Anticoagulantes: Heparina e seus derivados

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Ana Júlia Melo MED 101 
Farmacologia: 
Anticoagulantes: 
A coagulação começa pela via extrínseca ou intrínseca .
A via extrínseca começa pelo trauma tecidual, esse trauma libera o fator tecidual (presente no tecido), ele transforma o fator VII em fator VII ativado, este atinge a via comum e transforma o fator X em fator X ativado, este por sua vez converte a protrombina ( fator II) inativa em trombina (IIa), este ultimo transforma o fibrinogênio em fibrina , ela é convertida em seus monômeros de fibrina e forma uma rede de fibrina .
A via intrínseca, um traumatismo do sangue ou um contato com um coágulo, ativam o fator XII, este ativado, cliva o XI em XI ativado, este quebra o IX e o transforma em IX ativado a partir daí entra-se na via comum. 
Na via extrínseca, a via comum começa pelo VII .
Na intrínseca, a via comum começa pelo IX.
O fator X chama-se Stuart Power. 
Os anticoagulantes disponíveis atuam no fator II, VII, IX, e no X. 
Antitrombina III faz parte da cascata mas como um fator anticoagulante, inibe a cascata de coagulação, ela é um fator endógeno, produzido fisiologicamente, para manter a cascata de coagulação. 
A proteína C e a proteína S são outros dois anticoagulantes naturais também, que fazem parte da cascata de coagulação. 
Os fatores anticoagulantes na imagem estão com setas vermelhas. 
Heparina: 
· É um proteoglicano de ocorrência natural, a molécula inteira de heparina é chamada de heparina não fracionada, deriva da mucosa intestinal de bovinos e suínos, HNF.
· Extraída de mastócitos da mucosa intestinal suína
· Medida em unidades internacionais , insulina ,penincilina. 
· Diabéticos não tem restrição de uso. 
· Cada 1 ml tem 5000 UI.
Derivados de heparina: 
· Heparina não fracionada HNF 15000d
· Heparina de baixo peso molecular (HBPM) daltaparina,enxoparina – clexane,tinzaparina,nadroparina. É um pedaço da heparina não fracionada . 5000d 
· Fondaparinux, é um pentassacarideo, uma fração ainda menor da heparina de baixo peso . 1500d 
Heparina não fracionada inibe os fatores Xa e IIa 
HBPM inibe muito o Xa e inibe menos o IIa 
A fondaparinux inibe o Xa 
A biodisponibilidade da heparina, não é oral, é subcutânea.
O uso da heparina pode ser para uma anticoagulação profilática ou terapeutica ( plena)
A administração terapeutica da Heparina NF é feita IV e em bomba infusora continua, pois senão vai ser rapidamente metabolizada.
A heparina NF tem eliminação pelo sistema reticulo endotelial, ela não precisa ser metabolizada e eliminada.
O fondoparinux tem excreção renal total. 
· A HNF tem antígeno, eles tem o mesmo peso e carga elétrica oposta, então se encaixam e se anulam. Sulfato de protamina reverte 100% a heparina, parcial a HBPM e não reverte o fondaparinux- por ser uma molécula muito pequena, não se encaixa. 
O fondaparinux em compensação sangra menos. 
A heparina NF, por ser de origem animal, ela é muito antigênica, induz a produção de um antticorpo contra o fator IV, causando grumos de plaquetas e diminuindo o numero delas na circulação, isso ocorre com 5% dos pacientes. 
Mecanismo de ação: 
· Não tem atividade anticoagulante intrínseca, a molécula de heparina em si não faz nada com os fatores de coagulação, para atuar sobre eles ela precisa obrigatoriamente se ligar a antitrombina. 
· Se ligam a antitrombina 
· Aceleram a taxa na qual a antitrombina inibe varias proteases da coagulação,principalmente II e X. Ela é capaz de aumentar em 10.000x o efeito da antitrombina. 
