Farmacodinâmica: Estudo dos Efeitos dos Fármacos

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FARMACOLOGIA MEDUFRJ Camilla Lavadores – Turma XX 
FARMACODINÂMICA 
Professora Paula do Carmo – 08 de julho de 2021 
É o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos de fármacos 
e seus mecanismos de ação. Ela irá delinear as interações 
entre o fármaco e a célula alvo e caracterizar a abrangência 
das ações de cada fármaco. 
AÇÃO DOS FÁRMACOS 
Assim, normalmente o fármaco tem um alvo farmacológico 
e irá promover mudanças bioquímicas e fisiológicas. A 
maioria das ações dos fármacos é mediada por receptores, 
ainda que alguns fármacos não tenham ações mediadas 
dessa maneira como antiácidos e o manitol (utilizado para 
aumentar a osmolaridade de vários líquidos corporais e 
assim irá promover o aumento da diurese e diminuindo 
situações de edema, por exemplo) 
AÇÕES MEDIADAS POR RECEPTORES 
FARMACOLÓGICOS 
Esses receptores podem ser de diferentes formas: 
- Metabotrópicos 
- Canais iônicos: como de sódio e potássio 
- Enzimas 
- Moléculas transportadoras 
- Nucleares: alteram a transcrição genica 
O fármaco apresenta então seletividade pelo receptor ou 
por uma família de receptores. 
TIPOS DE LIGAÇÃO DE FÁRMACOS A RECEPTORES 
Podem ser iônicas, hidrofóbicas, ligações de hidrogênio, 
covalentes ou ligações de Van der Waals. Dependendo do 
tipo ligação ela pode ser reversível (maioria) ou irreversível, 
onde alguns livros chamam de pseudo-irreversível, pois 
ainda assim demoraria muitas horas ou dias para que a 
ligação seja desfeita. A irreversível geralmente é quando é 
do tipo covalente - já que é muito forte. 
Precisamos classificar ainda os fármacos como agonistas ou 
antagonistas. A afinidade é a capacidade de ligação com o 
receptor. Tanto os agonistas quanto antagonistas possuem 
afinidiade pelo receptor, a diferença essta na eficácia onde 
o agonista é capaz de ativar o receptor desencadeando uma 
resposta farmacológica. Já o antagonista não gera uma 
eficácia, ele age ocupando o alvo e impedindo a ligação do 
agonista endógeno. 
 
Os agonistas podem agir diretamente nos receptores ou a 
partir da ativação de mecanismos de transdução. 
CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES 
CANAIS IÔNICOS = RECEPTORES IONOTRÓPICOS 
Dentro dessa classe, pode ter fármacos que vão bloquear a 
entrada ou saída de um íon que ocorre fisiologicamente ou 
modular esse canal. 
DEPENDENTES DE LIGANTE 
Exemplo: Receptor nicotínico 
É composto por 5 subunidades, sendo dependente de 
ligante – necessita que as moléculas de acetilcolina se liguem 
nas subunidades alfa e ocasione a abertura desse canal. Com 
isso ocorre um influxo de sódio para a célula. Outros 
exemplos desse mecanismo são os receptores GABAa, 
glicina e aspartato. 
 
DEPENDENTES DE VOLTAGEM 
A abertura ou fechamento do canal depende da mudança na 
voltagem da célula, seja por polarização, despolarização ou 
hiperpolarização. 
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Exemplos de receptores ionotrópicos: 
1. Bloqueadores de canais de sódio: anestésicos 
locais (bloqueiam neurônios de nocicepção), 
anticonvulsivantes 
2. Bloqueadores dos canais de cálcio: verapamil e 
diltiazém (antiarrítmicos, vasodilatadores) 
3. Canais de K+ (bloqueiam o canal como 
sulfonilureias – aumentam a liberação de insulina; 
abrem o canal: Minoxidil – anti-hipertensivo). 
RECEPTORES COMO ENZIMAS 
Os fármacos podem inibir a produção de enzimas. Por 
exemplo, os inibidores da conversão da ECA (enzima 
convertora de angiotensina) = tratamento para hipertensão 
arterial, como captopril. 
Outra possibilidade é a geração de falsos substratos e 
consequentemente esse metabólito gerado é diferente do 
original (metabolito anômalo). Por exemplo, a dopa-
descarboxilase que converte dopa em dopamina. Ao 
administrar o fármaco metildopa sobre essa enzima, há a 
produção de metil dopamina ao invés de dopamina. 
Existe também a ação enzimática sobre os fármacos para 
que as enzimas os tornem ativos, a partir da conversão de 
um pró-fármaco. 
 
