármaco 2. Então, o fármaco 1 é mais potente que o fármaco 2, porque com uma concentração menor eu atinjo o mesmo efeito.
e) O fármaco B tem a mesma eficácia do fármaco A
Verdadeiro. Ambos produzem a mesma resposta terapêutica. Assim como o B e o C têm a mesma eficácia.
· Eficácia tem a ver com resposta 
· Potência tem a ver com concentração, com dose - Se o fármaco é mais potente, concentrações menores dele já são suficientes para você obter um determinado efeito. Se um fármaco é menos potente eu preciso de uma concentração maior para obter aquele mesmo efeito. 
índice terapêutico
O índice terapêutico de um fármaco descreve a seletividade com que um fármaco produz efeitos desejáveis versus indesejáveis. Ele quer dizer a proporção entre o que seria terapêutico daquele fármaco e o que já seria tóxico, ou seja, qual a faixa de dose que eu posso utilizar, que eu tenho efeitos terapêuticos, mas que eu não vou produzir efeitos tóxicos indesejados para aquele paciente.
Então o índice terapêutico faz essa relação entre o que é efeito farmacológico desejado, efeito terapêutico e o que é indesejado.
ED50 é a minha dose efetiva 50. Isso quer dizer que essa dose de 100 mg/kg é capaz de provocar esse efeito hipnótico e induzir o sono em 50% dos indivíduos que foram testados. 
LD50 é a dose letal, que é calculado em animais de laboratórios em testes pré-clínicos. É a dose que vai provocar morte de 50% dos indivíduos daquela minha amostra.
Então a minha ED50 é a dose que provoca efeito desejado em 50% dos indivíduos e a LD50 é a letalidade, é a morte de 50% dos indivíduos daquela minha amostra.
Índice terapêutico é a comparação entre a concentração que provoca 50% de morte dividido pela concentração, pela dose que provoca 50% de efeito desejado.
Quer dizer que a minha dose tóxica, letal é 4 vezes a minha dose efetiva. Isso quer dizer que se eu estou administrando 100 mg/kg e eu vou aumentando essa dose, se eu aumentar ela 4 vezes eu provoco um efeito indesejado. Então, meu índice terapêutico me dá essa noção da faixa de doses que pode ser utilizada daquele fármaco.
Ex.: digamos que eu tenhaum fármaco com o índice terapêutico de 40 e tenho um fármaco com o índice terapêutico de 4. Qual é o fármaco mais seguro entre os dois? 
R= o de 40. Pois precisa 40x a dose para que ele seja letal. Então, a faixa de doses que eu posso usar para provocar efeito terapêutico é bem maior (40x maior). Já o outro fármaco é apenas 4x, então é um fármaco menos seguro, pois se eu colocar essa dose 4x maior, eu já posso levar a efeitos tóxicos indesejáveis.
O índice terapêutico dá noção da segurança do fármaco.
O índice terapêutico me dá a noção da janela terapêutica – é a faixa de doses que você pode utilizar, ajustar aquela dose, considerando critérios de efeito desejado e toxicidade (efeitos indesejados).
“A” seriam os fármacos menos seguros - Com uma janela terapêutica mais estreita - porque o índice terapêutico é menor. Isso quer dizer que a diferença entre a dose que provoca efeitos desejados e efeitos indesejados é apenas 5x.
Já em C, eu tenho uma maior segurança, eu tenho uma maior janela terapêutica porque o índice terapêutico é maior do que 10, então a diferença aí é mais de 10x entre uma dose terapêutica e uma dose tóxica.
Medicamentos que possuem esse índice terapêutico menor tem uma prescrição e venda bem mais restrita do que medicamentos que tem o índice terapêutico maior. 
Então, muitos desses medicamentos de venda livre, sem prescrição, eles têm o índice terapêutico bem maior. É mais difícil de uma pessoa sofrer uma intoxicação, porque o índice terapêutico é maior.
Enquanto fármacos que possuem o índice terapêutico menor, tem que ter uma venda bem mais controlada, bem mais restrita e uma monitorização quando utilizados na clínica, a nível hospitalar.
janela terapêutica
A janela terapêutica é a faixa de doses de um fármaco que produz uma resposta terapêutica, sem efeitos tóxicos inaceitáveis. 
O índice terapêutico me dá uma noção da minha janela terapêutica.
Observando no gráfico abaixo, minha janela terapêutica seria essa faixa marcada em vermelho. Então, nessa faixa de concentrações (100 – 400) seria as doses que poderia se usar, tendo em vista que quanto mais você aumenta essa dose, essa concentração, mais efeitos tóxicos você pode provocar.
Dentro desse conceito, temos a margem de segurança que ainda é mais restrito do que a janela terapêutica. 
A margem de segurança a gente considera uma comparação entre a dose letal (LD1) e a dose efetiva (ED99). Significa que com certeza é uma dose que eu vou ter efeito terapêutico, mas eu vou provocar efeito tóxico mínimo. 
A comparação entre a dose que eu promovo efeito em 99% dos indivíduos (ED99) é um efeito total praticamente em todos os indivíduos comparado com a dose em que eu praticamente não tenho nenhum efeito tóxico (LD1) – MARGEM DE SEGURANÇA.
Quando um medicamento para de fazer efeito, as vezes é melhor trocar a classe de medicamento do que aumentar a dose, justamente para evitar esses efeitos adversos com o aumento da dose, pois aumentando a dose eu posso deixar o paciente mais propenso a efeitos tóxicos – efeitos indesejáveis.