Imunidade Adaptativa

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(
Sarah Michalsky
3º Período, 101
)Imunidade Adaptativa
- É um sistema baseado na clonalidade e ativação de células especializadas.
- As principais características são: especificidade e diversidade de reconhecimento, memória, especialização de resposta, autolimitação e tolerância a componentes do próprio organismo.
- Composto pelos linfócitos (B e T) originados da medula óssea.
- Um linfócito B fabrica anticorpos/imunoglobulinas, linfócitos T não.
- O que difere os linfócitos entre si B é seu receptor de antígeno (BCR).
- Os anticorpos são proteínas séricas da fração gamaglobulina em resposta a exposição a estruturas estranhas conhecidas como antígenos. As funções efetoras e propriedades físico-químicas comuns dos anticorpos estão associadas às porções que não se ligam ao antígeno, as quais exibem poucas variações.
- Antígeno é tudo aquilo capaz de suscitar/provocar resposta do sistema imune. 
- Antes do linfócito B deixar a medula óssea, ele possui um conjunto de genes formados nos cromossomos divididos em regiões denominadas V(D)J, conferindo especificidade ao linfócito. V – variação, D – diversidade e J – junção.
- Enzimas endonucleases: RAG/enzimas de recombinação/artemis e desoxinucleotidil transferase.
- Quando uma célula-tronco na medula óssea começa a crescer e reproduzir, suas endonucleases se ativam e casualmente selecionam os genes V(D)J.
- Esses segmentos precisam ser emendados para virarem uma proteína, a enzima TdT une esses pedaços e acrescenta/retira nucleotídeos aleatoriamente. Ela se carrega de aumentar ainda mais a variabilidade (recombinação gênica).
- Na medula óssea, cada vez que uma célula B é formada e dividida, vai formando casualmente moléculas de anticorpo diferentes.
- Os genes que não foram utilizados ficam dentro da célula, inativados. As endonucleases só são ativadas durante o estágio pré-linfócito B.
- Em média, a medula óssea produz 109 células B por dia.
- Elas possuem 48 horas para acharem seus antígenos em órgãos linfoides secundários (linfonodos) para não entrarem em apoptose.
- 99,9% dessas células sofrem apoptose.
- Ao encontrar o antígeno, ocorrem sinalizações que permitem a sua proliferação (formação de clones).
ANTICORPO
1 – Parte Fab, a qual se liga ao antígeno.
2 – Parte Fc, a qual está envolvida nas funções efetoras e cristaliza-se.
- Cadeias leves – local onde há o V(D)J.
- Cadeias pesadas – também possuem V(D)J. 
- As cadeias leves e pesadas possuem domínio variável e constante (C).
- O que une as cadeias leves a pesadas são pontes dissulfeto.
- Idiotípica define a combinação/região variável. Isotípica define a classe.
- As regiões variáveis são assim chamadas porque suas sequências de aminoácidos variam entre os anticorpos produzidos por diferentes clones de células B. A região V de uma cadeia pesada e a região V adjacente de uma cadeia leve forma um sítio de ligação ao antígeno que geram ainda mais diversidade.
- Os domínios Ig da região C estão espacialmente separados dos sítios de ligação ao antígeno e não participam do reconhecimento antigênico.
- As regiões constantes da cadeia pesada de todas as moléculas de anticorpo de um isotipo ou subtipo têm essencialmente a mesma sequência de aminoácidos.
- A razão para isotipos e subtipos realizarem funções efetoras distintas é a mediação pela ligação das regiões C da cadeia pesada aos receptores Fc nas diferentes células.
- Cada anticorpo contém pelo menos dois sítios de ligação ao antígeno, cada formado por um par de domínios VH e VL. Podem se ligar duas moléculas de antígeno ao mesmo tempo.
- As regiões constantes da cadeia leve (CL) são de dois tipos: kappa (κ) ou lambda (λ). Nenhum anticorpo terá as duas ao mesmo tempo.
- O cromossomo que dá origem às cadeias pesadas é o 14, cadeia leve kappa cromossomo 2 e cadeia leve lambda cromossomo 22.
SEQUÊNCIA DE MONTAGEM DA IMUNOGLOBULINA
- Os segmentos de DNA codificadores das cadeias pesada e leve de Ig estão separados nos loci herdados e são aproximados e unidos somente nas células B em desenvolvimento, mas não em outros tecidos nem outros tipos celulares.
- Primeiro há o rearranjo das cadeias pesadas, depois, a cadeia kappa é montada. Se houver defeito no processo, é substituída pela cadeia lambda. A proporção de cadeias kappa para cadeias lambda no nosso corpo é 2:1.
- As sequências juncionais entre os segmentos V e J rearranjados, bem como o próprio segmento J constituem a terceira região hipervariável das cadeias leves de Ig (CDR3). CDR1 e CDR2 são codificadas apenas nos segmentos de genes V.
