imunidade dos transplantes

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1 Resumo imunologia – Livro Imunologia celular e molecular – Abbas Kézia Signer Santos 
O transplante é o processo de remoção de células, 
tecidos ou órgãos, chamados enxertos, de um indivíduo e 
sua transferência para um indivíduo (geralmente) 
diferente. O indivíduo que fornece o enxerto é chamado 
doador, e o indivíduo que o recebe é o receptor ou 
hospedeiro. Se o enxerto é colocado em sua localização 
anatômica normal, o procedimento é chamado transplante 
ortotópico; se o enxerto é colocado em local diferente, o 
procedimento é chamado transplante heterotópico. 
A transfusão refere-se à transferência de células 
sanguíneas circulantes ou de plasma de um indivíduo para 
outro. 
Principios Gerais da Imunologia do 
Transplante 
O transplante de células ou tecidos de um 
indivíduo para outro geneticamente não idêntico leva 
invariavelmente à rejeição do transplante devido a uma 
resposta imune adaptativa. Esse problema foi inicialmente 
observado quando as tentativas para substituir a pele 
lesada de pacientes com queimaduras pela pele de 
doadores não relacionados mostraram-se invariavelmente 
malsucedidas. 
Um enxerto transplantado entre dois indivíduos 
geneticamente idênticos é denominado enxerto singênico. 
Um enxerto transplantado entre dois indivíduos 
geneticamente diferentes da mesma espécie é chamado 
enxerto alogênico (ou aloenxerto). Um enxerto 
transplantado entre indivíduos de espécies diferentes é 
chamado enxerto xenogênico (ou xenoenxerto). As 
moléculas reconhecidas como estranhas em enxertos são 
chamadas aloantígenos e aquelas presentes nos 
xenoenxertos são chamadas xenoantígenos. Os linfócitos 
e anticorpos que reagem com os aloantígenos ou 
xenoantígenos são descritos como alorreativos ou 
xenorreativos, respectivamente. 
A interrupção do suprimento sanguíneo para o 
tecido e órgãos durante o período entre a remoção de um 
doador e a transferência para um receptor normalmente 
causa algum dano isquêmico. Isso pode resultar na 
expressão de padrões moleculares associados ao dano 
(DAMPs, do inglês, damage-associated molecular 
patterns), estimulando respostas inatas mediadas tanto 
por células inatas do hospedeiro no interior do enxerto 
quanto pelo sistema imune inato do doador. 
Adicionalmente, as células natural killer (NK) do 
hospedeiro podem responder à ausência de moléculas de 
histocompatibilidade singênicas nas células do enxerto 
doado e, portanto, contribuir para a rejeição do enxerto. 
Essas respostas inatas podem diretamente causar lesão 
ao enxerto, mas também acredita-se que amplifiquem 
respostas adaptativas pela ativação de células 
apresentadoras de antígenos (APCs, do inglês, antigen-
presenting cells), como é o caso das respostas imunes 
aos microrganismos. 
 
 
FIGURA 17.2 Rejeição de primeira e segunda fase de aloenxertos. 
Os resultados dos experimentos apresentados indicam que a rejeição 
do enxerto apresenta as características das respostas imunes 
adaptativas, ou seja, memória e mediação por linfócitos. Um 
camundongo da linhagem consanguínea B rejeitará o enxerto de um 
camundongo da linhagem consanguínea A com uma cinética de primeira 
fase (painel esquerdo). Um camundongo da linhagem consanguínea B 
sensibilizado por um enxerto anterior de um camundongo da linhagem 
consanguínea A rejeitará um segundo enxerto da linhagem 
consanguínea A com uma cinética de segunda fase (painel central), 
demonstrando memória. Um camundongo da linhagem consanguínea B 
injetado com linfócitos de outro camundongo da mesma linhagem que 
rejeitou o enxerto de um camundongo da linhagem consanguínea A 
rejeitará um enxerto do camundongo da linhagem A com cinética de 
segunda fase (painel direito), demonstrando o papel dos linfócitos como 
mediadores da rejeição e da memória. Um camundongo da linhagem 
consanguínea B sensibilizado por um enxerto anterior de um 
camundongo da linhagem A rejeitará o enxerto de uma terceira linhagem 
não relacionada com cinética de primeira fase, demonstrando assim 
uma outra característica da imunidade adaptativa, a especificidade (não 
mostrada). Enxertos singênicos nunca são rejeitados (não mostrados). 
 
 
 
2 Resumo imunologia – Livro Imunologia celular e molecular – Abbas Kézia Signer Santos 
Respostas Imunes Adaptativas aos 
Aloenxertos 
Os aloantígenos elicitam tanto respostas imunes 
celulares quanto humorais. 
Natureza dos Aloantígenos 
A maioria dos antígenos que estimulam respostas 
imunes adaptativas contra aloenxertos são proteínas 
codificadas por genes polimórficos que diferem entre os 
indivíduos (MHC). O papel das moléculas do MHC como 
antígenos que causam a rejeição do enxerto é uma 
consequência da natureza do reconhecimento antigênico 
pelas células T. 
As regras básicas da Imunologia dos transplantes, 
inicialmente estabelecidas com base em experimentos 
realizados em camundongos geneticamente definidos, são 
as seguintes: 
• As células ou órgãos transplantados entre indivíduos 
geneticamente idênticos (gêmeos idênticos ou membros 
da mesma linhagem consanguínea de animais) não são 
rejeitados. 
• As células ou órgãos transplantados entre pessoas 
geneticamente não idênticas ou membros de duas 
linhagens consanguíneas diferentes de uma espécie são 
quase sempre rejeitados. 
• A descendência de um cruzamento entre duas linhagens 
consanguíneas diferentes de animais não irá rejeitar 
enxertos de qualquer um dos pais. Em outras palavras, 
um animal F1 (A × B) não rejeitará enxertos de animais 
da linhagem A ou B. [Essa regra é violada no transplante 
de CTHs, quando as células NK de um receptor F1 (A × 
B) rejeitam as CTHs de qualquer um dos pais.] 
• Um enxerto derivado da prole de um cruzamento entre 
duas linhagens consanguíneas diferentes de animais será 
rejeitado por qualquer um dos pais. Em outras palavras, 
um enxerto de um animal F1 (A × B) será rejeitado por 
qualquer animal da linhagem A ou B. 
No cenário de qualquer transplante entre doador 
e receptor geneticamente não idênticos, haverá antígenos 
polimórficos diferentes das moléculas do MHC contra as 
quais o receptor pode montar uma resposta imunológica. 
Esses antígenos normalmente induzem reações de 
rejeição fracas ou mais lentas (mais graduais) do que as 
moléculas do MHC e, por isso, são chamados antígenos 
de histocompatibilidade secundários. 
 
