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UC 6 | P2 | Problema 2 | por Laís Raposo 1 [tutoria-prob.|2] TERMOS DESCONHECIDOS → PMN: Polimorfonucleares (neutrófilos) Aderem-se às células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos e saem da circulação se espremendo entre as células endoteliais para chegarem ao local de infecção dos tecidos → diapedese. Desempenham um papel importante na inflamação aguda (geralmente sua ação é sinérgica com a de anticorpos e sistema complemento) ao fornecer proteção contra micro organismos. Predomina a atividade fagocitária e a destruição de patógenos. → PCR: Proteína C-reativa Proteína produzida no fígado, cuja concentração sanguínea se eleva radicalmente quando há um processo inflamatório em curso, situação que pode ser provocada por infecções, neoplasias, doenças reumáticas ou traumatismos VR = até 3mg/L ou 0,3mg/dL → Anticorpo anti-LK1: Anti-microssomal de figado e rim tipo 1 Utilizado para diagnóstico de hepatite auto-imune tipo 2. Baseado na pesquisa de anticorpos contra a fração microssomal de fígado e rim (anti- LKM). VR = negativo → IgG: exame sorológico de imunoglobulina G Positivo: fase crônica/convalescente da doença/ já teve contato com a doença Possuem anticorpos para proteção contra novo contágio → IgM: exame sorológico de imunoglobulina M Positivo – paciente teve contato com o microrganismo e está na fase ativa da doença. → CH50: complemento total Indica se o sistema de complemento foi ativado por um mecanismo imunológico e/ou patogênico. Utilizado para avaliar pacientes quando se suspeita de uma doença ativadora do complemento ou pesquisa de deficiência hereditária. Alto = presença de professos inflamatórios ou infecciosos Baixo = hipercatabolismo, deficiência hereditária ou formação de imunocomplexos (glomerulonefrites, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide). VR: Normal (60-145 U CAE)/ Baixo (<60 U CAE)/ Alto (>145 U CAE) U CAE: atividade do complemento UC 6 | P2 | Problema 2 | por Laís Raposo 2 → FAN: fator antinuclear Teste solicitado para pacientes com suspeita de doença de origem autoimune. VR = negativo/não reagente (1/40, 1/80, 1/160) → AST (TGO): aspartato aminotransferase. Detecta lesão hepática Elevado: lesão das células hepáticas VR = até 38 U/L para homens e até 32 U/L para mulheres. → ALT (TGP): alanina aminotransferase. Triagem de lesão hepática Condições normais: níveis baixos de ALT VR = até 41 U/L para homens e 31 U/L para mulheres. → Antipirética: ação antitérmica, febrífuga. Medicamentos utilizados para combater a febre ao inibir o mecanismo que eleva a temperatura corporal. Ácido acetilsalicílico, dipirona, ibuprofeno, paracetamol. → Imunidade: conjunto dos mecanismos de defesa de um organismo contra os elementos que lhe são estranhos, especialmente os agentes patogênicos. → Infecção oportunista: causadas por microrganismos que comumente estão presentes no corpo sem causar problemas, mas que se aproveitam da debilidade ocasional das defesas do organismo para causar dano. → Hematopoiese: processo pelo qual são formadas as células do sangue. Eritrócitos, leucócitos e plaquetas → oriundas das células tronco. → Citocinas: polipeptídeos ou glicoproteínas extracelulares, hidrossolúveis, produzidas por células no local da lesão e células do sistema imunológico. Atuam por mecanismo parácrino (células vizinhas) e autócrino (próprias células produtoras). Influenciam a atividade, a diferenciação a proliferação e a sobrevida da célula imunológica. Podem aumentar ou atenuar a resposta inflamatória. → Resposta imune inata – resposta rápida à agressão, independentemente de estímulo prévio, sendo a primeira linha de defesa do organismo. Envolve barreiras físicas, químicas e biológicas. Imunidade natural ou nativa, está sempre presente nos indivíduos saudáveis. OBJETIVOS → Compreender os elementos e células formadoras do sistema imune e suas funções. → Listar os agentes externos e internos que influenciam na imunidade. → Pontuar a diferença na resposta imune da criança, do jovem, do adulto e do idoso (Responder baseado no timo) UC 