Resumo oxidação de ácidos graxos

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OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS
1) Introdução 
· O músculo estriado (tanto as células cardíacas quanto as esqueléticas) é o principal degradador de ácidos graxos em energia. 
· A mitocôndria é o compartimento celular onde estão as enzimas que oxidam esse substrato. 
· Enquanto isso, o fígado é, por excelência, produtor de corpos cetônicos a partir de ácidos graxos degradados. 
· Isso porque esse órgão possui as enzimas que produzem CC, mas não as enzimas que oxidam esses CC. 
 2) Etapas preparatórias da beta-oxidação
· Essas etapas começam ainda no citosol, e promovem a “ativação do ácido graxo”, para que ele possa ser transportado à matriz mitocondrial e enfim degradado. 
· A 1ª etapa é a reação catalisada pela enzima acil-CoA sintase, que hidrolisa ATP e adiciona o cofator coenzima A ao ácido graxo. 
· No caso do AG palmitato, por exemplo, a reação fica assim:
· Observe que, como na glicólise, exige-se o gasto de ATP para se iniciar o processo catabólico. Mas aqui se converte ATP em AMP, ou seja, quebram-se duas ligações de alta energia em vez de uma só. 
· A 2ª etapa é a reação catalisada pela enzima carnitina-acil transferase I (CAT I), que simplesmente troca o cofator: ela remove a CoA e adiciona carnitina à molécula de AG. 
· De novo, no caso do AG palmitato, a reação fica assim: 
· Agora, o AG pode ser reconhecido por um translocador da membrana mitocondrial interna, que faz o antiporte AG-carnitina / carnitina livre. 
· A pequena molécula de carnitina é, assim, como um “passaporte” do AG para dentro da mitocôndria, já que a coenzima A é uma molécula enorme que não consegue atravessar membranas biológicas. 
· Então, vem a 3ª etapa, que é a reação inversa à anterior, catalisada pela carnitina-acil transferase II (CAT II). 
· A enzima troca novamente a carnitina por coenzima A.
· Observe que há duas populações distintas e isoladas de CoA: uma dentro e uma fora das mitocôndrias. 
· Observe também que esta etapa da degradação dos AG é semelhante à ativação do piruvato pelo complexo PDH. 
 3) As etapas da beta-oxidação
· A β-oxidação é uma sequência de 4 reações que remove 2 carbonos de uma cadeia de ácido graxo. 
· A cada β-oxidação, portanto, o AG tem sua cadeia carbônica diminuída de tamanho em 2C, até ser completamente degradado. 
· A extremidade removida do AG é aquela que já está ligada à CoA pelo processo de ativação descrito acima.
· À cadeia carbônica restante, uma nova molécula de CoA será adicionada, para dar sequência à degradação.
1ª reação: [AG-Coa + FAD → (desidrogenação mediada por FAD) → trans-Δ2-enoil-CoA + FADH2) 
· A enzima acil-CoA desidrogenase oxida o AG entre os carbonos 2 e 3 (formando ali uma ligação dupla), transferindo prótons e elétrons para uma molécula de FAD. 
2ª reação: [enoil-CoA + H2O → (hidratação) → L-3-hidroxiacil-CoA] 
· A enzima enoil-CoA hidratase hidrolisa água para quebrar a instauração, adicionando uma hidroxila ao carbono 3 da cadeia. 
3ª reação: [hidroxiacil-CoA + NAD+ → (desidrogenação mediada por NAD) → 3-cetoacil-CoA + NAD+ + H+] 
· A enzima L-3-hidroxiacil-CoA desidrogenase oxida novamente a molécula, agora entre o carbono 3 e o oxigênio da hidroxila ali adicionada na reação anterior. 
· O receptor de prótons e elétrons, agora, é o NAD+.
4ª reação: [cetoacil-CoA + CoA-SH → (tiólise) → AG-CoA (com 2 carbonos a menos) + Acetil-CoA] 
· Finalmente, a enzima tiolase cliva a cadeia carbônica ao adicionar outra coenzima A no carbono 3.
· No caso do palmitoil-Coa (derivado do palmitato com 16C na cadeia hidrofóbica), seu produto será o miristoil-CoA (14C), que passará por uma nova sequência de reações da β-oxidação. 
 
· Assim, a completa oxidação do palmitato tem como saldo: 
· Hidrólise de 1 ATP na fase de ativação! 
· 8 moléculas de acetil-CoA (8x2 =16) 
· 7 moléculas de FADH2 
· 7moléculas de NADH+ H+
· Após todo esse processo, ali mesmo na mitocôndria, a Acetil-CoA pode participar do ciclo de Krebs e os intermediários NADH e FADH2 podem doar seus elétrons para a cadeia transportadora da crista mitocondrial. 