FIGURA 17.3 A genética da rejeição do enxerto. 
Na ilustração, as duas cores diferentes do camundongo representam as 
linhagens consanguíneas com diferentes haplótipos do MHC. Os alelos 
do MHC herdados de ambos os pais são expressos de maneira 
codominante na pele de uma prole A × B e, portanto, esses 
camundongos são representados por ambas as cores. Enxertos 
singênicos não são rejeitados (A). Os aloenxertos são sempre rejeitados 
(B). Enxertos de um progenitor A ou B não serão rejeitados por um 
descendente F1 (A × B) (C), mas os enxertos de F1 serão rejeitados por 
ambos os progenitores (D). Esses fenômenos se devem ao fato de que 
os produtos dos genes MHC são responsáveis pela rejeição do enxerto; 
enxertos são rejeitados somente se expressarem um tipo de MHC 
(representado por verde ou laranja), que não é expresso pelo 
camundongo receptor. 
 
Reconhecimento de Aloantígenos pelas Células T 
As moléculas alogênicas do MHC de um enxerto 
podem ser apresentadas para o reconhecimento pelas 
células T do receptor de duas maneiras diferentes, 
chamadas de vias direta e indireta. 
 Reconhecimento Direto de Aloantígenos do MHC em 
Células do Doador 
No caso do reconhecimento direto, as moléculas intactas 
de MHC exibidas pelas células do enxerto são 
reconhecidas pelas células T do receptor sem a 
necessidade de processamento pelas APCs do hospedeiro. 
Uma provável explicação é que os receptores de células T 
têm alguma especificidade intrínseca por moléculas do 
MHC, independentemente do fato de serem próprias ou 
estranhas. Além disso, durante o desenvolvimento das 
células T no timo, a seleção positiva promove a 
sobrevivência de célulasT com fraca reatividade ao MHC 
próprio, e entre essas células T, pode haver muitas com 
forte reatividade às moléculas de MHC alogênicas. A 
seleção negativa no timo elimina eficientemente as 
células T com alta afinidade para o MHC próprio, mas 
não necessariamente elimina as células T que se ligam 
fortemente às moléculas de MHC alogênico, 
simplesmente porque essas moléculas não estão presentes 
no timo. O resultado é que o repertório maduro inclui 
muitas células T que se ligam a moléculas de MHC 
 
3 Resumo imunologia – Livro Imunologia celular e molecular – Abbas Kézia Signer Santos 
alogênico com alta afinidade. Portanto, pode-se pensar 
em alorreconhecimento direto como exemplo de uma 
reação imunológica cruzada na qual uma célula T 
selecionada para ser restrita ao MHC próprio é capaz de 
se ligar a moléculas de MHC alogênicas estruturalmente 
semelhantes com afinidade alta o suficiente para permitir 
a ativação da célula T. 
Os complexos de peptídeos (próprios ou 
estranhos) e moléculas de MHC alogênico vão ter uma 
“aparência” diferente dos complexos peptídeo-MHC 
próprio. Em outros casos, o reconhecimento direto e a 
ativação de uma célula T alorreativa podem ocorrer de 
maneira independente de qual peptídeo é carreado pela 
molécula de MHC alogênica, porque os resíduos de 
aminoácidos polimórficos da molécula de MHC alogênico 
sozinhos formam uma estrutura que se assemelha ao 
MHC próprio mais o peptídeo. As respostas das células T 
para as moléculas do MHC alogênico diretamente 
apresentadas são muito fortes, porque há uma alta 
frequência de células T que podem reconhecer 
diretamente qualquer proteína do MHC alogênico. 
Estima-se que cerca de 1 a 10% de todas as 
células T de um indivíduo irão reconhecer diretamente e 
reagir contra uma molécula de MHC alogênica de uma 
célula do doador. Em um notável contraste, a frequência 
de células T naive que reagem contra qualquer peptídeo 
microbiano exibido pelas moléculas do MHC próprias é de 
aproximadamente 1 em 105 ou 106 células T. Há várias 
explicações para essa alta frequência de células T capazes 
de reconhecer diretamente moléculas do MHC alogênico. 
• Muitos peptídeos diferentes derivados de proteínas 
celulares do doador podem se combinar com uma única 
molécula de MHC alogênico, e cada uma dessas 
combinações peptídeo-MHC pode, teoricamente, ativar 
um clone diferente de células T do receptor. Ao contrário, 
a maioria dos microrganismos ou dos antígenos proteicos 
contêm relativamente poucos peptídeos que podem ser 
exibidos a qualquer momento pelas moléculas de MHC 
próprio de um indivíduo, de modo que poucos clones de 
células T são ativados. Estima-se que entre as milhares 
de moléculas do MHC presentes em uma APC alogênica, 
a maior parte possa ser reconhecida por células T reativas 
a qualquer momento. Entretanto, no caso de uma 
infecção, menos de 1% (chegando talvez a 0,1%) das 
moléculas de MHC próprias em uma APC normalmente 
apresentam qualquer peptídeo microbiano de uma só vez, 
e somente essas moléculas podem ser reconhecidas por 
células T específicas para o antígeno microbiano. 
• As moléculas de MHC alogênico podem exibir não 
somente peptídeos estranhos das células do doador, como 
também autopeptídeos, e esses complexos MHC-peptídeo 
(próprios ou estranhos) podem ativar as células T. Como 
não são normalmente expressos no timo ou em tecidos 
periféricos, esses complexos não participaram da seleção 
negativa das células T potencialmente perigosas para 
enxertos alogênicos. Em contraste, as células T 
específicas para autopeptídeos exibidos por moléculas de 
MHC próprias são eliminadas pela seleção negativa no 
timo e por mecanismos de tolerância periférica. Por isso, 
a gama de complexos peptídeo-MHC que podem ativar as 
células T é muito maior se o MHC for alogênico. 
• Muitas das células T que respondem a uma molécula 
de MHC alogênica, mesmo na primeira exposição, são 
células T de memória. É provável que essas células de 
memória tenham sido geradas durante a exposição prévia 
a outros antígenos estranhos (p. ex.: microbianos) e 
reagem de forma cruzada com as moléculas de MHC 
alogênicas. Essas células de memória não são apenas 
populações expandidas de células antígeno-específicas, 
mas também são as que respondem de maneira mais 
rápida e potente do que os linfócitos naive, e assim 
contribuem para a maior força da resposta inicial de 
células T alorreativas a um novo enxerto. O 
alorreconhecimento direto pode gerar tanto células T 
CD4+ quanto células T CD8+ que reconhecem antígenos 
dos enxertos e contribuem para a rejeição. 
 Reconhecimento Indireto de Aloantígenos 
Na via indireta, as moléculas de MHC do doador 
(alogênicas) são capturadas e processadas pelas APCs do 
receptor, e os peptídeos derivados dessas moléculas são 
apresentados em associação a moléculas de MHC 
próprias. Assim, os peptídeos derivados das moléculas de 
MHC alogênico são exibidos pelas APCs do hospedeiro e 
reconhecidos pelas células T como antígenos 
convencionais derivados de proteínas estranhas. Como as 
moléculas de MHC alogênico apresentam sequências de 
aminoácidos diferentes daquelas do hospedeiro, elas 
próprias podem agir como antígenos estranhos e gerar 
 