6 | P2 | Problema 2 | por Laís Raposo 3 → Diferenciar a resposta imune inata e adquirida. → Explicar o mecanismo de ação do paracetamol e dipirona. → Investigar a influência dos resultados dos exames para o paciente Leucócitos totais 2500/mm³ (70% linfócitos) PMN: sem alterações morfológicas Plaquetas: 155 mil/mL PCR: 1mg/dL AST: 80U/L ALT: 90U/L TAP: 11s FAN: não reagente Anticorpo anti-mitocondrial: não reagente Anticorpo antimúsculo liso: não reagente Anticorpo anti LK1: não reagente Albumina: normal Hepatite, sífilis e dengue: negativos (IgG e IgM) CH50: sem alterações C3, C4 e C5: sem alterações → Caracterizar os tipos e funções das imunoglobulinas. → Citar as funções do sistema de complemento. → Distinguir imunodepressão de imunossupressão. ELEMENTOS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO O sistema imune é formado pelos leucócitos, conhecidos como glóbulos brancos. Os leucócitos podem ser monócitos, neutrófilos, basófilos e eosinófilos. As células do sistema imune são: 1. Fagócitos: células cuja função primária é ingerir e destruir microrganismos e se livrar dos tecidos danificados. Realizam contato direto e secreção de citocinas para se comunicar com outras células e promover respostas imunes. → Neutrófilos: maior parte das células brancas sanguíneas, medeiam fases iniciais das reações inflamatórias. → Monócitos: originam os macrófagos. Juntos, eles representam os leucócitos agranulócitos. Produzem mediadores inflamatórios rapidamente para os locais de infecção e tecido danificado. UC 6 | P2 | Problema 2 | por Laís Raposo 4 → Macrófagos: atuam como limpadores (ingerem e matam microrganismos, além de ingerir também as células mortas nos tecidos). São células apresentadoras de antígenos, as quais iniciam as respostas imunológicas. Promovem o reparo de tecidos danificados pela estimulação do crescimento de novos vasos sanguíneos e síntese de MEC rica em colágeno. São ativados por moléculas microbianas ou produzidas em resposta a infecção e lesão, que se ligam aos receptores de sinalização do macrófago. Sobrevivem mais tempo nos locais de inflamação quando comparados com os neutrófilos. 2. Mastócitos: células derivadas da medula e presentes na pele e mucosa epitelial. Reconhecem os produtos microbianos e respondem produzindo citocinas e outros mediadores que induzem inflamação. Expressam receptores de alta afinidade para anticorpos IgE (são recobertos por esses anticorpos). São responsáveis pelos sintomas das doenças alérgicas. 3. Basófilos: constituem menos de 1% dos leucócitos. São recrutados para alguns locais inflamatórios e podem sintetizar mediadores dos mastócitos. Possuem mediadores para IgE. São ativados por antígeno ligado ao IgE. 3. Eosinófilos: estão presentes nos tecidos periféricos, como nas coberturas mucosas dos tratos respiratório, gastrointestinal e geniturinário. São importantes na defesa contra as infecções parasitárias. Seus números aumentam em casos de inflamação. 4. Células apresentadoras de antígenos (APCs): capturam microrganismos e outros antígenos, apresentam-nos aos linfócitos e fornecem sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos. → Células dendríticas: são importantes para a ativação das células T imaturas e tem papel principal nas respostas inatas às infecções e na ligação das respostas imunes inata e adaptativa. Possuem alta capacidade fagocitária Possuem receptores que reconhecem moléculas produzidas pelos microrganismos. Células dendríticas clássicas: são localizadas na pele, mucosa e parênquima de órgãos. Respondem aos microrganismos migrando para os linfonodos, ondeos levam para os linfócitos T. Células dendríticas plasmocitoides: são respondedores celulares precoces à infecção viral. Reconhecem ácidos nucleicos de vírus intracelular e produzem proteínas antivirais. Células dendríticas foliculares: encontradas entremeadas com coleções de células B ativadas nos folículos linfoides de linfonodos, baço e tecidos linfoides mucosos. Não apresentam antígenos aos linfócitos T. Ligam e apresentam antígenos para o reconhecimento pelos linfócitos B. 5. Linfócitos: realizam reconhecimento específico de antígenos. UC 6 | P2 | Problema 2 | por Laís Raposo 5 → Linfócitos B: células que produzem os anticorpos. Podem ser identificados como plasmócitos. → Linfócitos T: células timo-dependentes, compreendem aproximadamente 80% dos linfócitos circulantes, combatem células estranhas e células infectadas por vírus. Podem ser: Citotóxicos: atuam na morte de células infectadas com vírus ou bactérias intracelulares. Auxiliares: atuam na diferenciação da célula B, ativação dos macrófagos e estimulação da inflamação. Supressores: suprime a função de outras células T (regulação das respostas imunes, manutenção da autotolerância). → Células NK (natural killer): exterminadoras naturais, combatem células estranhas, células cancerosas ou células infectadas por vírus. Promovem a vigilância imunológica do corpo. Suprimem ou ativam as respostas imunes inata e adaptativa. → Linfócitos imaturos: surgem das células B (medula óssea) e das células T (timo). Após a ativação pelo antígeno, proliferam e sofrem alterações na atividade fenotípica e funcional. Se diferenciam em células efetoras (para eliminar o antígeno) e de memória (para mediar respostas rápidas a subsequentes exposições aos antígenos, podem sobreviver por períodos prolongados sem a necessidade de estimulação pelo antígeno). IMUNIDADE IMUNIDADE INATA Responsável pela proteção inicial contra as infecções. → Primeira linha de defesa: barreiras epiteliais, células e antibióticos naturais presentes nos epitélios. Ao penetrar no epitélio, os patógenos são atacados pelos fagócitos, linfócitos NK e proteínas plasmáticas. A imunidade inata também estimula as respostas da imunidade adquirida. A característica da imunidade inata é a inflamação. Os elementos-chave são: Lesões no tecido: barreiras físicas rompidas pelo patógeno. Leucocitose: ↑ dos leucócitos na corrente sanguínea (maioria neutrófilos) Liberação de mediadores químicos inflamatórios: histamina (mastócitos e basófilos), quininas (neutrófilos), prostaglandinas (neutrófilos), citocinas (leucócitos, fibroblastos, UC 6 | P2 | Problema 2 | por Laís Raposo 6 células endoteliais, linfócitos) e complementos provocam vasodilatação e ↑ da permeabilidade dos capilares. Fagocitose: os patógenos e as células mortas são fagocitados, formando pus no local da lesão. Recuperação: a área é fechada, um coágulo pode se formar e o processo de cicatrização é iniciado. IMUNIDADE ADQUIRIDA Se desenvolve mais lentamente e proporciona uma defesa mais especializada e mais eficaz contra as infecções. Requer a expansão e diferenciação dos linfócitos em resposta a microrganismos antes que possa oferecer uma presença eficaz. Se adapta à presença dos microrganismos. Características: → Especificidade: é direcionada contra um patógeno específico. → Formas passiva/ativa: pode ser passada de outro indivíduo através de anticorpos (passiva - amamentação) ou produzida através de anticorpos que se desenvolvem em resposta a um antígeno (ativa). → Sistêmica: a resposta não é limitada ao local da inflamação. É mais lenta que a inata, porém permanece por mais tempo. → Memória: sempre que os anticorpos são desenvolvidos em reposta a um antígeno, o corpo desenvolve um mecanismo de memória para atuar rapidamente em uma segunda exposição ao mesmo antígeno. Células: linfócitos (células B e T) → Linfócito B: reconhece o patógeno pela adesão de seus anticorpos superficiais a um antígeno estranho, tornando-se sensibilizada. São ativados quando a célula ajudante inativa T reconhece os mesmos antígenos, adere à célula B e secreta linfocinas que provocam a divisão de células B ativadas. Essa divisão também produz linfócitos B de memória. UC 6 | P2 | Problema 2 | por Laís Raposo 7 A divisão dos linfócitos B produz milhares de células, que se tornam plasmócitos e secretam anticorpos (imunoglobulinas) para o antígeno dentro do sangue circulante da linfa. Os anticorpos circulantes se ligam aos antígenos específicos nos patógenos e os marcam para destruição pelos fagócitos. → Linfócitos T: envolvidos nas respostas mediadas por células. Células