Bioquímica - Metabolismo Bilirrubina

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BIOQUÍMICA FISIOLÓGICA
Metabolism� Bilirrubin�⠀ ⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀
Origem do ferro
➔ Alimentação: 5% no adulto, 30% nas crianças
➜ Captação do ferro pela borda em escova do enterócito, o transporte intracelular e a transferência para
o plasma
➜ Absorção do ferro na luz intestinal é regulada conforme as necessidades orgânicas, aumentando na
deficiência do mineral e diminuindo em situações de sobrecarga
➔ Hemocaterese: 95% no adulto
Bilirrubina
➔ Pigmento biliar constituído por uma cadeia de quatro anéis pirrólicos ligados por três pontes de carbono
➔ É o principal produto de degradação do heme cujas fontes no organismo, são a hemoglobina, a mioglobina e as
hemoproteínas
➔ Produção de bilirrubina (250 - 300 mg/dia)
➜ 80% destruição de eritrócitos senis
➜ 15% destruição de células eritróides imaturas (eritropoiese não efetiva)
➜ 1 - 5% turnover das hemoproteínas
➔ O metabolismo da bilirrubina no fígado pode ser subdividido em captação, armazenamento, conjugação e
secreção hepática, na qual se encontram enzimas cujas atividades podem ser alteradas causando processos
patogênicos
➔ Fármacos aniônicos, como salicilatos e sulfonamidas, podem deslocar a bilirrubina da albumina, permitindo que
a bilirrubina penetre no sistema nervoso central (bebês)
Conjugação
➔ Retículo endoplasmático
➔ A bilirrubina não conjugada via de regra não é secretada
Secreção
➔ Recaptação da BC do plasma sanguíneo
Excreção
➔ Eritrócitos senescentes são a principal fonte de hemeproteínas
➔ A degradação do heme até bilirrubina ocorre nos macrófagos do sistema reticuloendotelial (macrófagos
teciduais, baço e fígado)
➔ A bilirrubina não conjugada é transportada no sangue (complexada à albumina) até o fígado
➔ A bilirrubina é captada pelo fígado por difusão facilitada e conjugada com ácido glicurônico
➔ A bilirrubina conjugada é secretada ativamente na bile e em seguida no intestino
➔ No intestino, o ácido glicurônico é removido por bactérias. A bilirrubina resultante é convertida em
urobilinogênio
➜ Forma reduzida (não polar)
➜ No íleo terminal e cólon, enzimas bacterianas (betaglicuronidases)
➔ Parte do urobilinogênio é reabsorvido do intestino e entra na circulação porta
➔ Parte desse urobilinogênio participa do ciclo enterohepático do urobilinogênio
➔ O restante do urobilinogênio é transportado pelo sangue para os rins, onde é convertido na urobilina amarela e
excretado, dando à urina sua cor característica
➔ O urobilinogênio é oxidado por bactérias intestinais, produzindo estercobilina, de cor marrom
Metabolismo bilirrubina - correlações clínicas
➔ Hiperbilirrubinemia
Vias alternativas na eliminação da bilirrubina
➔ A via maior da eliminação da bilirrubina é através da sua conjugação hepática e secreção biliar.
➔ Mas quando não ocorre... (Ex: deficiência na enzima UGT1A1)
➔ BNC pode ser catabolizada pelo citocromo microssomal hepático P448-monoxil-genase dependente (“hepatic
microssomal cytochrome P448-dependent monoxyl-genases”) enzimas CYP1A1 e a CYP1A222.
➔ BNC pode ser oxidada através da enzima “non-inducible mitochondrial bilirubin oxidase”.
➔ Na hiperbilirrubinemia não conjugada grave - BNC difundi diretamente através da mucosa intestinal, seguida de
redução para urobilinogênios pela microbiota intestinal
Icterícia
➔ A icterícia refere-se à cor amarelada da pele, do leito ungueal e da esclera (o branco dos olhos) causada pela
deposição de bilirrubina nesses tecidos.
➔ Embora não seja uma doença, a icterícia é normalmente um sintoma da existência de distúrbio subjacente.