· Inibe fatores principalmente da via intrínseca e comum 
· Pouca atividade contra o fator VII a (extrínseca)
· Antitrombina é “substrato suicida”
· A heparina induz uma mudança conformacional na antitrombina criando um local reativo mais acessível para a protease-alvo da coagulação
· Também, catalisam outras moléculas antitrombina. 
O cinza mais escuro é a antitrombina sozinha, quando dou a heparina (a fita), ela envolve a molécula de antitrombina, facilitando a encaixe, do fator X e fator II, a molécula de heparina abraça a antitrombina facilitando a ligação. Potencializando a capacidade anticoagulante intrínseca dela. 
Na heparina de baixo peso molecular (figura de baixo), ela também se liga a antitrombina 3, melhorando o encaixe ao fator X , mas ela não é grande o suficiente para envolver o fator II , por isso ela também inibe o II , mas inibe mais o fator X. 
 O efeito da heparina é indireto, é por potencialização do efeito intrínseco da heparina. 
 
	
Imagem mostrando o efeito inibidor da heparina, ela tem carga negativa, a protrombina tem carga positiva, sendo as duas do mesmo tamanho, se encaixam e a heparina é anulada. 
Farmacocinética:
· Não são absorvidas pelo TGI
· HNF-IV em BIC, infusão intermitente ou SC
· HNF tem biodisponibilidade muito variável por via SC é só para uso profilático, para evitar a formação de trombo, se ele desenvolver o trombo, essa heparina sai do SC e vai para a circulação. 
· HBPM e fondoparinux – preferencialmente por via SC
· Meia vida dependente da dose:
· HNF 1 a 5 h
· HBPM 4 a 6h administração de 12 em 12h
· Fondaparinux adiministração de 24 em 24h
· Depurada e degradada pelo sistema reticulo endotelial 
· Pequena quantidade de eliminação urinária 
· A meia vida varia coma dose. Meia vida mais longa com HBPM e fondaparinux- eliminação renal.
Uso clinico: 
· É usada basicamente em ambiente hospitalar, é o anticoagulante parenteral, situações de urgência e emergência.
· Anticoagulação
· TVP
· Embolia pulmonar
· Angina instável
· IAM
· Angioplastia coronariana, stent metálico, há chance grande de ativar a cascata de coagulação. 
· CEC, circulação extra corpórea, faz heparina para o sangue não coagular fora do corpo. 
· CIVD, coagulação intravascular disseminada, na sepse por exemplo, em que o paciente começa a consumir fatores de coagulação e tem que inibir esses fatores , faz heparina para que ele não sangre ate morrer. 
· Anticoagulação na gestação não atravessam a placenta, não pode tomar nenhuma anticoagulação oral, grávidas que tem TVP... todos os anticoagulantes orais ao considerados teratogênicos.
Monitorização: 
· HNF anticoagulação plena (terapeutica) dose inicial de 5000U (que seria 1ml de heparina) em bolus-> seguida de infusão continua de 800 a 1600 u/h em BIC ( habitualmente faz 1000 UI em bomba infusora continua) , essa dose da BIC presiva monitorar com teste de coagulação ( PTTa) ,precisa aumenta-lo de 2 a 3x o valor normal. 
· Monitorar pelo PTTa 2 a 3 vezes o valor médio normal
· Ex: PTTa normal=30seg manter entre 60 e 90s, se o valor vier maior que 90s , diminui a velocidade de infusão , se o PTTa vier menor que 60s , aumentar a velocidade de infusão, esse ajuste deve ser feito de 6 em 6 h.
· Medir PTTa de 6/6h e ajustar a velocidade
· Dose profilática=5000 U SC 12/12h ( 1ml) não precisa monitorar com PTTa 
· HBPM-aplicação subcutânea 1 ou 2x dia e não requer monitaramento pelo PTTa resposta anticoagulante previsível ( teste antifator Xa) dosagem: 1,5 a 2 mg /kg dividido em duas tomadas diárias dose terapeutica. Dose profilática o,5 a 1mg/kg 1 vez ao dia.