4 Resumo imunologia – Livro Imunologia celular e molecular – Abbas Kézia Signer Santos 
peptídeos estranhos associados às moléculas de MHC 
próprias na superfície de APCs do hospedeiro. Cada 
molécula de MHC alogênico pode dar origem a múltiplos 
peptídeos estranhos para o hospedeiro, cada um deles 
reconhecido por diferentes clones de células T. A 
apresentação indireta pode resultar no alorreconhecimento 
por células T CD4+, porque os aloantígenos são adquiridos 
pelas APCs do hospedeiro principalmente através da via 
vesicular endossomal (i.e., como uma consequência da 
fagocitose) e, por isso, apresentados por moléculas do 
MHC de classe II. Alguns antígenos de células 
fagocitadas do enxerto entram na via do MHC de classe 
I de apresentação antigênica e são indiretamente 
reconhecidos por células T CD8+. Esse fenômeno é um 
exemplo de apresentação cruzada ou cross-priming, na 
qual as células dendríticas ingerem proteínas de outra 
célula (p. ex.: do enxerto) liberadas para o citosol, onde 
são processadas em peptídeos pelos proteassomos. Esses 
peptídeos então são apresentados pelas moléculas do 
MHC de classe I, para ativar (primar) os linfócitos T 
CD8+. 
A apresentação indireta do antígeno pode 
contribuir para a rejeição crônica de aloenxertos humanos. 
As células T CD4+ de coração e fígado dos receptores de 
aloenxertos reconhecem e são ativadas por peptídeos 
derivados do MHC de doadores apresentados pelas 
próprias APCs do paciente. 
Ativação e Funções Efetoras dos Linfócitos T 
Alorreativos 
Quando reconhecem aloantígenos, os linfócitos 
se tornam ativados para proliferar, diferenciar-se e 
executar funções efetoras que podem danificar os 
enxertos. As etapas de ativação são semelhantes àquelas 
descritas para os linfócitos que reagem aos antígenos 
microbianos. Ativação de Linfócitos T Alorreativos A 
resposta das células T a um enxerto de órgãos pode ser 
iniciada nos linfonodos que drenam o enxerto. O 
transplante desses órgãos para um receptor alogênico 
fornece APCs que expressam as moléculas de MHC do 
doador, bem como coestimuladores. Essas APCs dos 
doadores podem migrar para os linfonodos regionais e 
apresentar, em sua superfície, moléculas do MHC de 
classe I ou classe II alogênicas não processadas às células 
T CD8+ e CD4+ do receptor, respectivamente (via 
direta). As células dendríticas do receptor podem também 
migrar para o enxerto, adquirir aloantígenos e transportá-
los de volta para os linfonodos drenantes, onde são 
exibidos (via indireta). A conexão entre os vasos 
linfáticos nos aloenxertos e os linfonodos do receptor é 
cirurgicamente interrompida durante o processo de 
transplante, sendo provavelmente restabelecida pelo 
crescimento de novos canais linfáticosem resposta a 
estímulos inflamatórios produzidos durante a 
transferência do enxerto. Os linfócitos naive CD4+ e 
CD8+ que normalmente trafegam através do linfonodo 
encontram esses aloantígenos e são induzidos a proliferar 
e diferenciar-se em células T auxiliares e linfócitos T 
citotóxicos efetores. 
 
FIGURA 17.6 Ativação de células T alorreativas. 
A, No caso do alorreconhecimento direto, as células dendríticas do 
doador no aloenxerto migram para tecidos linfoides secundários, onde 
apresentam diretamente as moléculas de MHC alogênicas para as 
células T do hospedeiro. Somente as células T CD8+ que reconhecem o 
MHC de classe I do doador são mostradas, mas células T CD4+ podem 
também reconhecer diretamente o MHC de classe II do doador. No caso 
do alorreconhecimento indireto, as células dendríticas do receptor que 
entraram no aloenxerto transportam as proteínas do MHC do doador 
para os tecidos linfoides secundários e apresentam os peptídeos 
derivados destas proteínas do MHC a células T alorreativas do 
hospedeiro. Isso é mostrado para as células T CD4+ e o reconhecimento 
indireto do MHC alogênico por células T CD8+ é provavelmente menos 
importante. Após o alorreconhecimento direto e indireto, as células T se 
tornam ativadas e se diferenciam em células T efetoras CD4+ auxiliares 
e CTL CD8+. B, As células T efetoras alorreativas migram para o 
aloenxerto, são reativadas pelos aloantígenos e medeiam a lesão. No 
enxerto, o reconhecimento direto do MHC de classe I alogênico por CTL 
CD8+ é necessário para a destruição de células parenquimais do 
enxerto, porque estas células expressam somente o MHC alogênico. Ao 
contrário, as células T auxiliares CD4+ que podem reconhecer o MHC 
alogênico de classe II diretamente e indiretamente podem ser ativados 
por APCs do doador ou do receptor, respectivamente, e em ambos os 
casos, promover inflamação que provoca lesão no enxerto. 
 
 Papel da Coestimulação nas Respostas de Células T 
aos Aloantígenos 
A coestimulação é provavelmente mais 
importante para ativar células T alorreativas naive, 
entretanto, mesmo respostas de células T de memória 
 