ajudantes T: controlam a resposta imunológica, direcionando a atividade de outras células do sistema imunológico. Responsáveis pelo reconhecimento. Células de memória T: derivadas dos linfócitos T auxiliares e citotóxicos, permanecem na reserva em caso de reinfecção. Células supressoras T: ativadas depois dos linfócitos B e T, suprimem a resposta imunológica, limitando a intensidade generalizada de uma resposta única. Células citotóxicas T: respondem a antígenos na superfície das células, produzem linfócitos T de memória e linfócitos T efetoras, que se movimentam pelo corpo e destroem as células infectadas, cancerosas e estranhas (ex: tecidos transplantados) IMUNIDADE X IDADE Conforme a idade avança, o sistema imunológico vai perdendo a capacidade de combater novas infecções. Isso acontece devido ao encolhimento do timo (localizado entre o coração e o esterno) a partir da adolescência. No timo ocorre o amadurecimento dos linfócitos T, peça central na imunidade adaptativa. Com a diminuição desse órgão, a função imunológica vai ficando gradativamente mais comprometida. A terceira idade é o ponto em que a diminuição da imunidade se torna mais preocupante. FATORES QUE AFETAM A IMUNIDADE UC 6 | P2 | Problema 2 | por Laís Raposo 8 → Mudanças climáticas: viabilizam manifestação de agentes infecciosos virais causadores de infecções respiratórias. → Ingestão de álcool e cigarros: atuam como inibidores da resposta imunológica. O consumo em excesso (destaque para o álcool) dificulta o reconhecimento imediato de microrganismos invasores. → Estresse: a exposição crônica ao excesso de cortisol e adrenalina inibem a atividade do sistema imune. → Infecções oportunistas: o sistema imunológico enfraquecido facilita a ocorrência de infecções e doenças oportunistas. IMUNOGLOBULINAS São os anticorpos. Suas funções estão relacionadas com as tentativas de eliminar os antígenos. As imunoglobulinas são proteínas circulantes produzidas pelas células do sistema imune, que estão envolvidas na imunidade adquirida humoral. Essas substâncias são compostas por duas frações: → Pesada (constante): se altera com o isotipo da imunoglobulina. No desenho são vermelho e azul. IgA ≠ IgG Essa fração é responsável pelas funções efetoras (se liga às células como mastócitos, NK, fagócitos e proteínas do sistema complemento). → Variável: se alterna dentro de um isótopo de anticorpo. No desenho são amarelo e verde. Existem várias frações variáveis dentro do IgA. Essa fração é responsável por fazer o reconhecimento de antígenos. CLASSES DE IMUNOGLOBULINAS → IgA: importante para a imunidade de mucosas. Presente nos líquidos seromucosos (saliva, suor, lágrimas, colostro, secreções nasais e de tratos respiratórios, geniturinários e gastrointestinal, e no leite materno). Protege as superfícies externas. Subtipos: 1. IgD: presente na membrana do linfócito B virgem (naive), sendo um receptor de antígeno. 2. IgE: envolvida em processos alérgicos (hipersensibilidade imediata) e infecções parasitárias. UC 6 | P2 | Problema 2 | por Laís Raposo 9 A cadeia pesada do IgEpossui receptores na superfície de mastócitos e basófilos, podendo se encontrar na membrana destes. Na presença de antígenos, pode resultar na degranulação dos mastócitos, liberando mediadores que provocam resposta inflamatória. → IgG: principal no soro e nos tecidos (exceto mucosas). Produzido em caso de infecções. Marcador da fase crônica da infecção. Indica defesa adquirida do paciente. Realiza processos de opsonização (para facilitar a fagocitose) e ativa sistema complemento pela via clássica ADCC (citotoxicidade celular dependente de anticorpo). Responsável pela imunidade neonatal – atravessa a placenta e é transportado pelo leite materno. Subtipo: 1. IgM: assim como a IgD, também é um receptor de antígeno presente na membrana do linfócito B virgem. É um marcador da fase aguda da infecção, produzido antes do IgG. Tem menor especificidade. SISTEMA COMPLEMENTO O sistema complemento (SC) é o principal mediador humoral do processo inflamatório junto aos anticorpos. Está constituído por um conjunto de proteínas, tanto