- As regiões CDR3 das moléculas de Ig também são as porções mais importantes destas moléculas para a determinação da especificidade da ligação antigênica.
- Nos loci da cadeia leve de Ig, nos quais não há segmentos D, um único evento de rearranjo une um segmento gênico V aleatoriamente selecionado a um segmento J igualmente selecionado de modo aleatório.
- Quebras na fita dupla são então introduzidas nas terminações codificadores destes dois segmentos; nucleotídeos são adicionados ou removidos nas extremidades clivadas e, por fim, as extremidades processadas são ligadas para produzir genes de receptores antigênicos diversificados que podem ser eficientemente transcritos. As regiões C repousam downstream ao éxon V(D)J rearranjado, separadas pelo íntron J-C da linhagem germinativa.
- O uso de diferentes combinações de segmentos de genes V, D e J, bem como a adição e remoção de nucleotídeos nas junções contribuem para a tremenda diversidade dos receptores antigênicos.
- A enzima Rag-1 possui atividade catalítica. A proteína Rag-2 ativa a Rag-1. Elas contribuem para manter os segmentos gênicos unidos durante o processo de dobramento cromossômico ou sinapse.
- Artemis é uma endonuclease que abre os grampos nas extremidades codificadoras. Na ausência de Artemis, os grampos não podem ser abertos, impossibilitando a geração de células T e B maduras.
- A desoxinucleotidil transferase terminal (TdT) adiciona nucleotídeos a extremidades de DNA quebradas. 
IMUNOGLOBULINA
- O isotipo possui variação pequena. Existem cinco classes: M, D, G, E e A.
- Essas classes de isotipos possuem também subclasses, a IgG possui quatro e a IgA duas subclasses.
- Pode ser que em algumas famílias haja pequenas variações na porção isotípica que não chega a definir nova classe ou subclasse. São chamadas variações alotípicas. Acontece que em indivíduos politransfundidos ou mulheres multíparas há aumento da sensibilização e desenvolvimento de anticorpos (reação alotípica). O paciente pode ter febre, calafrio, vasculite e etc.
- Todo linfócito B possui receptor IgM para reconhecimento de antígeno, e um pouco de IgD.
- A IgA é a única imunoglobulina que está no soro na forma de dímero. Quase dois terços dos anticorpos são IgA, a maior parte do qual é produzido por células B ativadas e plasmócitos no trato gastrintestinal.
- As formas multiméricas dos anticorpos se ligam aos antígenos mais avidamente do que as formas monoméricas.
- Uma parte desses anticorpos que ele produz é secretada, estando presentes no plasma, nas secreções mucosas e no fluido intersticial dos tecidos. Possuem como função neutralizar toxinas microbianas, prevenir a entrada e disseminação dos patógenos e desencadeiam mecanismos para eliminarem os microrganismos.
- Eles serão de várias classes diferentes que dependerá do estágio em que a célula esteja. Quando o linfócito é ativado pelo antígeno, começa a replicar para aumentar o seu clone. Nesse momento ele produz moléculas de IgM, então, uma parte fica na superfície da célula e outra é jogada para fora. Essas IgM que estão na superfície são monômeros e as que são jogadas para fora são pentâmeros.
- Qual anticorpo é responsável pela sobrevivência de um clone de linfócito B maduro quando deixa a medula óssea? IgM.
- Quando a célula produz IgA e IgE? Depende do tipo de antígeno.
- A IgA é produzida em maior quantidade no organismo e fica presente nas mucosas, mas a que está presente em maior quantidade no soro é IgG.
- O anticorpo que é produzido em menor concentração é IgE (produzidopelo plasmócito), mas se liga a superfície de células da resposta imune inata, os mastócitos. A IgE é um mediador das reações alérgicas.
- O antígeno se liga ao mastócito e ele libera os grânulos contendo moléculas com propriedades inflamatórias e vasodilatadoras.
DESENVOLVIMENTO DE LINFÓCITOS B
- Antes do nascimento, os linfócitos B se desenvolvem a partir de precursores comprometidos junto ao fígado fetal (células tronco-hepáticas). Após o nascimento, as células B são geradas na medula óssea a partir de progenitores.
- As células pró-B não produzem Ig, mas expressam moléculas de superfície restritas à linhagem B, como CD19 e CD10.
- As proteínas Rag-1 e Rag-2 são expressas primeiras nesse estágio, e a recombinação dos genes de Ig ocorre no lócus da cadeia pesada (aproximação de segmento gênico D e de outro J).
- A enzima TdT também é mais expressa nesse estágio pró-B, quando ocorre a recominação V(D)J no lócus da cadeia pesada na imunoglobulina.
- As células pré-B são células de linhagem B em desenvolvimento que expressam a proteína da cadeia leve que ainda precisa rearranjar seus loci.
- As moléculas de IgM montadas nas células B imaturas e em todos os estágios posteriores do desenvolvimento são expressas na superfície celular onde atua como receptor antigênico específico.