 
Exemplos de receptores como enzimas: 
- AINES que bloqueiam a enzima COX (produtora de 
mediadores lipídios como prostaglandinas e prostaciclinas = 
ações inflamatórias) 
- Anticolinesterásicos que bloqueiam a acetilcolinesterase 
(aumento de concentração de acetilcolina no organismo) 
- Varfarina que bloqueia a enzima vitamina K redutase [dá 
origem à vitamina K hidroquinona] (fármaco anticoagulante) 
RECEPTORES PROTEÍNA CINASES 
Sem domínio enzimático intracelular. Liga-se a proteínas 
cinases citossólicas ativando-as (ou outras proteínas 
efetoras) 
Exemplo: receptor da tirosina cinase (receptor da insulina 
endógena e sintética – diabetes). Ligação da insulina com o 
receptor →fosforilação da subunidade beta intracelular → 
produção de mediadores → cascata de fosforilação que vai 
ativar outras enzimas. 
 
RECEPTORES PROTEÍNA TIROSINA FOSFATASES 
Ligantes desconhecidos. 
RECEPTORES COM ATIVIDADE GUANILIL CICLASE 
Para peptídeo natriurético atrial e guanilina. Desencadeiam 
a síntese de GMPc. 
 
RECEPTORES DO TIPO TRANSPORTADORES IÔNICOS 
DIURÉTICOS DE ALÇA 
Os diuréticos de alça bloqueiam o NKCC2 (receptor presente 
no ramo ascendente espesso do néfron responsável por 
reabsorver íons sódio, potássio e cloreto para o sangue = 
consequentemente reabsorção de água). Assim, teremos 
uma urina com maior concentração desses íons e 
consequentemente mais água, deixando a urina mais diluída 
e diminuindo a volemia. 
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 DIURÉTICOS TIAZÍDICOS 
No túbulo contorcido distal há um transportador de 
simporte sódio cloro onde os diuréticos tiazídicos bloqueia 
esse simporte, gerando uma urina mais concentrada de 
sódio e cloro e consequentemente de água = urina mais 
diluída. 
RECEPTORES NUCLEARES 
Alteram a transcrição genica através da ligação com os 
fármacos, ampliando ou inibindo-a. 
Exemplo: receptor de hormônio esteroide que é o mesmo de 
fármacos glicocorticoides 
 
 
• A classe híbrida pode estar tanto no citoplasma 
quanto no núcleo. 
RECEPTORES METABOTRÓPIC OS 
É o principal grupo de receptores para ação dos fármacos. 
São os que tem seu funcionamento geral acoplado à 
proteína G. 
A proteína G é compota por 3 subunidades alfa beta e gama 
ligada a GDP. Após a ligação do agonista GDP → GTP ocorre 
a separação das subunidades (a alfa se solta). A partir daí as 
subunidades vão exercer suas ações 
São 3 tipos de receptores acoplados à proteína G: Gs, Gi e 
Gq. 
RECEPTOR ACOPLADO À GS 
Agonistas = adrenalina e noradrenalina. 
Quando ocorre toda essa cascata, favorece a contração 
muscular do coração. Isso ocasiona no aumento da FC, da 
força de contração e a diminuição da velocidade de 
condução do impulso para contração. 
 
No caso de utilizar um antagonista de beta1, observa-se 
uma diminuição da frequência cardíaca, da força de 
contração e diminuição ad velocidade de condução do 
impulso para contração. 
Ocorre então uma amplificação do sinal a medida que um 
único agonista se liga a um receptor porque tem-se muita 
produção de AMPc que desempenha várias outras funções, 
dependendo da localização desses receptores. 
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA GI 
Gi = i de inibitório 
Ligação do agonista com o receptor muscarínico tipo II → 
inibição da enzima adenilciclase → diminuição dos níveis de 
AMPc → sem liberação e entrada de cálcio na célula. 
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Além disso, haverá uma abertura de canais de K+ e a saída 
desse íon => despolarização da célula. 
Assim, observa-se uma redução da FC, da força de 
contração cardíaca e redução da velocidade de condução 
do impulso. 
Caso use um receptor agonista de M2 = mesmos efeitos 
Caso use um receptor antagonista de M2 = aumento da FC, 
da força de contração cardíaca e aumento da velocidade de 
condução do impulso. 
 