· Vemos, portanto, que as vias metabólicas da glicólise e da β-oxidação convergem para o ciclo de Krebs e a fosforilação oxidativa. 
· A principal diferença reside na quantidade de acetil-CoA e de doadores de elétrons produzidos.
· Apesar disso, para que acetil-CoA alimente o ciclo de Krebs, é necessário haver disponibilidade de oxaloacetato (1ª molécula do ciclo).
4) Diferentes destinos para a acetil-CoA no músculo e no fígado 
· Nos miócitos, que promovem a β-oxidação em situação de carência energética (“fome celular”), a disponibilidade de oxaloacetato faz com que toda a acetil-CoA entre no ciclo de Krebs. 
· Portanto, além do NADH e do FADH2 gerados na β-oxidação, mais moléculas NADH e do FADH2 serão produzidos no ciclo, para alimentar a cadeia transportadora de elétrons, e ATP será produzido. 
· Já nos hepatócitos acontece uma situação muito particular: 
· No momento do jejum, o fígado utiliza o oxaloacetato para produzir glicose (vide apontamentos sobre gliconeogênese);
· Assim, na falta do substrato da enzima citrato sintase, as moléculas de acetil-CoA são transformadas em corpos cetônicos (vide adiante).
5) A produção de corpos cetônicos ocorre na mitocôndria 
· Corpos cetônicos (CC) são ácidos graxos pequenos, de 4 carbonos: basicamente, o beta-hidroxibutirato e o acetoacetato. 
· O CC acetoacetato se forma por condensação de moléculas de acetil-CoA, na sequência de reações a saber: 
· (1) A enzima tiolase condensa 2 moléculas de acetil-CoA, removendo um grupo CoA-SH. 
· (2) A enzima HMG-CoA sintase condensa o produto (acetoacetil-CoA) a uma 3ª molécula de acetil-Coa.
· (3) A enzima HMG liase cliva o HMG-CoA em acetoacetato e acetil-Coa (que entra novamente no processo).
· O acetoacetato pode então seguir três vias: 
· (1) A maior parte dele é reduzida por outra enzima (uma desidrogenase), formando-se o CC β-hidroxibutirato. 
· (2) Outra parte é liberada na corrente sanguínea sem modificação – como acetoacetato propriamente dito. 
· (3) E uma pequena parte, ainda, sofre descarboxilação espontânea, gerando acetona – um simples resíduo da formação de corpos cetônicos, sem função orgânica importante e responsável pelo hálito típico do diabético, uma vez que é muito volátil.
· Como o hepatócito no momento da síntese de corpos cetônicos está em abundância de nutrientes – ele obtém praticamente toda a sua energia da beta-oxidação –, essa célula pode “se dar ao luxo” de produzir o corpo cetônico mais reduzido (mais energético). Portanto, o fígado libera muito mais β-hidroxibutirato do que acetoacetato. 
· Portanto, os dois CC (acetoacetato e β-hidroxibutirato) são lançados na corrente sanguínea, viajando livremente pelo sangue, já que são altamente solúveis. 
· Assim, “tecidos famintos” como o músculo cardíaco e esquelético, o pulmão e o tecido nervoso podem captar esses compostos e transformá-los de volta em acetil-CoA para produção de energia.
· Os corpos cetônicos são os responsáveis pela acidificação do sangue nos diabéticos. Isso porque seu pKa é muito baixo (menor do que os ácidos graxos longos), o que facilita a desprotonação. 
6) A degradação de AG com instauração e com número ímpar de carbonos 
· A maioria dos ácidos graxos insaturados de origem biológica (como o ácido oleico) contêm apenas ligações duplas nas posições entre os carbonos 9 e 10. Para que esses AG sejam degradados, enzimas como a enoil-CoA-isomerase modificam as duplas ligações, para que o processo da β-oxidação se dê normalmente. 
· Já os AG com número ímpar de carbonos sofrem β-oxidação normal até sobrar um composto de 3 carbonos: a propionil-CoA, que não pode mais passar por uma nova sequência de β-oxidação. 
· Nesse caso, a propionil-CoA (3C) é convertida a succinil-CoA (4C) numa reação que tem 3 etapas: 
· (1) Carboxilação, com gasto de 1 ATP 
· (2) Isomeração 1 
· (3) Isomeração 2 
· Lembre-se que a succinil-CoA é um intermediário do ciclo de Krebs, que acaba convertido a oxaloacetato 
· Logo, a oxidação de AG com número ímpar de carbonos aumentaos níveis de oxaloacetato. 
· Esse oxaloacetato pode então reagir com acetil-CoA, reiniciando o ciclo e inibindo a formação de corpos cetônicos por excesso de acetil-CoA na mitocôndria. 
· Em suma, há um grande decréscimo na produção de corpos cetônicos no fígado quando um ácido graxo de número ímpar é metabolizado.