- As células B imaturas não proliferam e se diferenciam em resposta aos antígenos.
- A maioria das células B maduras pertence à subpopulação de células B foliculares e produzem IgD associada à membrana além de IgM. Esses receptores possuem a mesma especificidade antigênica.
- A coexpressão de IgM e IgD é acompanhada pela habilidade de recircular e pela aquisição de competência funcional (células B maduras). Não há edição do receptor nem à apoptose quando há encontro com antígeno.
- Cada célula B pode sintetizar tanto Ig de membrana como Ig secretada.
- Os plasmoblastos são células ainda em desenvolvimento, precursoras de plasmócitos, que apresentam o receptor CD20 na medula óssea. 
- Os plasmócitos são células B morfologicamente distintas e terminalmente diferenciadas, comprometidas com uma abundante produção de anticorpos (2000 moléculas por segundo) com a mesma especificidade do receptor antigênico, dando inicio à resposta imune humoral.
- É por isso que nas respostas primárias ao antígeno o nível de IgM está elevado.
- Plasmócitos de vida curta são encontrados em órgãos linfoides secundários e tecidos periféricos não linfoides.
- Plasmócitos de vida longa entram na circulação e passam a residir na medula óssea, onde se diferenciam. Na medula, eles podem continuar secretando anticorpos por décadas após a total eliminação do antígeno, conferindo proteção imediata.
- Quase metade dos anticorpos presentes no sangue é produzida por plasmócitos de vida longa e específicos para os antígenos encontrados no passado.
- Os plasmócitos não recirculam.
- Algumas células B ativadas nos centros germinativos adquirem a capacidade de sobreviver por longos períodos (sem passar pelo estágio de plasmócito), aparentemente sem continuar a estimulação antigênica. Essas células B de memória podem permanecer no órgão linfoide onde foram geradas ou recircularem entre o sangue e os órgãos linfoides. Elas conferem proteção caso a infecção persista.
- Os plasmócitos de vida longa precisam sair do linfonodo e ir até a medula óssea para dar espaço aos plasmócitos de vida curta e assim, produzir anticorpos durante o restante da vida na medula.
- A célula B de memória quiescente na medula quando reexposta ao antígeno e se reproduz, continua com a possibilidade de expressar as endonucleases RAG-1 e RAG-2. Ela faz pequenas modificações no segmento V(D)J dos anticorpos de tal maneira que sejam incorporados a ele pequenos aminoácidos que alteram a especificidade. Isso é chamado hipermutação somática ou maturação da afinidade. Ela volta a proliferar como plasmócito de vida longa que se ligam melhor ao antígeno mutado.
- Mudanças ocorridas quando a célula B se diferencia em plasmócito: produção aumentada da forma secretada de Ig em comparação à forma de membrana, expressão de isotipos de cadeia pesada diferentes de IgM e IgD, por um processo chamado troca de isotipo (ou classe) de cadeia pesada, a terceira mudança envolve a introdução de novas substituições de aminoácidos nos domínios variáveis de cadeias pesadas e leves para criar anticorpos de maior afinidade, resultando em uma alteração nos anticorpos chamada maturação da afinidade.
- Após estimulação por um antígeno, um único clone de células B pode produzir anticorpos de diferentes isotipos que, todavia, possuem domínios V idênticos e, portanto, especificidade antigênica idêntica. Após serem ativadas, as células B perdem gradualmente a expressão de anticorpos ligados à membrana e os expressa mais como uma proteína secretada.
- A célula dendrítica apresenta antígeno a célula B de memória que se transforma em plasmócito de vida longa produtor de IgG, IgA e IgE (resposta secundária).
- Ao palpar o linfonodo aumentado durante uma virose, significa que há linfócitos B secretando IgM. Quando os plasmócitos de vida curta morrem, os linfonodos regridem seus tamanhos.
- Se quiser saber se a infecção é aguda, meça IgM. Se o indivíduo já teve contato com o antígeno, meça IgG. 
- Se colher o sangue e encontrar plasmócitos, o significado é porque eles estão indo até a medula óssea. Se for encontrado linfócitos B, são os recirculantes.
- O que faz uma célula entrar no linfonodo é o acaso através da corrente sanguínea. Mas no momento que ela encontra, se fixa porque ela passa a expressar moléculas de adesão que as fazem ficar presas nas estruturas do próprio linfonodo.
- Elas são salvas da apoptose por moléculas oncogens de propriedade anti-apoptótica via BCL2-BCL6 e aumenta a sua proliferação. 
- A sobrevivência se dá porque células que participam do processo de apresentação de células dendríticas produzem o fator ativador de linfócitos B (BAFF), que por sua vez atua sobre o receptor na superfície de células B (receptor de BAFF), mediando as moléculas que garantem a sobrevivência do linfócito.