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA GQ 
Quando o agonista se liga, ativa a fosfolipase C que dá 
origem AO DAG E AO IP3.O DAG vai estimular a proteína 
cinase c e o IP3 se liga ao reticulo e promove a abertura e 
saída do cálcio dessa organela. O alfa 1 nesse caso está 
localizado nos vasos sanguíneos => Vasoconstrição 
Agonista desse receptor alfa 1 = vasoconstrição 
Antagonista desse receptor, como a Prazosina = 
vasodilatação 
 
Dessa forma, há uma amplificação do sinal dos receptores 
acoplados à proteína G. Por isso, O FÁRMACO não precisa 
se ligar a todos os receptores para fazer o efeito. 
Além disso, existem fármacos que fazem interferências na 
liberação ou captação de agonistas endógenos como: 
1 -Toxina botulínica: inibe a secreção neuronal de 
acetilcolina 
1- Cocaína: não é um fármaco, mas deu origem a 
alguns a fármacos e inibe a recaptação neuronal 
de noradrenalina e dopamina 
2- Sertralina: inibe a recaptação neuronal de 
serotonina 
SISTEMA RECEPTOR-EFETOR 
Se o receptor for um canal iônico os efeitos serão 
observados em milissegundos. 
Se o receptor for acoplado à proteína G já irá demorar um 
pouco mais devido a necessidade de realizar a cascata de 
sinalização. 
Já se forem receptores ligados a quinase ou nucleares, 
haverá uma maior demora pois precisa-se alterar toda a 
síntese proteica daquela célula. 
 
O fármaco vai se ligar ao receptor através da sua afinidade 
química com ele (complexo chave-fechadura). Essa ligação 
normalmente é reversível. As reações que acontecem 
seguem a lei de ação das massas. 
 
INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS E 
QUANTIFICAÇÃO DOS EFEITOS 
FARMACOLÓGICOS 
A forma mais usualmente utilizada para representar o efeito 
farmacológico em relação às concentrações é na escala 
semilogaritímica. 
O primeiro ponto importante é o ponto máximo = eficácia 
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O segundo ponto importante é o que representa a 
concentração necessária para induzir 50% do efeito 
farmacológico = concentração eficaz média (EC50) 
A partir desses pontos, podemos determinar a potência 
desse fármaco. 
 
No exemplo a seguir, mediu-se as alterações da FC por 
minuto ao longo da escala de dose e o percentual de 
receptores ligados ao fármaco no gráfico C, onde a dose foi 
igual para atingir metade da resposta farmacológica e para 
se ligar a metade dos receptores. 
 
No entanto, na maioria dos casos, nem todos os receptores 
precisam estar ocupados para induzir a resposta máxima. 
Dessa forma, a constante de dissociação Kd tem um valor 
muito superior ao EC50. 
 
Por isso, é mais seguro medir a potencia do fármaco pelo 
EC50. 
➔ Potência: medida pelo EC50 
➔ Eficácia: medida pelo efeito máximo da curva dose 
x resposta 
 
COMPARANDO DOIS FÁRMACOS 
Os fármacos X e Y apresentam a mesma eficácia, ou seja, 
ambos atingem o efeito máximo de 100%. No entanto, eles 
possuem potências diferentes. Observamos que o X possui 
um EC50 muito menor que o Y, o que indica que a 
quantidade dele necessária para atingir metade do efeito 
máximo é MENOR do que a necessária pelo Y. Isso 
demonstra que o fármaco X possui uma maior potência. 
 