5 Resumo imunologia – Livro Imunologia celular e molecular – Abbas Kézia Signer Santos 
podem ser amplificadas pela coestimulação. A rejeição dos 
aloenxertos e a estimulação de células T alorreativas em 
uma MLR podem ser, ambas, inibidas por agentes que 
bloqueiam as moléculas B7. O bloqueio da coestimulação 
fornecida por B7 é também uma estratégia terapêutica 
para inibir a rejeição de enxertos humanos. 
 Funções Efetoras das Células T Alorreativas 
As células T CD4+ e CD8+ alorreativas ativadas 
por aloantígenos do enxerto causam rejeição por 
mecanismos distintos. As células T CD4+ auxiliares 
diferenciam-se em células efetoras produtoras de 
citocinas que danificam os enxertos por meio da 
inflamação mediada por citocinas, semelhante a uma 
reação de hipersensibilidade do tipo tardia. As células T 
CD8+ alorreativas diferenciam-se em CTLs, que matam 
as células do enxerto. Somente os CTLs gerados pelo 
alorreconhecimento direto podem matar as células do 
enxerto, enquanto os CTLs e as células T auxiliares 
geradas tanto pelo reconhecimento direto quanto indireto 
do aloantígeno podem causar dano mediado por citocinas 
aos enxertos. As células T podem também secretar 
citocinas que causam inflamações prejudiciais. Em 
contrapartida, quaisquer CTLs CD8+ gerados em resposta 
ao reconhecimento indireto do MHC alogênico são 
restritos ao reconhecimento de peptídeos presentes 
nessas moléculas de MHC alogênico ligados às moléculas 
de MHC do receptor (próprias). Portanto, as células T 
são incapazes de matar o enxerto estranho, porque este 
não expressa moléculas de MHC do receptor. Quando as 
células T CD4+ efetoras são geradas pelo reconhecimento 
direto ou indireto do MHC alogênico, o principal 
mecanismo de rejeição é a inflamação causada pelas 
citocinas produzidas por células T efetoras. O mesmo é 
verdade para as células T CD8+ que podem ser ativadas 
pela via indireta. Presumivelmente, as células efetoras 
ativadas pela via indireta infiltram-se no enxerto e 
reconhecem os peptídeos das moléculas de MHC do 
enxerto exibidas pelas APCs do hospedeiro que também 
entraram no enxerto. 
Ativação das Células B Alorreativas, Produção e 
Funções dos Aloanticorpos 
Os anticorpos contra os antígenos do enxerto, 
chamados anticorpos doador-específicos, também 
contribuem para a rejeição. Esses aloanticorpos de alta 
afinidade são produzidos principalmente pela ativação de 
células B alorreativas dependentes de células T auxiliares, 
muito semelhantes aos anticorpos contra outros 
antígenos proteicos. Os antígenos mais frequentemente 
reconhecidos por aloanticorpos são as moléculas de HLA 
do doador, incluindo as proteínas de classe I e de classe 
II do MHC. A provável sequência de eventos que levam 
à geração dessas células produtoras de aloanticorpos é a 
de linfócitos B naive que reconhecem as moléculas de 
MHC alogênicas, internalizam e processam essas 
proteínas, e apresentam os seus peptídeos derivados às 
células T auxiliares que foram previamente ativadas pelos 
mesmos peptídeos apresentados por células dendríticas. 
Assim, a ativação de células B alorreativas é um exemplo 
da apresentação indireta de aloantígenos. Além disso, 
anticorpos doador-específicos contra aloantígenos não 
HLA também contribuem para a rejeição. Os anticorpos 
alorreativos produzidos em receptores de enxertos exercem 
os mesmos mecanismos efetores que os anticorpos 
utilizam para combater infecções, incluindo a ativação do 
complemento, e a ativação de neutrófilos, macrófagos e 
células NK mediada pela ligação ao receptor Fc. Como os 
antígenos do MHC são expressos nas células endoteliais, 
a maior parte do dano mediado por aloanticorpos tem 
como alvo a vasculatura do enxerto. 
Padroes e Mecanismos de Rejeicao dos 
Aloenxertos 
As células T CD4+ e CD8+ alorreativas e os 
aloanticorpos como um todo têm se mostrado capazes de 
mediar a rejeição do aloenxerto. Esses diferentes efetores 
imunes causam a rejeição do enxerto por diferentes 
mecanismos, e todos os três efetores podem contribuir 
para a rejeição simultaneamente. 
Rejeição Hiperaguda 
A rejeição hiperaguda é caracterizada pela oclusão 
trombótica da vasculatura do enxerto que se inicia dentro 
de minutos a horas após os vasos sanguíneos do 
hospedeiro serem anastomosados aos vasos do enxerto, e 
é mediada por anticorpos preexistentes na circulação do 
hospedeiro que se ligam aos antígenos endoteliais do 
doador. A ligação do anticorpo ao endotélio ativa o 
complemento e, juntos, os produtos do anticorpo e do 
complemento induzem uma série de mudanças no 
endotélio do enxerto, as quais promovem trombose 
 
6 Resumo imunologia – Livro Imunologia celular e molecular – Abbas Kézia Signer Santos 
intravascular. A ativação do complemento provoca lesão 
das células endoteliais e exposição das proteínas da 
membrana basal subendotelial que ativam as plaquetas. 
As células endoteliais são estimuladas a secretar formas 
de alto peso molecular do fator de von Willebrand, que 
promovem a adesão e a agregação plaquetária. Tanto as 
células endoteliais quanto as plaquetas sofrem vesiculação 
da membrana, levando à descamação de partículas 
lipídicas que promovem coagulação. As células endoteliais 
perdem os proteoglicanos de heparan sulfato da superfície 
celular que normalmente interagem com a antitrombina 
III para inibir a coagulação. Esses processos contribuem 
para a trombose e oclusão vasculares, e o órgão enxertado 
sofre necrose isquêmica irreversível. 
Nos primórdios dos transplantes, a rejeição 
hiperaguda era muitas vezes mediada por aloanticorpos 
imunoglobulina M (IgM) preexistentes, específicos para 
os carboidratos dos antígenos do grupo sanguíneo ABO, 
porém, atualmente, a rejeição hiperaguda mediada por 
anticorpos antiABO é extremamente rara, porque todos 
os pares doador e receptor são selecionadosde maneira 
a terem tipos ABO compatíveis. A rejeição hiperaguda 
causada por anticorpos naturais específicos para uma 
variedade de antígenos que diferem entre as espécies é 
uma barreira essencial para o xenotransplante e limita o 
uso de órgãos animais para transplantes humanos. 
Atualmente, os raros casos de rejeição hiperaguda dos 
aloenxertos que ainda ocorrem são mediados por 
anticorpos IgG dirigidos contra aloantígenos proteicos, 
tais como as moléculas de MHC do doador, ou contra 
aloantígenos menos definidos expressos nas células 
endoteliais vasculares. Tais anticorpos geralmente surgem 
como resultado de exposição prévia a aloantígenos por 
transfusão sanguínea, transplante anterior ou múltiplas 
gestações. Se o nível desses anticorpos alorreativos é 
baixo, a rejeição hiperaguda pode se desenvolver 
lentamente durante vários dias, mas seu início ainda 
ocorrerá mais cedo do que a rejeição aguda típica. Os 
pacientes que necessitam de enxertos são rotineiramente 
monitorados antes do transplante para verificar a 
presença de anticorpos que se ligam a células de um 
possível doador de órgãos a fim de evitar a rejeição 
hiperaguda. Em raros casos nos quais os enxertos têm 
de ser transferidos entre doadores e receptores ABO-
incompatíveis, a sobrevida do enxerto pode ser melhorada 
por meio de rigorosa depleção de anticorpos e de células 
B. 
 