· Fondaparinux-SC 1x ao dia ( contra indicação em doentes renais)
Eventos adversos: 
· Sangramento: 
· 1 a 5% dos pacientes 
· É maior com a heparina inteira, não fracionada. 
· Não tem relação estreita com o PTT.
· Combinações associadas( cirurgia, trauma,Doença Ulcerosa Ácido Péptica ,disfunção plaquetária- doença de wonvielebran)
· Trombicitopenia:
· Ocorre em cerca de 0,5% por volta de 5 a 10 dias de tratamento.maior com a heparina inteira, não fracionada, a quantidade de plaquetas para considerar trombocitopenia deve estar abaixo de 150.000 ou uma queda de plaquetas de 50%, probabilidade 2x maior em mulheres. 
· Produção de anticorpos IGG contra complexos de heparina com fator plaquetário 4, forma agregação plaquetária (trombose no início) 
· Elevação de transaminases
· Osteoporoses (raro)
· Inibição da síntese de aldosterona ( Hipok)
Antídoto: 
· Sulfato de protamina
· Liga-se firmimente a heparina e inibe seu efeito anticoagulante
· 1mgde protamina para cada 100 U de heparina
· Dose máxima de 50mg de protamina , o Maximo que consigo reverter de protamina então é de 5.000U. 
· Só se liga a moléculas longas de heparina (HNF)
Varfarina: 
· É da classe dos cumarínicos, e a varfarina é o grande representante. 
· É sintética. 
· Na década de 40 entrou no mercado para matar roedores
· Na década de 50 como anticoagulante 
Mecanismo de ação: 
· Antagonista da vitamina K
· Fatores dependentes de vitamina K –II,VII IX e X, proteínas anticoagulantes C e S .
· São sintetizados no fígado, 4 fatores coagulantes são sintetizados a partir da vitamina K e 2 fatores anticoagulantes. 
· Resíduos terminais de glutamato dessas proteínas necessitam ser carboxilados-exige a presença de vitamina K reduzida. 
· Carboxilação dessas proteínas esta diretamente acoplada à oxidação da vitamina K 
· Inibição das enzimas VKOR- vitamina K epóxido redutase. A varfarina é um inibidor enzimático da VKOR, por que o fígado precisa da enzima VKOR , porque ela reduz a vitamina K , e ela reduzida transforma carboxila no glutamato terminal dessas proteínas. 
A vitamina K é reduzida em oxido de vitamina K, e este carboxila o ácido glutâmico, o glutamato terminal dos fatores II, VII,IX,X, proteína C e proteína S.A enzima epóxido redutase é justamente a enzima inibida pela varfarina, com isso não haverá formação de oxido de vitamina K , não vai haver a carboxilação do acido glutâmico terminal desses fatores de coagulação. 
Ações farmacológicas: 
· Reduz em 30 a 50% a quantidade dos fatores dependentes de vitamina K 
· As moléculas secretadas tem redução da atividade em 10ª 40%
· Não tem efeito sobre as moléculas já carboxiladas que estão na circulação
· Efeito terapêutico máximo leva alguns dias para ser atingido (2 a 4 dias), por que? 
· Meia vida dos fatores de coagulação é longa. 
· VII – 6 h
· IX -24h
· X-36h
· II-50h
· Proteína C – 8h
· Proteínas S -30 h
Obs: pessoas que nasceram com deficiência de proteína C e proteína S, quando começa a varfarina pode ter um efeito inicial pró-coagulante, ao invés de anticoagulante. 
Posologia e monitorização:
· Dose inicial 2 a 5 mg/dia por 2 a 4 dias
· Seguida de 1 a 10 mg/dia
· Monitorização pelo INR ( international, normalized ratio), padronização internacional do TAP.o INR normal é 1.0 e para a maioria das doenças mantemos um INR de 2.0 a 3.0, para doentes que eu vou anticoagular mais, o INR é maior. 