- O sinal de sobrevivência pode ser dado por moléculas auxiliares (CD19) ou complemento (C3D) que aumentam a sinalização do BCR e proliferam e se diferenciam.
- CXCR5 (receptor de quimiocina) interage com a quimiocina da célula dendrítica CXCL13 e é por isso que a célula B permanece no linfonodo.
- As células B estarão localizadas dentro dos folículos do linfonodo. As que eventualmente não produzirem CXCR5 não ficarão mobilizadas e deixarão o órgão.
- A ativação da célula não se dá somente pelo receptor de antígeno, mas sim duas moléculas auxiliares/determinantes conformacionais (Ig-alfa e Ig-beta) que estão associadas ao receptor de antígeno da célula B. Elas não sofrem mudança de especificidade.
- Os resíduos de tirosina quinase não estão presentes na cauda citoplasmática do receptor de BCR, elas estão ligadas às moléculas co-receptoras (CD3).
Receptor CCR7:
- Expressão aumentada de receptor CCR7 ajuda a fixar a célula B dentro dos órgãos linfoides secundários.
- esse receptor é considerado como um dos mediadores para o vírus Epstein-Barr (EBV) com células B (mononucleose infecciosa).
- O vírus estimula as células B proliferarem (causa hipertrofia dos linfonodos – adenomegalia, linfonodomegalia generalizada).
- O sinal de sobrevivência pode ser dado por uma molécula de PAMP na superfície do patógeno. A célula B também apresenta TLR (reconhecimento de PAMP). Muitos auto anticorpos são produzidos por essa estimulação.
- A célula B que escapou da apoptose só é eficaz quando recebe as citocinas da célula T auxiliar efetora por meio da interação entre elas. Isso acontece fora do folículo (a expressão de CCR7 é baixa)
- Se a expressão de CCR7 for alta, elas não migram do linfonodo para a região extra folicular (ela fica mobilizada dentro do foliculo) para encontrar a célula T. Ela vai de encontro com a célula B como sendo uma célula apresentadora de antígeno (colocou os peptídeos junto com MHC-II), depois indo de encontro a célulaT sofrendo influência das citocinas, transformando-se em plasmócitos de vida curta, e assim, produzindo dentro dos linfonodos anticorpos de classe IgM.
- Uma parte das células que não migrou terá outro tipo de encontro (triplo). A célula B encontra a célula T auxiliar folicular (não sai de dentro do linfonodo) e depois encontra a célula dendrítica folicular. A célula B reconhece os antígenos adsorvidos na superfície das células dendríticas, deixam o centro germinativo, vai para a região extra folicular (ação da citocina IL-21) transformando-se em plasmócitos de vida longa que produz mais IgG que IgM. Eles deixam o linfonodo para produzir anticorpos na medula óssea e baço pelo resto da vida. Isso tudo é dependente de CXCR5 e CXCL12.
- A molécula CD40 (coestimuladora) presente na superfície de células B interagem com as moléculas CD40L presentes na superfície de células T. O sinal para a troca de isotipo da célula B é em parte necessária que essa interação ocorra. Se não houver ela sempre apresentará IgM (síndrome de hiper IgM).
RECONHECIMENTO DE ANTÍGENOS
- A diversidade de anticorpos é gerada pela recombinação aleatória de um conjunto limitado de sequências de DNA da linhagem germinativa herdada, formando genes funcionais que codificam as regiões V das cadeias pesadas e leves, assim como pela adição de sequências de nucleotídeos durante o processo.
- Um mecanismo para a geração de anticorpos de alta afinidade envolve alterações sutis na estrutura das regiões V dos anticorpos durante as respostas imunes. Essas alterações ocorrem por um processo de mutação somática nessas regiões, algumas das quais se ligam ao antígeno com maior afinidade do que os domínios V originais. Essas células B se tornam dominantes a cada exposição subsequente ao antígeno. Esse mecanismo é chamado maturação de afinidade.
- Os eventos de rearranjo do DNA que levam à produção de receptores antigênicos não dependem nem são influenciados pela presença de antígenos. Ou seja, receptores antigênicos diversificados são gerados e expressos antes do encontro com os antígenos.
- Uma molécula de proteína é formada por diversos aminoácidos, que compõe a estrutura primária dos antígenos.
- Assim, os anticorpos reconhecem os determinantes antigênicos (epitopo) na forma terciária (dobrada) da molécula proteica por conta da maior proximidade entre os aminoácidos.
- Diferentemente, a célula T reconhece fragmentos peptídicos na estrutura primária das proteínas antigênicas. Por isso, elas precisam ser parcialmente digeridas para haver esse reconhecimento.
- As APCs (macrófagos, células dendríticas e linfócitos B) são capazes de fagocitar, digerir e fragmentar essas proteínas para reduzi-las em estruturas primárias por meio de ação enzimática. As hidrolases quebram essas estruturas primárias em peptídeos cortados aleatoriamente.
- Antígenos solúveis na corrente sanguínea são levados até o baço pelas APCs.