➔ A icterícia pode ser a primeira ou a única manifestação de hepatopatia
➔ A icterícia é evidente quando a bilirrubina está acima de 2,5 a 3 mg/dL
Medida de bilirrubina do sangue
➔ A bilirrubina conjugada também se denomina direta porque é medida diretamente
➔ A bilirrubina não conjugada também se denomina indireta porque o valor que lhe corresponde resulta de um
cálculo:
➜ Bilirrubina indireta (não conjugada) = Total - direta (conjugada)
➔ Em um medição, sem metanol, a bilirrubina ligada à albumina não reage
➜ Absorvância corresponde à bilirrubina conjugada (direta)
➔ Em uma medição, com adição de metabol
➜ Absorvância corresponde a bilirrubina total
➔ Amostra biológica: soro ou plasma (heparina); isento de hemólise e lipemia; protegido da luz
➔ Valores de referência sugeridos:
➜ Bilirrubina direta até 0,4 mg/dL
➜ Bilirrubina total até 1,2 mg/dL
Bilirrubinometria transcutânea (TCB)
➔ Várias limitações
➔ Estima a concentração de bilirrubina sérica total através da medição do espectro da radiação refletida, a vários
comprimentos de onda (450 e 550nm), pela pele
Hiperbilirrubinemia:
manifestações clínicas associadas na dependência da fração da bilirrubina que se encontra elevada
➔ Hiperbilirrubinemia não conjugada (indireta): icterícia
➔ Hiperbilirrubinemia conjugada (direta): icterícia, colúria, hipocolia ou acolia fecal (pode estar ausente)
Correlações clínicas
➔ Formação da bilirrubina não conjugada (BNC)
➔ Transporte da BNC através da albumina
➔ Captação pelo hepatócito da BNC
➔ BNC > Bilirrubina conjugada
➔ Excreção nas vias biliares da BC
➔ Excreção no duodeno
➔ Funções digestivas e coloração das fezes
➔ O fígado possui a capacidade de conjugar e excretar, por dia, mais de 3.000 mg de bilirrubina, ao passo que a
produção normal desse composto é de apenas 300 mg/dia. Essa grande capacidade permite que o fígado
responda ao aumento na degradação do heme com o aumento correspondente na conjugação e na secreção de
diglicuronato de bilirrubina
Icterícia Neonatal
➔ Bebês recém nascidos, em especial bebês pré maturos (~80%)
➔ Entre 40 a 60% dos bebês a termo
➔ Ocorre entre o segundo e quinto dia após o nascimento
➔ Aumento de volume sanguíneo - 2 a 3x mais bilirrubina (hemácias duram em média 85 dias)
➔ Menos ligandina
➔ atividade da bilirrubina-glicuronil-transferase hepática é baixa ao nascimento - ela alcança níveis semelhantes
aos adultos em cerca de quatro semanas
➔ Parede intestinal mais permeável – aumentar turnover
➔ A bilirrubina elevada acima da capacidade de ligação da albumina pode difundir para os núcleos da base e
causar encefalopatia tóxica (kernicterus)
➔ Quando existe hiperbilirrubinemia não conjugada grave (brb total > 22=5 mg/dL) 1, ocorre a saturação da
ligação à albumina, havendo um aumento da fração livre de bilirrubina (Bf)
➔ BNC atravessa a baerreira hematoencefálica e deposita-se no SNC, nomeadamente nos gânglios da base,
hipocampo e cerebelo
➔ Disfunção neurológica induzida pela bilirrubina (BIND - bilirubin-induced neurologic dysfunction)
➜ Encefalopatia aguda da bilirrubina (EAB) > manifestações agudas da BIND
➜ Kernicterus é o termo utilizado para descrever as sequelas crônicas e permanentes da BIND
➜ Após a infância, a bilirrubina indireta não consegue mais entrar no cérebro e o kernicterus
não acontece mesmo que a BI suba muito
➔ Apresentação clínica muito variada: forma aguda manifesta-se com letargia, hipotonia, irritabilidade e sucção
diminuída e se não for tratada o recém nascido pode apresentar hipertonia (com retrocollis e opistótonus),
apneia, convulsões e morte
➔ Anormalidades motoras e sensoriais (auditivas e oculares) a alterações cognitivas irreversíveis
➔ Luz fluorescente azul converte a bilirrubina em isômeros mais polares e, portanto, mais solúveis em água. Esses
fotoisômeros podem ser excretados na bile sem estar conjugados ao ácido glicurônico.
Correlações clínicas
a) Drogas (rifampicina, ácido flavaspídico, probenecide)
b) Jejum
c) Sepsis
➔ Em situação de disfunção hepática, a reexcreção biliar de urobilinogênio pode diminuir, aumentando a parcela
eliminada na urina
Hiperbilirrubinemia conjugada - Icterícia com colúria, presença ou não de hipocolia/acolia fecal
Defeitos na excreção da bilirrubina (defeitos intrahepáticos)
➔ Doenças hereditárias ou familiares
➜ Síndrome de Dubin-Johnson (bilirrubina sérica: 2-5mg/100 mL)
➜ Síndrome de Rotor (bilirrubina sérica: 2-5 mg/100 mL)
➔ Desordens adquiridas
➜ Doenças hepatocelular
➜ Drogas (contraceptivosorais, metil testosterona)
➜ Sépsis
Obstrução biliar extrahepática
➔ Obstrução mecânica das vias biliares extrahepática, por cálculo, estenoses e tumores (câncer das vias biliares,
câncer da cabeça do pâncreas, câncer de papila ou do duodeno, linfomas)
➔ A icterícia colestérica pode ser diferenciada das demais com base na retenção de todos os componentes da bile
e nos efeitos provocados pelo acúmulo excessivo de sais biliares
➔ No sangue, a bilirrubina conjugada também se liga a albumina, entretanto, isso se faz tanto de forma reversível
como não reversível
➔ Forma complexos que não são filtrados pelos rins e podem ser detectados na circulação durante várias semanas
após a resolução do processo causador da icterícia.
Multifatorial (defeito em mais de uma fase do metabolismo da bilirrubina)
➔ doença hepatocelular (cirrose, hepatite): em geral, as funções de captação, conjugação e excreção* estão
prejudicadas
➜ Sintomas mais comuns associados a hiperbilirrubinemia conjugada.
➔ Sépsis: as funções de captação, conjugação e de excreção da bilirrubina podem estar comprometidas.
➜ Sintomas mais comuns associados a hiperbilirrubinemia não conjugada.
➔ Icterícia neonatal: acredita-se que participem fatores como diminuição dos níveis de ligadina hepática,
comprometimento da conjugação e da excreção da bilirrubina, aumento da circulação enterohepática da
bilirrubina, além de quebra acelerada de eritrócitos. Os níveis de bilirrubina no sangue variam entre
6-8mg/100ml, com predomínio da fração não conjugada.