FIGURA 17.7 Rejeição hiperaguda. 
A, Na rejeição hiperaguda, anticorpos pré-formados reativos contra o 
endotélio vascular ativam o complemento e desencadeiam rápida 
trombose intravascular e necrose da parede vascular. B, Rejeição 
hiperaguda de um aloenxerto renal com dano endotelial, trombos de 
plaquetas e trombina, e infiltração inicial de neutrófilos em um 
glomérulo. (B, Cortesia do Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, 
Brigham and Women's Hospital.) 
 
Rejeição Aguda 
A rejeição aguda é um processo de lesão do 
parênquima e dos vasos sanguíneos do enxerto mediada 
por células T alorreativas e anticorpos. 
 Rejeição Celular Aguda 
Os principais mecanismos de rejeição celular aguda são a 
morte das células do parênquima e das células endoteliais 
do enxerto mediada por CTL, e a inflamação causada 
pelas citocinas produzidas por células T auxiliares. Os 
infiltrados celulares presentes nos enxertos passando por 
rejeição celular aguda incluem tanto células T auxiliares 
CD4+ quanto os CTLs CD8+ específicos para 
aloantígenos do enxerto e ambos os tipos de células T 
podem causar lesão das células do parênquima e 
endoteliais. As células T auxiliares incluem células Th1 
secretoras de IFN-γ e de fator de necrose tumoral e 
células Th17 secretoras de interleucina-17, ambas 
contribuindo para a ativação de macrófagos e do endotélio 
e para o dano inflamatório ao órgão. 
 Rejeição Aguda Mediada por Anticorpos 
Os aloanticorpos causam rejeição aguda por ligação 
aos aloantígenos, principalmente as moléculas de HLA, 
em células endoteliais vasculares, causando lesão 
endotelial e trombose intravascular que resultam na 
destruição do enxerto. A ligação dos aloanticorpos à 
superfície das células endoteliais desencadeia a ativação 
 
7 Resumo imunologia – Livro Imunologia celular e molecular – Abbas Kézia Signer Santos 
local do complemento, que provoca a lise das células, o 
recrutamento e a ativação de neutrófilos, e a formação 
de trombos. Os aloanticorpos também podem se acoplar 
a receptores Fc em neutrófilos e células NK, as quais 
então destroem as células endoteliais. Além disso, a 
ligação do aloanticorpo à superfície endotelial pode alterar 
diretamente a função endotelial por induzir sinais 
intracelulares que aumentam a expressão de moléculas 
pró-inflamatórias e pró-coagulantes de superfície. 
 
FIGURA 17.8 Rejeição celular aguda. 
A, Na rejeição celular aguda, os linfócitos T CD4+ ou CD8+ reativos aos 
aloantígenos nas células endoteliais dos vasos sanguíneos e células 
parenquimais medeiam a lesão a esses tipos celulares. B, Rejeição 
celular aguda de um rim por células inflamatórias no tecido conectivo ao 
redor dos túbulos e entre as células epiteliais dos túbulos. C, Inflamação 
de um vaso sanguíneo (vasculite) em uma rejeição celular aguda, com 
lesão do endotélio por células inflamatórias. (B, Cortesia do Dr. Helmut 
Rennke, Department of Pathology, Brigham and Women's 
Hospital, C, Dr. Zoltan Laszik, Department of Pathology, University of 
California, San Francisco.) 
 
FIGURA 17.9 Rejeição aguda mediada por anticorpos. 
A, Anticorpos alorreativos formados após o transplante podem contribuir 
para a lesão parequimal e vascular. B, Rejeição aguda mediada por 
anticorpos de um aloenxerto renal com células inflamatórias nos 
capilares peritubutulares. C, Deposição do componente C4d do 
complemento em capilares na rejeição mediada por anticorpos, revelada 
por imuno-histoquímica com marcação em marrom. (B e C, Cortesia do 
Dr. Zoltan Laszik, Department of Pathology, University of California, San 
Francisco.) 
 
Rejeição Crônica e Vasculopatia do Enxerto 
É a maior causa da falha de aloenxertos de 
órgãos vascularizados. A rejeição crônica desenvolve-se 
insidiosamente durante meses ou anos e pode ou não ser 
precedida por episódios clinicamente reconhecidos de 
rejeição aguda. A rejeição crônica de diferentes órgãos 
transplantados está associada a alterações patológicas 
distintas. No rim e no coração, a rejeição crônica resulta 
em oclusão vascular e fibrose intersticial. Os transplantes 
de pulmão passando por rejeição crônica apresentam 
espessamento das vias aéreas inferiores (chamado 
bronquiolite obliterante) enquanto transplantes de fígado 
apresentam ductos biliares fibróticos e não funcionais. 
A lesão dominante da rejeição crônica em 
enxertos vascularizados é a oclusão arterial, como 
resultado da proliferação de células musculares lisas da 
íntima, e os enxertos eventualmente falham 
principalmente por causa do dano isquêmico resultante. 
As alterações arteriais são chamadas de vasculopatias do 
enxerto ou arteriosclerose acelerada do enxerto. A 
vasculopatia do enxerto é frequentemente observada em 
aloenxertos cardíacos e renais que entraram em falência 
e podem se desenvolver em qualquer transplante de órgão 
vascularizado dentro de 6 meses a um ano após o 
transplante. Os prováveis mecanismos subjacentes às 
lesões vasculares oclusivas da rejeição crônica são a 
ativação de células T alorreativas e a secreção de IFN-γ 
e outras citocinas que estimulam a proliferação de células 
musculares lisas vasculares. Conforme as lesões arteriais 
de arteriosclerose do enxerto progridem, o fluxo sanguíneo 
para o parênquima do enxerto é comprometido e o 
parênquima é lentamente substituído por tecido fibrótico 
não funcional. A fibrose intersticial observada na rejeição 
crônica pode também ser uma resposta de reparo ao dano 
celular do parênquima causado por repetidos ataques de 
rejeição aguda mediada por anticorpos ou de rejeição 
celular, isquemia perioperatória, efeitos tóxicos de 
fármacos imunossupressores e mesmo infecções virais 
crônicas. A rejeição crônica leva à insuficiência cardíaca 
congestiva ou arritmias em pacientes de transplantes 
cardíacos, ou à perda da função glomerular e tubular e 
insuficiência renal em pacientes transplantados renais. 
 
8 Resumo imunologia – Livro Imunologia celular e molecular – Abbas Kézia Signer Santos 
 
FIGURA 17.10 Rejeição crônica. 
A, Na rejeição crônica com arteriosclerose do enxerto, a lesão à parede 
do vaso induz a proliferação de células musculares lisas da íntima e 
oclusão luminal. Essa lesão pode ser causada por uma reação 
inflamatória crônica aos aloantígenos da parede vascular. B, Rejeição 
crônica de um aloenxerto renal com arteriosclerose do enxerto. O lúmen 
vascular é substituído por um acúmulo de células musculares lisas e 
tecido conectivo na íntima do vaso. C, Fibrose e perda dos túbulos em 
um rim com rejeição crônica (região inferior esquerda) adjacente a um 
rim relativamente normal(região superior direita). As áreas em azul 
mostram fibrose e uma artéria com arteriosclerose no enxerto está 
presente (região inferior direita). (B, Cortesia do Dr. Helmut Rennke, 
Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital; C, Cortesia 
do Dr. Zoltan Laszik, Department of Pathology, University of California, 
San Francisco.) 
 