Células dendríticas:
- As células dendríticas são consideradas profissionais porque não possuem função efetora (matar o antígeno), apenas apresentam antígenos. 
- Elas apresentam MHC-II de forma constitutiva (sempre apresentarão) que aumenta com a maturação da DC e a presença de citocina produzida por célula T, o IFN-γ.
- Quando residentes em tecidos, expressam receptores de Fc dos anticorpos e receptores de manose (PAMPs).
- Há três subpopulações de células dendríticas: as principais, de apresentação cruzada e do tipo plasmocitoide.
- Células dendríticas principais participam da imunidade inata por ser fonte de citocinas inflamatórias (IL-6, IL-12, IL-23 e TNF) e da imunidade adaptativa por meio de captura e apresentação de antígenos a células TCD4+.
- Células dendríticas de apresentação cruzada participam da imunidade adaptativa por ser meio de fonte de citocinas inflamatórias, capturar e apresentar antígenos de maneira cruzada a células TCD8+.
- A diferença entre uma célula dendrítica imatura para madura: o tipo de PAMP, se são micróbios vivos ou adjuvantes capazes de aumentar o poder imunogênico. (maduras) e vitamina D3, ácidos aromáticos ou ácidos retinoicos (capazes de inibir a maturação das células dendríticas). 
- Células do tipo plasmocitoides são encontradas no intestino e participam da imunidade antiviral, da resposta precoce e monitoramento de células T antivirais. Estão relacionados a IgA, produzem IFN tipo 1 na importância da indução do estado antiviral.
- Os macrófagos capturam e fagocitam antígenos, porém não participam do processo de indução de uma célula T imatura em célula T madura, apenas apresentam para células T efetoras. A expressão de MHC-II, quando os macrófagos não são ativados, é baixa, aumentada quando os macrófagos fagocitam antígenos e apresentam para células efetoras produtoras de IFN-γ (melhor funcionamento dos macrófagos) E IL-2. É um processo de retroalimentação positiva. O macrófago libera IL-12 que consolida a diferenciação das células T efetoras em fenótipo TH1.
- A célula B, com sua IgM de superfície, reconhece determinantes conformacionais da molécula de proteína antigênica. Esse conjunto é endocitado e apresentado a uma célula T efetora. Ocorre, então, a ativação da célula B e consequente produção de anticorpos (imunidade humoral). Apresenta expressão de MHC-II de forma constitutiva, aumentada na presença de IL-4 (estimula a célula B a se transformar em plasmócito produtor de anticorpo) produzidas por linfócitos TH2.
- Células endoteliais vasculares, células mesenquimais e epiteliais (exemplo: células tímicas) eventualmente podem apresentar antígenos. Expressam MHC-II induzíveis por IFN-γ e as células tímicas apresentam de maneira constitutiva.
Resposta T-independente:
- Células B1 estão localizadas em tecidos mucosos e cavidade peritoneal. Elas não trocam de anticorpo, secretam principalmente Ig, embora também produzam IgA. Após encontro com o antígeno, os plasmócitos são de vida curta e a resposta das células é também de curta duração. 
- Células B da zona marginal são parecidas com B1, também produzem anticorpos do tipo IgM – embora também IgA – para antígenos de natureza polissacarídica (bactérias encapsuladas). Os plasmócitos também são de vida curta.
Resposta T-dependente:
- A resposta de B2 convencional (foliculares) depende de citocinas de células T para que possa produzir seus anticorpos e variá-los. 
- Essas células B respondem a antígenos de natureza proteica. Produzem plasmócitos de vida curta e depois se transformam em plasmócitos de vida longa produzindo anticorpos de classes diferentes (IgG, IgA e IgE).
- Elas recirculam continuamente de um órgão linfoide (baço, linfonodos) a outro até encontrar um antígeno. Em seguida, migram para as zonas de células desses tecidos pela interação da quimiocina CXCL13 secretados pelas células dendríticas e pelo CXCR5 da superfície de células B.
- Essa mesma interação quimiocina-receptor atrai também subpopulações de células T para os folículos.
DESENVOLVIMENTO DE LINFÓCITOS T
- Todas as células T do nosso corpo foram formadas na vida intrauterina. Nesse período fetal, são reconhecidos antígenos específicos próprios.
- A CÉLULA TRONCO TOTALMENTE INDEFERENCIADA DA ORIGEM A UM PRÓ-LINFÓCITO (COMEÇA A SE DIFERENCIAR), PASSA PARA O ESTÁGIO DE PRÉ-LINFÓCITO (HÁ REARRANJO DOS GENES VDJ QUE ESTAO RELACIONADOS A ESPECIFICIDADE DO RECEPTOR DE ANTÍGENO) APRESENTANDO O RECEPTOR DE ANTÍGENO NA SUPERFÍCIE. A EXPRESSAO DO ANTÍGENO DE CÉLULAS T SÓ ACONTECEM DENTRO DO TIMO. O PROCESSO DE REARRANJO ACONTECE DE FORMA ALEATÓRIA NA MEDULA ÓSSEA E NÃO DEPENDE DA PRESENÇA DE ANTÍGENOS EXTERNOS (É UM SISTEMA VOLTADO PARA DENTRO DELE MESMO).