· Polimorfismos genéticos – maior ou menor sensibilidade à varfarina
· Iniciar com doses menores em pacientes com risco de sangramento e idosos. 
O INR maior que 4 favorece muito o sangramento. 
SAAF síndrome anticorpo anti-fosfolípide.
O que fazer com o paciente que sangrar ou alargar muito o INR usando varfarina? 
Se só alargar o INR e ele ainda estiver menor que 5 , o paciente não sangrou ou teve sangramento mínimo , só suspender a varfarina por 1 a 2 dias e quando retornar com a varfarina, diminuir a dose. 
Quando o INR for entre 5 e 9 , ainda sem sangrar ou com sangramento mínimo, suspender a varfarina , so retornar quando o INR cair a níveis terapêuticos e neste ponto começa a fazer o antígeno, neste caso a vitamina K. 
INR maior que 9 ainda sem sangramento ou mínimo , suspender a varfarina, fazer uma dose maior de vitamina K ( 2,5 a 5 mg) 
Se o paciente independente do INR, em uso de varfarina tiver qualquer sangramento importante ou com risco de vida suspender a varfarina, fazer vitamina K IV 10mg ,dar os fatores de coagulação prontos, transfusão de plasma fresco congelado, ou dando fator VII recombinante ou complexo protrombina pronta. 
Farmacocinética: 
· Biodisponibilidade oral quase completa
· Via IV e retal, porem menos utilizada, porem não são usados. 
· Alimentos diminuem a absorção
· Liga-sea albumina em 99%
· Concentra-se no feto, mas não no leite, todo anticoagulante oral é proibido na gestação. 
· Meia vida de 25 a 60anos
· Metaboliso hepático –CYP2C9, tem muitas interações medicamentosas. Todas as vezes que precisar tomar alguma medicação em pacientes que fazem uso de varfarina, dosar INR. 
· Metabólitos inativos excretados na urina e fezes. 
Uso clinico: 
· Anticoagulação
· TVP e TEP após o curso inicial da heparina
· Prevenção da TVP em cirurgias (principalmente ortopédica, em pelve e membros inferiores).
· Isquemia recorrente em pacientes com IAM
· Prevenção da embolização sistêmica de trombos cardíacos
· Fibrilação atrial ( o atrio não contrai, sobra sangue ali, e pode fazer trombos, se for do lado direito causa embolia pulmonar, se for do lado esquerdo causa AVC , infarto de membro, esplênico, mesentérico...)
· Prótese cardíaca –bio ( anticoagulação por 3 meses,é o tempo de repitelização da prótese X met anticoagulção para sempre , a faixa de INR é maior. ( tempo)
· Trombofilias. 
Toxicidade: 
Muitos antibióticos causaminteraçao com heparina, dipirona, paracetamol, álcool, cha verde, leite de soja...
Inibidores diretos de trombina: 
· Esse era o nome antigo, hoje em dia estão sendo chamados de NOACS ( new oral anticoagulants)
· Dabigatran é o único que é inibidor direta da trombina, inibe o fator II.( pradaxa)
· Rivaroxaban ( xarelto)
· Apixabana ( Eliquis)
· Edoxabana
· Beltrixabana
Todos que tem X inibem o fator X (10)
Bloqueia de forma reversível o local da trombina dabigatran
Inibidor do fator Xa rivaroxaban e apixaban 
Ele tem efeito muito parecido com o fondoparinux, e a heparina de baixo peso molecular. É como se estivesse fazendo um clexane oral. 
Farmacocinética: 
Tem um custo razoável, 200 reais. 
Uso clinico: 
· Alternativa a varfarina
· Anticoagulação
· Tvp
· TEP
· Prevenção trombose em cirurgias
· Fibrilação atrial (superior a varfarina)
· Não indicado em prótese cardíaca.
A presença de prótese cardíaca, o anticoagulante oral tem que ser varfarina, na prótese tem que prever a faixa de coagulação no exame, com esse NOACS não da.
Efeitos adversos:
Toda droga que acaba em MABE anticorpo monoclonal