Transfusao Sanguinea e os Grupos de 
Antigenos Sanguineos ABO e RH 
A transfusão sanguínea é uma forma de 
transplante na qual o sangue total ou células sanguíneas 
de um ou mais indivíduos são transferidos 
intravenosamente para a circulação de outro indivíduo. As 
transfusões sanguíneas são realizadas mais 
frequentemente para repor o sangue perdido por 
hemorragia ou para corrigir defeitos causados pela 
produção inadequada de células sanguíneas, que pode 
ocorrer em uma variedade de doenças. 
O sistema de aloantígenos mais importante na transfusão 
sanguínea é o sistema ABO. Os indivíduos que não 
expressam um antígeno de grupo sanguíneo em particular 
produzem anticorpos IgM naturais contra esse antígeno. 
Se esses indivíduos recebem hemácias expressando o 
aquele antígeno, os anticorpos preexistentes ligam-se às 
células transfundidas, ativam o complemento e provocam 
reações de transfusão, que podem ser fatais. 
A transfusão que desrespeite a barreira ABO pode 
desencadear uma reação hemolítica imediata, resultando 
tanto na lise intravascular das hemácias, provavelmente 
mediada pelo sistema do complemento, como na extensa 
fagocitose de eritrócitos revestidos por anticorpos e 
complemento pelos macrófagos do fígado e do baço. A 
hemoglobina é liberada a partir das hemácias lisadas em 
quantidades que podem ser tóxicas para as células renais, 
causando a necrose aguda de células tubulares renais e 
falência renal. Febre alta, choque e coagulação 
intravascular disseminada podem também se desenvolver, 
sugestivos da liberação de quantidades massivas de 
citocinas (p. ex.: TNF ou IL-1). Reações hemolíticas mais 
tardias podem resultar da incompatibilidade dos antígenos 
de grupos sanguíneos secundários. Isso resulta na perda 
progressiva das hemácias transfundidas, provocando 
anemia e icterícia, esta última uma consequência da 
sobrecarga do fígado com pigmentos derivados da 
hemoglobina. 
Antígenos dos Grupos Sanguíneos ABO 
Os antígenos ABO são carboidratos ligados a 
proteínas e lipídeos da superfície celular, cuja atividade 
varia dependendo do alelo herdado. Todos os indivíduos 
normais produzem um núcleo glicana comum ligado 
principalmente às proteínas da membrana plasmática. A 
maioria dos indivíduos possui uma fucosiltransferase que 
adiciona uma porção de fucose a um resíduo não terminal 
de açúcar do núcleo glicana, sendo que as glicanas 
fucosiladas são chamadas antígeno H. Um único gene no 
cromossomo 9 codifica a enzima glicosiltransferase que 
pode modificar adicionalmente o antígeno H. Existem três 
variantes alélicas desse gene. O produto gênico do alelo 
O é desprovido de atividade enzimática. A enzima 
codificada pelo alelo A transfere uma porção N-
acetilgalactosamina terminal para o antígeno H. E o 
produto gênico do alelo B transfere uma porção galactose 
terminal. Os indivíduos que são homozigotos para o alelo 
O não podem adicionar açúcares terminais ao antígeno H 
e expressam apenas o antígeno H. Em contraste, os 
indivíduos que possuem um alelo A (homozigoto AA, 
heterozigotos AO, ou heterozigotos AB) formam o 
antígeno A pela adição da N-acetilgalactosamina terminal 
em alguns dos seus antígenos H. Da mesma forma, os 
indivíduos que expressam um alelo B (homozigotos BB, 
heterozigotos BO, ou heterozigotos AB) formam o 
antígeno B pela adição da galactose terminal a alguns de 
seus antígenos H. Os heterozigotos AB formam tanto 
antígenos A quanto antígenos B a partir de alguns de 
seus antígenos H. A terminologia foi simplificada de 
maneira que os indivíduos OO são ditos do tipo sanguíneo 
 
9 Resumo imunologia – Livro Imunologia celular e molecular – Abbas Kézia Signer Santos 
O; os indivíduos AA e AO são do tipo sanguíneo A; os 
indivíduos BB e BO são do tipo sanguíneo B; e os 
indivíduos AB são do sanguíneo AB. As mutações no 
gene codificador da fucosiltransferase que produz o 
antígeno H são raras; indivíduos homozigotos para essa 
mutação são ditos do grupo sanguíneo Mumbai e não 
podem produzir antígenos H, A ou B nem podem receber 
sangue tipo O, A, B ou AB. 
 
FIGURA 17.14 Antígenos do grupo sanguíneo ABO. 
A, Antígenos do grupo sanguíneo são estruturas de carboidratos 
adicionados a proteínas ou lipídeos da superfície celular pela ação 
de glicosiltransferases (ver texto). B, Antígenos de diferentes grupos 
sanguíneos são produzidos pela adição de diversos açúcares por 
diferentes glicosiltransferases herdadas. Os indivíduos que 
expressam um antígeno de grupo sanguíneo particular são 
tolerantes a esse antígeno, mas produzem anticorpos naturais que 
reagem com antígenos de outros grupos sanguíneos. 
 