- Os antígenos da mãe não entram em contato por conta do isolamento placentário.
- As células pré-T produzidas na medula óssea precisam chegar ao timo (viram timócitos) e entrarem em contato com os antígenos para serem selecionadas em duas subpopulações de células T, as TCD4+ e TCD8+.
Subpopulações de células T:
- A célula TCD4+ é também chamada T-helper.
- A célula TCD8+ é também chamada T-citotóxica.
- Elas apresentam receptores com funçõesdiferentes dos linfócitos B, os TCR. Eles ficam exclusivamente na superfície celular, não são circulantes no soro.
- Nos órgãos linfoides secundários, reconhecem antígenos captados e processados pelas APCs.
- Uma célula dendrítica ao encontrar um antígeno, o endocita e fagossomos digerem a proteína em peptídeos. Com isso, colocam em sua superfície os peptídeos ligados a moléculas MHC-II para serem reconhecidas pelas células TCD4+, ou moléculas MHC-I serem reconhecidas por TCD8+.
MHC-I:
- A molécula de MHC-I possui apenas um toque na membrana (região transmembrana), uma fenda de ligação peptídica, além de ser composta por cadeias α e β2 microglobulinas. 
- A fenda peptídica acomoda peptídeos de 8 a 11 aminoácidos.
- Na ponta da fenda peptídica há os domínios α1 e α2 onde os resíduos polimórficos nucleares serão reconhecidos.
- O local de ligação do coreceptor de células TCD8+ é feito no domínio α3.
- Os antígenos associados à MHC-I são originados de dentro da célula (internos), como mitocôndrias e ribossomos. Eles são marcados por ubiquitinas e entram em um complexo multienzimático chamado proteassoma para serem digeridos, e seus peptídeos são transportados até o RE para formar moléculas de MHC-I. Por meio de vesículas, são levadas até a membrana plasmática para se fundirem e serem colocadas na superfície celular.
- Uma vez que a célula TCD8+ reconhece o conjunto peptídeo-MHC, ela é ativada e injeta na célula infectada perforinas (perfuram a célula) e granzimas (participam na indução de apoptose na célula).
MHC-II:
- A molécula de MHC-II possui dois toques na membrana, uma fenda de ligação peptídica, além de ser composta por cadeias α e β. 
- A fenda peptídica acomoda peptídeos de 10 a 30 ou mais aminoácidos.
- Na ponta da fenda peptídica há os domínios α1 e β1.
- O local de ligação do coreceptor de células TCD4+ é feito nos domínios α2 e β2.
- Todos os antígenos associados à MHC-II são fagocitados/endocitados, processados, digeridos em vesículas endossômicas, fundidos a vesículas provenientes do RE com a molécula de MHC-II e colocados na superfície da célula (externos). Dentro do RE, é posto um “clip” variante na fenda sináptica que irá impedir a ligação com peptídeos próprios antes de ser removido pela molécula de HLA-DM e substituído pelo peptídeo fagocitado.
- Somente as APCs conseguem expressar as duas moléculas de MHC em sua superfície ao mesmo tempo.
- As células nucleadas não conseguem expressar peptídeos na superfície celular se não houver moléculas de MHC classe I ou II associado a elas.
- Não é somente o peptídeo que precisa ser reconhecido, mas sim o conjunto inteiro de peptídeo-MHC.
- O resíduo polimórfico de MHC é herdado geneticamente e também precisa ser reconhecido pelo TCR, se não houver esse reconhecimento, o conjunto peptídeo-MHC por mais que esteja ligada a célula T, sua combinação não é efetiva.
Como o feto consegue expressar nas APCs a molécula de MHC-II se não há contato com patógeno externo? Porque não é patógeno como vírus ou bactérias, e sim restos de células mortas fagocitados e digeridos por lisossomos.
RECEPTORES DE CÉLULAS T (TCR)
- Ambos os linfócitos TCD4+ e TCD8+ expressam TCR em suas membranas, são eles quem reconhece o conjunto peptídeo-MHC.
- A ativação do linfócito T é feito pelas moléculas coreceptoras, sem ligantes específicos.
Complexo receptor de célula T:
- É formado pelo TCR propriamente dito com cadeias α e β e outras moléculas coreceptoras de sinalização: ζ (zeta) e CD3 com cadeias ε e γ/ε e δ.
- O TCR possui cadeias transmembrana curtas, as outras moléculas possuem cadeias maiores chamadas motivo de ativação à base de tirosina.
- A transdução de sinais por coestimulação é feita por moléculas CD28 que interagem com receptores B7-1/B7-2, para que as moléculas se ativem cada vez mais.