No exemplo B, os dois fármacos possuem eficácias 
diferentes, onde o X é mais eficaz que o Y. 
Os receptores se encontram em diferentes situações. 
AGONISTA PLENO OU TOTAL = afinidade do fármaco 
muito maior pelos receptores ativos do que pelos inativos, 
sendo ele capaz de alcançar a resposta farmacológica 
máxima independente se ele ocupou ou não todos os 
receptores (MAIORIA DOS FÁRMACOS) 
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AGONISTA PARCIAL = afinidade maior pelos receptores 
ativos do que pelos inativos, porém a ligação não é tão 
intensa como pelo agonista pleno então algumas moléculas 
acabam se ligando aos receptores inativos = mesmo com o 
aumento das doses, não se observa o aumento da resposta 
até chegar ao máximo. 
AGONISTA INVERSO = resposta contrária à dos agonistas 
pleno e parcial porque esse fármaco tem uma afinidade 
maior pelos receptores inativos que pelos ativos 
Exemplo: a morfina é o fármaco de receptor agonista total 
mais potente de sua classe. No entanto, por apresentar 
alguns efeitos adversos, muitas vezes tende-se a optar a 
administração de buprenorfina que possui um receptor 
agonista parcial e por isso não apresenta uma resposta 
farmacológica tão intensa. 
 
Existe ainda uma outra classificação que é o agonista 
alostérico. A primeira diferença pros outros é que ele se liga 
a um sitio diferente do neurotransmissor endógeno. 
O ligante endógeno é o neurotransmissor GABA (sitio 
receptor). Os fármacos benzodiazepínicos se ligam nesse 
receptor GABAa mas em outro sítio – o sítio modulador. 
Consequentemente, esse fármaco não é capaz isoladamente 
de abrir o canal iônico de cloro e exercer sua ação 
farmacológica. Na verdade ele terá a capacidade de 
aumentar a afinidade do GABA pelo seu receptor e 
consequentemente abrir o canal iônico. 
Assim, eles têm a capacidade de aumentar a frequência de 
abertura do canal de cloreto mas depende do GABA para que 
isso ocorra. 
 
INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS 
ANTAGONISMO 
Conceito: ligante que reduz ou abole o efeito de um 
agonista, seja ele fármaco ou endógeno. 
Classificação: 
- Antagonismo competitivo (reversível ou irreversível) 
- Antagonismo não competitivo 
- Antagonismo fisiológico 
- Antagonismo químico 
ANTAGONISMO COMPETITIVO REVERSÍVEL 
O fármaco irá competir com o agonista (que pode ser outro 
fármaco ou molécula endógena) pela ligação no mesmo 
sítio daquele receptor. 
Graficamente representamos o efeito farmacológico do 
agonista. 
Observamos um deslocamento da curva para direita, onde o 
efeito máximo é mantido, porém houve uma alteração na 
concentração eficaz média, que aumentou o seu valor. Isto 
é, demandou-se um maior número de moléculas agonistas 
para que volte a ter a resposta farmacológica. Dessa forma, 
tem se a redução da potência do agonista na presença de um 
fármaco antagonista competitivo. 
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➔ A restauração do efeito máximo só foi possível 
porque a ligação é reversível. 
Manutenção da eficácia mas aumento do EC50 e 
consequentemente uma redução da potência. 
 
ANTAGONISMO COMPETITIVO IRREVERSÍVEL 
Ocorre uma redução da eficácia e redução da potencia do 
agonista. 
Porém, como não é necessário ocupar todos os receptores 
para gerar uma resposta máxima, os receptores que sobram, 
ou seja, que não estão ocupados pelos antagonistas – 
receptores de reserva - podem ser ocupados pelos agonistas. 
Isso cria um gráfico parecido com o antagonismo reversível, 
com perda apenas da potência do agonista. 
 
No entanto, quando a quantidade de receptores de reserva 
começa a ser totalmente ocupados e o antagonista continua 
sendo administrado ou o tecido afetado não apresenta 
receptores de reserva haverá perda de eficácia. 
 
ANTAGONISMO NÃO COMPETITIVO 
O antagonista não compete diretamente pelo sítio do 
receptor, no entanto ele altera algum outro ponto da via de 
sinalização daquele receptor, tendo o efeito final 
antagônico. 
Observa-se a redução da eficácia máxima. 
ANTAGONISMO QUÍMICO 
A interação química direta entre o agonista e o antagonista 
torna o agonista farmacologicamente inativo. 
Exemplo: Heparina x sulfato de protamina = com a 
administração do sulfato, é possível reverter a ação da 
heparina. 
ANTAGONISMO FISIOLÓGICO 
Dois agonistas que atuam independentemente e causam 
efeitos opostos na mesma função fisiológica. 
Exemplos: adrenalina (se liga ao receptor beta 1 
adrenérgico, aumentando a FC) x acetilcolina (se liga ao 
receptor M2 reduzindo a FC) ou insulina x glucagon 
 