Os indivíduos que expressam um antígeno particular do 
grupo sanguíneo A ou B são tolerantes a esse antígeno, 
enquanto os indivíduos que não o expressam produzem 
anticorpos naturais que reconhecem o antígeno. 
Praticamente todos os indivíduos expressam o antígeno 
H e, portanto, são tolerantes a esse antígeno e não 
produzem anticorpos anti-H. Os indivíduos que expressam 
antígenos A ou B são tolerantes a essas moléculas e não 
produzem anticorpos anti-A e anti-B respectivamente. 
Entretanto, os indivíduos dos grupos sanguíneos O e A 
produzem anticorpos IgM anti-B, e os indivíduos dos 
grupos sanguíneos O e B produzem anticorpos IgM anti-
A. Os raros indivíduos incapazes de produzir antígenos do 
núcleo H produzem anticorpos contra os antígenos H, A, 
e B. À primeira vista, parece paradoxal que os indivíduos 
que não expressam um antígeno de grupo sanguíneo 
produzam anticorpos contra esse antígeno. A explicação 
provável é que os anticorpos são produzidos contra 
glicolípideos de bactérias intestinais que acabam reagindo 
de forma cruzada com os antígenos ABO, a menos que 
o indivíduo seja tolerante a um ou mais desses antígenos. 
De forma previsível, a presença de qualquer antígeno de 
grupo sanguíneo induz a tolerância a esse antígeno. 
Na transfusão clínica, a escolha dos doadores de sangue 
para um receptor em particular é baseada na expressão 
de antígenos dos grupos sanguíneos e nas respostas de 
anticorpos contra eles. Se um paciente recebe uma 
transfusão de hemácias de um doador que expressa o 
antígeno não expresso em suas próprias hemácias, uma 
reação transfusional pode ocorrer (descrita 
anteriormente). Acontece que os indivíduos AB podem 
tolerar transfusões de todos os potenciais doadores e são, 
portanto, chamados receptores universais; da mesma 
forma, os indivíduos O podem tolerar transfusões apenas 
de doadores O, mas podem fornecer sangue para todos 
os receptores e, assim, são chamados doadores universais. 
Em geral, as diferenças nos grupos sanguíneos 
secundários levam à lise de hemácias somente depois de 
repetidas transfusões desencadearem uma resposta 
secundária de anticorpos. 
Os antígenos dos grupos sanguíneos A e B são expressos 
em muitos outros tipos celulares além das células 
sanguíneas, incluindo células endoteliais. Por essa razão, 
a tipagem ABO é crucial para evitar a rejeição hiperaguda 
de certos aloenxertos de órgãos sólidos, como discutido 
anteriormente neste capítulo. A incompatibilidade ABO 
entre a mãe e o feto geralmente não causa problemas 
para o feto porque a maior parte dos anticorpos 
anticarboidratos são IgM e não atravessam a placenta. 
Antígenos de Outros Grupos Sanguíneos 
 Antígeno Lewis 
As mesmas glicoproteínas que transportam os 
determinantes dos grupos sanguíneos A e B podem ser 
modificadas por outras glicosiltransferases para gerar 
antígenos de grupos sanguíneos secundários. Por exemplo, 
a adição de porções de fucose em outras posições não 
terminais pode ser catalisada por diferentes 
fucosiltransferases ecriar os epítopos do sistema de 
antígeno Lewis. Os antígenos Lewis receberam muita 
atenção por parte dos imunologistas porque esses grupos 
carboidratos servem como ligantes para E-selectina e P-
 
10 Resumo imunologia – Livro Imunologia celular e molecular – Abbas Kézia Signer Santos 
selectina e, assim, desempenham um papel na migração 
de leucócitos. 
 Antígeno Rhesus (Rh) 
Os antígenos Rhesus (Rh), nomeados dessa forma 
devido à espécie do macacos em que foram originalmente 
identificados, são outro conjunto de antígenos dos grupos 
sanguíneos clinicamente importante. Os antígenos Rh são 
proteínas de superfície celular não glicosiladas e 
hidrofóbicas, encontradas nas membranas das hemácias 
e estão estruturalmente relacionadas a outras 
glicoproteínas com funções transportadoras nessas 
membranas. As proteínas Rh são codificadas por dois 
genes fortemente ligados e altamente homólogos, mas 
apenas um deles, chamado RhD, é comumente 
considerado na tipagem sanguínea clínica. Isso ocorre 
porque até 15% da população tem uma deleção ou outra 
alteração do alelo RhD. Essas pessoas, chamadas Rh 
negativas, não são tolerantes ao antígeno RhD e 
produzirão anticorpos para o antígeno se forem expostas 
a células sanguíneas Rh-positivas. 
O principal significado clínico dos anticorpos anti-Rh 
está relacionado às reações hemolíticas nos fetos em 
desenvolvimento, as quais são semelhantes às reações de 
transfusão. Mães Rh negativas gestando um feto Rh 
positivo podem ser sensibilizadas por hemácias fetais que 
entram na circulação materna, geralmente durante o 
parto. Uma vez que o antígeno Rh é uma proteína, ao 
contrário dos antígenos carboidratos ABO, anticorpos IgG 
de alta afinidade, que passaram por troca de classe, 
específicos para Rh são gerados em mães Rh negativas. 
As gestações subsequentes nas quais o feto é Rh positivo 
estão em risco, pois os anticorpos IgG anti-Rh maternos 
podem atravessar a placenta e mediar a destruição das 
hemácias fetais. Isso causa a eritroblastose fetal (doença 
hemolítica do recém-nascido) e pode ser letal para o feto. 
Essa doença pode ser prevenida pela administração de 
anticorpos anti-RhD para a mãe dentro de 72 horas após 
o nascimento do primeiro bebê Rh positivo. O tratamento 
previne que as hemácias Rh positivas do bebê que 
entraram na circulação materna induzam a produção de 
anticorpos anti-Rh na mãe. Os mecanismos de ação 
exatos dos anticorpos administrados não são claros, mas 
devem incluir a remoção fagocítica ou a lise das hemácias 
do bebê mediada pelo complemento antes que possam 
desencadear uma resposta de anticorpos maternos, ou 
ainda a inibição por feedback dependente do receptor Fc 
das células B RhD-específicas da mãe. 
Transplante de celulas-tronco 
Hematopoieticas (CTHs) 
O transplante de CTHs é um procedimento clínico 
para tratar doenças letais causadas por defeitos 
intrínsecos em uma ou mais linhagens hematopoiéticas 
de um paciente. As células hematopoiéticas do próprio 
paciente são destruídas e as CTHs de um doador sadio 
são então transferidas para restaurar a produção normal 
de células sanguíneas desse paciente. 
O receptor é tratado antes do transplante com uma 
combinação de quimioterapia, imunoterapia ou irradiação 
para destruir as CTHs defeituosas e para liberar nichos 
para as células-tronco transferidas. Após o transplante, 
as células-tronco inoculadas repovoam a medula óssea do 
receptor e se diferenciam em todas as linhagens 
hematopoiéticas. O transplante de CTHs é mais 
frequentemente usado na clínica para o tratamento de 
leucemias e condições pré-leucêmicas. De fato, o 
transplante de CTHs é o único tratamento curativo para 
algumas dessas doenças, incluindo a leucemia linfoide 
crônica e a leucemia mieloide crônica. Os mecanismos 
pelos quais o transplante de CTHs cura neoplasias 
hematopoéticas é em parte decorrente do efeito enxerto 
versus tumor, no qual as células T maduras e as células 
NK presentes na medula óssea ou no inóculo de células-
tronco reconhecem aloantígenos das células tumorais 
residuais e as destrói. O transplante de CTHs também é 
usado clinicamente para o tratamento de doenças 
causadas por mutações hereditárias em genes que afetam 
apenas células derivadas das CTHs, como linfócitos ou 
hemácias. Exemplos de doenças que podem ser curadas 
por meio da transferência de CTHs são a deficiência de 
adenosina desaminase (ADA), a doença de 
imunodeficiência combinada grave ligada ao X e às 
mutações da hemoglobina, tais como a beta talassemia 
major e a anemia falciforme. As CTHs alogênicas são 
rejeitadas mesmo por um hospedeiro minimamente 
imunocompetente e, consequentemente, o doador e o 
receptor devem ser cuidadosamente pareados para todos 
os loci do MHC. 
 