solúveis no plasma como expressas na membrana celular, e é ativado por diversos mecanismos por duas vias, a clássica e a alternativa. → Via clássica: engloba os componentes C1, C4, C2 e C3 É ativada pelos complexos antígeno-anticorpo e imunoglobulinas agregadas. Quem inicia a ativação do SC são as IgM e IgG. A ativação da via se inicia com a ativação de C1 (substância que se liga à molécula de imunoglobulina para ativar o efeito em cascata). Pode acontecer independentemente de anticorpos, ocorrendo quando poliânions (p. ex., heparina, protamina, DNA e RNA das células apoptóticas), bactérias Gram- negativas ou proteína C reativa reagem diretamente com C1. UC 6 | P2 | Problema 2 | por Laís Raposo 10 → Via alternativa: ocorre quando componentes da superfície celular de microrganismos (ex: paredes celulares)ou Ig (fator nefrótico e IgA agregada) quebram pequenas quantidades de C3. Essa via é regulada por properdina, fator H e fator acelerador de degradação (CD55). → Via das lectinas: independente de anticorpos. Ocorre quando a MBL, uma proteína sérica, se liga a grupos de manose, frutose ou N- acetilglicosamina na parede celular bacteriana, leveduras ou vírus. Lembra estrutural e funcionalmente a via clássica. IMUNODEPRESSÃO E IMUNOSSUPRESSÃO Imunodepressão: estado de deficiência do sistema imunitário para, normalmente, responder aos agentes agressores. Primária: dependente de fatores genéticos hereditários que afetam o processo de defesa imunológica, causando maior susceptibilidade às infecções, bem como doenças autoimunes e neoplasias. Manifesta-se na infância. Secundária ou adquirida: devido a um fator externo que afeta o sistema imunológico. Exemplificada pela imunodeficiência adquirida pelo vírus HIV-1. Apresenta grande susceptibilidade às infecções por germes oportunistas e ao aparecimento de neoplasias. Imunossupressão: reduzir deliberadamente a atividade/eficiência do sistema imunológico. Feita para coibir a rejeição de transplantes de órgãos ou para tratamento de doenças autoimunes. Com o sistema imunológico praticamente desativado, o indivíduo imunossuprimido fica vulnerável a infecções oportunistas. UC 6 | P2 | Problema 2 | por Laís Raposo 11 MECANISMO DOS FÁRMACOS → Paracetamol: possui efeito analgésico e antipirético. Analgésico: inibição da síntese de prostaglandinas ao nível do SNC e bloqueando a geração do impulso doloroso ao nível periférico. Antipirético (↓ febre): atua sobre o centro hipotalâmico regulador da temperatura para produzir vasodilatação periférica, causando ↑ fluxo sanguíneo, sudorese e perda de calor. → Dipirona: atua através da inibição da síntese de prostaglandina. Inibe a ciclo- oxigenase, síntese do tromboxano, a agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidônico e a síntese total de prostaglandina E1 e E2. A ação da droga pode ser tanto central como periférica. ANÁLISE CLÍNICA DO PACIENTE Mulher, 55 anos, queixa de resfriados, crises respiratórias, alergias, febre (inicial de 37,8º evoluindo para 40º), sintoma associado de astenia. Faz uso de paracetamol 750mg para a febre. Relata tensão e ansiedade, quadro suspeito de depressão. Leucócitos totais 2500/mm³ (70% linfócitos) VR = 4.000 a 11.000 É observado que o valor do paciente está abaixo do valor de referência. O valor de referência para linfócitos é de 34%, logo, o exame mostra que o valor do paciente está acima. PMN: sem alterações morfológicas Os neutrófilos estão com a morfologia normal. Plaquetas: 155 mil/mL VR = 150.000 a 400.1 plaquetas/mL Está dentro dos valores adequados PCR: 1mg/dL VR = até 0,8 mg/dL O valor está acima do normal, o que indica processo inflamatório em curso. AST: 80U/L VR = até 40 U/L O valor está acima do normal, o que indica lesão das células hepáticas. ALT: 90U/L VR = até 56 U/L O valor está acima da referência, o que indica presença de lesão hepática. TAP (tempo de tromboplastina ativa – necessário p/ sangue coagular): 11s VR = 10-14s Está dentro do valor de referência. UC 6 | P2 | Problema 2 | por Laís Raposo 12 FAN: não reagente A paciente não apresenta doença autoimune. Anticorpo