OUTRAS INTERAÇÕES 
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- Adição: os efeitos combinados de A e B são iguais à soma 
de cada um administrado isoladamente 
 
- Sinergismo: os efeitos combinados de A e B são maiores 
que a soma dos efeitos isolados 
 
Exemplo de sinergismo: 
Tetracloreto de carbono (hepatotoxico)+ etanol 
(hepatotoxico) = altíssima hepatotoxicidade 
CONSIDERAÇÕES FARMACODINÂMICAS PARA A 
TERAPÊUTICA 
A grande maioria dos pacientes tem uma resposta 
farmacológica numa faixa de dose específica, que 
normalmente vem nas bulas. Na pratica alguns pacientes já 
tem uma resposta máxima com baixas doses aquele fármaco 
= indivíduos hiper-reativos (diferente de alérgicos ao 
fármaco, ele só é apenas mais sensível). Em contrapartida, 
existem indivíduos que são menos sensíveis e, por isso, 
demandam altas quantidades do fármaco para ser 
observada a resposta máxima = indivíduos hiporreativos. 
 
Devemos lembrar da janela terapêutica e da curva de efeitos 
adversos. 
 
ÍNDICE TERAPÊUTICO 
Podemos traçar também durante os ensaios iniciais de um 
fármaco. 
Correlaciona-se a dose eficaz média com a curva de 
letalidade. O índice terapêutico é a divisão entre a dose letal 
media sobre a dose eficaz média. 
Quanto maior o valor, mais seguro é o fármaco (ou seja, a 
dose que mata o indivíduo é muito distante da dose que 
causa o efeito farmacológico). 
Índices mais seguros a partir do valor de 10. 
 
 
REGULAÇÃO DE RECEPTORES 
Em algumas situações, observamos que os pacientes parram 
de responder ao tratamento farmacológico mesmo que ele 
esteja sendo feito de maneira correta. Isso pode acontecer 
por: 
- Tolerância: ocorre uma diminuição gradual da resposta 
(dias, semanas) 
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- Taquifilaxia: ocorre uma diminuição rápida da resposta (em 
horas, minutos) 
MECANISMOS 
- Por adaptação fisiológica: por exemplo, diminuição da 
eficácia dos anti-hipertensivos pela ativação do sistema 
renina-angiotensina e/ou aumento da volemia. 
- Depleção de mediadores 
- Dessensibilização 
- Fenômenos de infra ou supra regulação 
DESSENSIBILIZAÇÃO DE RECEPTORES 
Pode acontecer de forma homóloga ou heteróloga e apenas 
a receptores acoplados à proteína G. 
 
HOMÓLOGA 
Com a exposição constante do receptor ao agonista esse 
receptor ativado vai ativar uma cinase que vai fosforilar esse 
receptor. Posteriormente uma proteína denominada 
arrestina liga-se ao complexo gerando uma perda do 
acoplamento à proteína G → processo de endocitose do 
agonista → perda da função. 
Exemplo: 
Receptor beta-adrenérgico = sofre bastante com esse 
processo. O paciente fica sendo tratado no maximo uma 
semana com fármacos ligados a esse receptor. 
 
HETERÓLOGA 
Com a constante ativação do receptor, ocorre uma ativação 
de proteínas cinases que pode causar fosforilação de outros 
receptores dessa mesma célula (fosforilação inespecífico) 
que também vão reduzir o acoplamento do complexo à 
proteína G. 
INFRA-REGULAÇÃO 
A exposição contínua ao agonista resulta na internalização 
dos receptores ou na redução da tradução ou transcrição do 
gene que codifica o receptor. 
 
SUPRA-REGULAÇÃO 
A diminuição da presença do agonista ou exposição 
prolongada ao antagonista leva ao aumento do número de 
receptores. 
Fisiologicamente ela também acontece, por exemplo, 
durante o 3º trimestre de gravidez os hormônios nucleares 
induzem o aumento do número de receptores beta2-
adrenérgicos no musculo liso uterino. 
No hipertireoidismo, os hormônios tireoidianos podem 
aumentar a síntese de receptores beta-adrenérgicos no 
coração. 
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