 
11 Resumo imunologia – Livro Imunologia celular e molecular – Abbas Kézia Signer Santos 
Doenca do Enxerto-Versus-Hospedeiro 
A GVHD é causada pela reação de células T maduras 
do enxerto, presentes no inóculo de CTHs, com 
aloantígenos do hospedeiro. A GVHD ocorre quando o 
hospedeiro está imunocomprometido e, portanto, incapaz 
de rejeitar as células alogênicas do enxerto. Na maioria 
dos casos, a reação é dirigida contra os antígenos de 
histocompatibilidade secundários do hospedeiro, porque o 
transplante de medula óssea normalmente não é realizado 
quando doador e receptor apresentam diferenças em 
moléculas do MHC. A GVHD pode também se desenvolver 
quando órgãos sólidos que contêm um número 
significativo de células T são transplantados, tais como o 
intestino delgado, o pulmão ou o fígado. 
A GVHD é a principal limitação para o sucesso do 
transplante de medula óssea. Imediatamente após o 
transplante das CTHs, agentes imunossupressores são 
indicados para a profilaxia contra o desenvolvimento da 
GVHD, incluindo inibidores da calcineurina como a 
ciclosporina e o tacrolimo, antimetabólitos como o 
metotrexato, e o inibidor de mTOR, sirolimus. Apesar 
dessas estratégias profiláticas agressivas, a GVHD é a 
principal causa de mortalidade entre receptores de 
transplantes de CTHs. A GVHD pode ser classificada em 
formas aguda e crônica, com base nos padrões 
histológicos. 
 A GVHD aguda é caracterizada pela morte das 
células epiteliais da pele, fígado (principalmente do 
epitélio biliar) e trato gastrintestinal, manifestando-se 
clinicamente por erupção cutânea, icterícia, diarreia e 
hemorragia gastrintestinal. Quando a morte das células 
epiteliais é extensa, a pele ou o revestimento do intestino 
podem se desprender. Nessa circunstância, a GVHD aguda 
pode ser fatal. 
 
FIGURA 17.15 Histopatologia da GVHD aguda na pele. 
Fotomicrografias de baixa resolução (esquerda) e de alta resolução 
(direita) de uma biópsia de pele de um paciente com GVHD são 
mostradas. Um infiltrado linfocítico disperso pode ser visto na junção 
dermo-epidérmica e o dano na camada epitelial está indicado por 
espaços na junção dermo-epidérmica (vacuolização), células com 
coloração anormal para a queratina (disceratose), queratinócitos 
apoptóticos (setas) e desorganização da maturação de 
queratinócitos a partir da lâmina basal até a superfície. 
 A GVHD crônica é caracterizada por fibrose e 
atrofia de um ou mais dos mesmos órgãos, sem evidência 
de morte celular aguda. A GVHD crônica pode também 
envolver os pulmões e produzir obliteração das vias aéreas 
inferiores, chamada de bronquiolite obliterante, 
semelhante ao que é visto na rejeição crônica de 
aloenxertos pulmonares. Quando grave, a GVHD crônica 
leva a uma completa disfunção do órgão afetado. 
Em modelos animais, a GVHD aguda é iniciada pelas 
células T maduras transferidas com as CTHs e a 
eliminação das células T maduras provenientes do doador 
do enxerto pode impedir o desenvolvimento da GVHD. 
Em transplantes clínicos de CTHs, os esforços para 
eliminar as células T a partir do inóculo diminuíram a 
incidência de GVHD, mas também reduziram o efeito 
enxerto versus leucemia, que é normalmente crítico no 
tratamentode leucemias por esse tipo de transplante. As 
preparações de CTHs depletadas de células T também 
tendem a enxertar fracamente, talvez porque as células 
T maduras produzem fatores estimuladores de colônias 
que auxiliam no repovoamento das células-tronco. 
Embora a GVHD seja iniciada por células T 
enxertadas que reconhecem aloantígenos do hospedeiro, 
as células efetoras que causam lesão nas células epiteliais 
não estão bem definidas. Em exames histológicos, as 
células NK estão frequentemente associadas às células 
epiteliais em processo de morte, sugerindo que as células 
NK são importantes efetoras da GVHD aguda. Os CTLs 
CD8+ e as citocinas também parecem estar envolvidos 
na lesão tecidual da GVHD aguda. 
A GVHD crônica pode refletir a fibrose de 
cicatrização de feridas, secundária à perda aguda de 
células epiteliais. No entanto, a GVHD crônica pode surgir 
sem evidências de GVHD aguda prévia. Uma explicação 
alternativa é de que a GVHD crônica representa uma 
resposta à isquemia causada pela lesão vascular. 
Tanto a GVHD aguda quanto a crônica são comumente 
tratadas com imunossupressão intensa (p. ex.: altas doses 
de esteroides), mas muitos pacientes não respondem bem 
à terapia. Falhas terapêuticas podem acontecer porque 
esses tratamentos têm como alvo apenas alguns dos 
muitos mecanismos efetores em jogo na GVHD, e alguns 
tratamentos podem depletar as Tregs, que são 
importantes para a prevenção da GVHD. Em decorrência 
 
12 Resumo imunologia – Livro Imunologia celular e molecular – Abbas Kézia Signer Santos 
da sua alta mortalidade, a GVHD aguda representa o 
maior obstáculo para o sucesso no transplante de CTHs. 
As terapias experimentais em desenvolvimento incluem 
anticorpos antiTNF e a transferência de Tregs. 
 
Medidas para reduzir a rejeicao dos 
enxertos 
 Verificação da compatibilidade; 
 Tipagem ABO Verificação de Ac pré-
formados; 
 Determinação do HLA 
(Sequenciamento); 
 Prova cruzada (Soro receptor x linfócitos 
do doador). 
 Terapias imunossupressoras. 
Imunossupressão para Prevenir ou Tratar a Rejeição 
de Aloenxertos 
Os fármacos imunossupressores que inibem ou matam os 
linfócitos T são os principais agentes utilizados para tratar 
ou prevenir a rejeição dos enxertos. 
 
FIGURA 17.12 Mecanismos de ação dos fármacos 
imunossupressores. 
Cada categoria principal de fármacos usados para prevenir ou tratar 
a rejeição de aloenxertos é mostrada juntamente com os alvos 
moleculares dos fármacos.