- Moléculas de adesão (LFA-1) são responsáveis pela adesão entre uma célula T e uma APC.
- A transdução de sinais por regulação negativa se dá por motivos de inativação que competem com os mesmos receptores das ativações, exemplo: CTLA-4 compete com os receptores B7-1/B7-2 das moléculas CD28.
- A necessidade de tantas moléculas associadas se dá porque a afinidade pelo antígeno é muito menor nos receptores de células T do que nas imunoglobulinas.
- 95% das células T possuem TCR com cadeias do tipo αβ localizadas em todo o corpo (ANTÍGENOS DE NATUREZA PROTEICA), enquanto 5% são do tipo γδ localizado em regiões específicas do corpo (pele, mucosas).
- Células do tipo γδ não utilizam seu receptor para reconhecerem os antígenos, mas sim o complexo CD1. Elas reconhecem antígenos de natureza lipídica E GLICOLIPÍDICA, não proteica.
- A bactéria Mycobacterium tuberculosis possui grande quantidade de lipídeos em sua membrana.
- Os antígenos lipídicos variam pouco, porém, por mais que as células γδ estejam em menor quantidade, conseguem responder efetivamente.
- O timócito apresenta os cromossomos 7 e 14 contendo os segmentos gênicos que iniciarão o processo de arranjo V(D)J.
- O TCR precisa ser encaixado perfeitamente ao conjunto peptídeo-MHC no timo para sua sobrevivência, deixando o timo como célula T formada.
- Conclusão: todo o repertório de células T é forjado em cima do reconhecimento de estruturas próprias.
- Todos nós somos capazes de desenvolver doenças autoimunes pela imensa hiper-reatividade a nossas estruturas próprias.
- Proteínas ou genes do tipo AIRE (regulador de alta imunidade) servem para, no timo, expressarem proteínas de outras partes do corpo. Animais com ausência de AIRE desenvolvem doença autoimune chamada lúpus eritematoso.
- O timócito é uma célula “careca” que começa a expressar seu TCR e moléculas do tipo CD4- e CD8-. Depois, ela se torna duplo positivo (apresentam CD4+ e CD8+ simultaneamente).
Seleção positiva:
- Se na superfície celular o reconhecimento melhor acontecer em moléculas CD4+, ela deixa de expressar o CD8+, transformando-se em uma célula TCD4+. O inverso também acontece: se o reconhecimento melhor acontecer em moléculas CD8+, a célula deixa de expressar os genes de CD4+, transformando-se em uma célula TCD8+.
- A maneira como isso ocorre ainda é duvidoso para a ciência.
Seleção negativa:
- Se no processo de ativação da célula ela não reconhece o conjunto peptídeo-MHC, entra em apoptose (morte celular). 
- Se reconhece com afinidade moderada, ela sobrevive. 
- Se reconhece com alta afinidade, morre. 
- Se reconhece com altíssima afinidade, sobrevivem como células T reguladoras naturais (nTreg). Elas são as únicas células que já saem do timo com fenótipo definido. Ao se combinarem com o antígeno, produzem citocinas anti-inflamatórias (IL-10 e TGF-beta) que desativa as células T, essas por sua vez entram em anergia, não sendo capazes de atacarem células-alvo próprias.
Células TCD4+:
- Ao deixarem o timo, as células TCD4+ não são efetoras, mas sim virgens/ TH0, indo em direção aos órgãos linfoides secundários para reconhecerem antígenos e transformarem em células primárias com a ação de citocinas específicas. Ao sair dos órgãos linfoides secundários são células efetoras com vários fenótipos diferentes.
- Esses fenótipos dependem da qualidade do antígeno e do padrão de citocinas produzidas naquele microambiente por células dendríticas e T-foliculares.
- Possui potencial para se transformar em células efetoras T-helper/TH 1, 2, 9, 17, 22 ou reguladoras induzidas/periféricas (iTreg).
- Células reguladoras induzidas são diferentes das reguladoras naturais, porém, por mais que produzam algumas citocinas em comum, suas origens são diferentes. O fator de transcrição maestro para sua diferenciação é FOXP3.
- As células dendríticas podem apresentar antígenos simultaneamente para células TCD4+ com fenótipo diferente.
- Se houver predomínio de IL-12, TH0 se diferencia em TH1. Seus fatores de transcrição são: STAT1, STAT4 e T-bet (principal). Função: envolvido em doenças autoimunes, dano no tecido associado a infecções crônicas e defesa contra patógenos intracelulares (vírus e bactérias) importante na imunidade inata porque ativa macrófagos e produz IgG. SecretaIL-2, IL-10, INF-gama e TNF α/ β.