anti-mitocondrial: não reagente A paciente não apresenta cirrose biliar primária. Anticorpo antimúsculo liso: não reagente A paciente não apresenta hepatite autoimune tipo 1 e 3. Anticorpo anti LK1: não reagente A paciente não apresenta hepatite autoimune tipo 2. Albumina: normal O estado nutricional da paciente está adequado. Hepatite, sífilis e dengue: negativos (IgG e IgM) A paciente não teve ou tem essas patologias. CH50: sem alterações (C3, C4 e C5: sem alterações) A paciente não apresenta doença ativadora do complemento. UC 6 | P2 | Problema 2 | por Laís Raposo 13 1. A resposta imune é uma defesa do corpo. R- É o conjunto de defesas do corpo, composto por imunidade inata e adquirida. 2. A resposta imune possui anticorpos. R- Sim, pois os linfócitos são os responsáveis por produzir os anticorpos. 3. A resposta imune é iniciada pelo processo inflamatório e pela infecção. R- A resposta imune é iniciada pela infecção, e o processo inflamatório é consequência da atuação do sistema imunológico. 4. A resposta imune tem a participação das células como os leucócitos. R- Sim, os leucócitos representam os glóbulos brancos. 5. Os agentes estressores como exercícios físicos de alta intensidade, insônia, corrida de longa distância, bebidas alcoólicas causam baixa da imunidade. R- Sim, pois podem inibir as respostas imunológicas e abrir espaço para infecções oportunistas. 6. O sistema imune está localizado no sistema linfático e nos órgãos linfoides. R- Sim, as células do sistema imune se deslocam através dos vasos linfáticos, linfonodos e órgãos linfoides. 7. Os hormônios associados a ansiedade e depressão regulam o sistema imune. R- Sim, o cortisol e a adrenalina são supressores do sistema imunológico. 8. As infecções oportunistas aumentam à medida que o estresse causado pela ansiedade mantém o sistema imune em constante alerta. R – Sim, pois o estresse é um dos fatores que leva ao comprometimento do sistema imunológico. 9. O aumento de linfócitos no organismo indica processo infeccioso. R – Sim, pois os linfócitos se dividem para controlar a infecção com mais eficiência em maior número. 10. Os glóbulos brancos participam da defesa do organismo. R – Sim, os linfócitos são os principais componentes do sistema imunológico. 11. As plaquetas são fragmentos de células responsáveis pela coagulação sanguínea que podem causar AVC. R – As plaquetas são células produzidas pela medula óssea com função de coagulação sanguínea. A formação de coágulo no encéfalo pode causar um AVC isquêmico porobstrução dos vasos. 12. O teste rápido gera resultado rápido para uma doença. UC 6 | P2 | Problema 2 | por Laís Raposo 14 R – Sim, o resultado fica pronto em menos de 1h, porém são mais suscetíveis a falsos negativos pois são menos sensíveis que as sorologias. 13. As imunoglobulinas IgM e IgG são marcadores inflamatórios e de resposta imune, respectivamente. R – a IgM é sinalizadora de que uma infecção está em andamento, e a IgG é sinalizadora de que houve uma infecção por um determinado antígeno em algum momento passado. 14. O repouso do paciente facilita a recuperação após uma doença. R – Sim, pois diminui os riscos de adrenalina e cortisol prejudicarem a ação do sistema imunológico. 15. O repouso é necessário para a produção de anticorpos. R – Não necessariamente, mas viabiliza uma produção mais efetiva pois diminui os riscos de adrenalina e cortisol prejudicarem a ação do sistema imunológico. 16. O exercício físico prejudica a resposta imune. R – Exercícios de alta intensidade podem aumentar o estresse oxidativo e piorar a imunidade. 17. O exercício físico auxilia a resposta imune R – O exercício moderado promove proteção contra as infecções. 18. O organismo direciona seus recursos para o combate de uma infecção. R – O organismo direciona mecanismos da imunidade adquirida para controlar a infecção quando os mecanismos da imunidade inata não são suficientes. 19. A imunossupressão dificulta a resposta do organismo a uma infecção R – Sim, pois a imunossupressão irá suprimir os mecanismos do sistema imunológico, deixando- o mais suscetível às infecções.