- Se houver predomínio de IL-4, TH0 se diferencia em TH2. Seus fatores de transcrição são: STAT6 e GATA-3 (principal). Função: mantém relação íntima com os linfócitos B, sensibliza mastócitos, ativa eosinófilos, produz IgE, ativa via alternativa de macrófagos com propriedades inflamatórias, imunidade para helmintos e reações alérgicas agudas. Secreta IL-4, IL-5 e IL-13.
- Se houver predomínio de IL-4 e TGF-β, TH0 se diferencia em TH9. Função: imunidade para helmintos, inflamação alérgica crônica, remodelamento das vias aéreas e desenvolvimento de doenças autoimunes. Secreta IL-1 beta, IL-6, IL-9, IL-10, IL-21 e IFN tipo 1.
- Se houver predomínio de IL-6, IL-21, IL-23 (garante a manutenção) e TGF- β, TH0 se diferencia em TH17. Seus fatores de transcrição são: STAT3 e RORγt (principal). Função: resposta para patógenos extracelulares e na manutenção de respostas autoimunes e inflamatórias. Secreta IL-17A/F, IL-21 e IL-22.
- Se houver predomínio de IL-6 e TNF-α, TH0 se diferencia em TH22. Função: doenças inflamatórias da pele: psoríase, eczema atópico e dermatite de contato. Secreta principalmente IL-22.
Mecanismo de imunossupressão das células reguladoras:
- Secreção de moléculas com propriedades supressoras como a IL-10, TGF-β, IL-35 e adenosinas (AMPc) que induzem a anergia das células T.
- Através da enzima indoleamina dioxigenase (IDO) presente nas células dendríticas, a qual há receptores para esse radicais aromáticos nas Treg. Também induzem a anergia das células T.
- A molécula de CTLA-4 compete com a CD28 através da sinalização negativa pelo contato direto entre as células (desacopla a célula T do processo de ativação, se tornando menos sensível às APCs).
- As células Treg 17 induzem a apoptose das células T por meio de perforinas e granzimas.
Resposta imune celular:
- No sítio da inflamação, ao fagocitar e expor o antígeno por meio do complexo peptídeo-MHC-II, o macrófago produz as seguintes citocinas inflamatórias: IL-1, IL-6, IL-12 (principal) TNF α, TGF-β e quimiocinas (IL-8).
- A IL-12 ativa os linfócitos TH1, que por sua vez secretam suas citocinas.
- A IL-2 dos linfócitos TH1 vai atuar sobre os receptores de IL-2 da própria célula T-helper (autocrina) e também nos receptores das TCD8+ (paracrina) para ambas as células se proliferarem.
- Há microrganismos que se especializaram em viver dentro de vesículas no interior dos macrófagos para serem imunes às outras células, por exemplo, a bactéria Mycobacterium leprae. Ao eventualmente entrar em contato com o citoplasma serão processados, digeridos e expostos com MHC-I na superfície celular para serem reconhecidos por células TCD8+, destruindo os macrófagos.
- Os macrófagos também são responsáveis por fagocitar e digerir células apoptóticas com partículas virais que sofreram a ação dos linfócitos TCD8+. Os peptídeos são expostos na superfície celular por meio de MHC-II para serem reconhecidos por células TH1, produzindo todas as citocinas citadas.
- As células NK da imunidade inata, também são produtoras de INF-gama e atuam principalmente sobre as células infectadas vírus (ação citotóxica). Essa citocina estimula cada vez mais a ativação dos macrófagos, aumentando sua eficácia fagocitária.
- A imunidade humoral (linfócitos B) não é eficaz quando o patógeno é intracelular porque as moléculas de anticorpo agem na superfície externa da célula. Ela só é eficaz se o patógeno estiver no meio extracelular porque o anticorpo faz a ponte entre ele e o macrófago, célula NK, linfócito TCD8+.
- Esse efeito citotóxico facilitado pelo anticorpo é chamado ADCC (citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos).
- O TCR não é secretado.
- As células T não sofrem mutação somática.
- Não há mudança do isotipo.
- A afinidade pelo antígeno é menor no TCR, para isso ele precisa ficar bem ligado à célula dendrítica, precisa de moléculas de adesão e coestimuladoras para serem eficientemente ativadas.
- As moléculas coreceptores associadas são CD3 e zeta (apresentam resíduos de tirosina quinase), em comparação a Igalfa e Igbeta da imunoglobulina.
- O CDR envolvido na ligação a antígenos são seis (três em cada cadeia) e dependem das junções V(D)J.
- A molécula CD4 se liga a a região do MHC-II da célula apresentadora de antígeno.
- A transdução de sinal se dá por CD4, CD3, zeta, CD28 (se ligam a B7-1/B7-2 da APC)
- A LFA-1 é molécula de adesão que ajuda a célula T a ficar bem próxima a APC com tempo suficiente para se ativar adequadamente (se liga a ICAM-1). É uma integrina com seu receptor.
- O cessamento da atividade da célula T 
- Moléculas AP1 induzem a apoptose da célula T.
- PD-1 está relacionada a produção de sinal de morte à célula T.