Diretrizes-oncológicas-2_Parte39

Prévia do material em texto

619
Capítulo
39
IMUNOTERAPIA 
Anderson Arantes Silvestrini
Lucianno Henrique Pereira dos Santos
INTRODUÇÃO
Durante muitos anos a batalha contra o câncer foi baseada no tripé: Cirurgia, 
Quimioterapia e Radioterapia. Apesar do crescente sucesso utilizando-se esta estra-
tégia, principalmente nos tumores descobertos de forma mais precoce, a recidiva tu-
moral e/ou progressão de doença tornaram-se um problema constante no manejo do 
paciente oncológico.
Nos últimos anos a utilização de imunoterapia no tratamento oncológico tem se 
tornado uma estratégia atrativa e interessante principalmente pelo fato de poder ser 
utilizado contra um grande número de diferentes tumores. Esta terapia baseia-se, de 
uma forma simplista, na utilização do próprio sistema imunológico para induzir uma 
resposta antitumoral.1
O avanço das pesquisas neste campo tem sido surpreendente, com uma velocidade 
assustadora; a cada momento surgem novas terapias com novas indicações e resultados 
cada vez mais positivos.2,3 Podemos aqui citar alguns destes tratamentos:
 � Vacinas anticâncer;
 � Terapia com receptor de antígeno quimérico de célula T (CAR T cell therapy);
 � Terapias com bloqueio de checkpoint imunológico (imune checkpoint blockade therapy).
Em 2013, após publicação dos primeiros resultados positivos, a imunoterapia foi 
considerada “o maior avanço do ano de 2013” pela revista Science.4 
Na última década inúmeros estudos conseguiram explicar o importante papel do 
sistema imunológico no combate e eliminação de células tumorais, mas há que se res-
saltar que o próprio sistema imunológico também pode ter atividade no processo de 
progressão tumoral.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS620
O processo pelo qual o sistema imunológico suprime e/ou promove o crescimento 
tumoral é conhecido como imunoedição e pode ser dividido em 3 fases:5
 � Fase de eliminação – caracterizada pela ativação da resposta imune inata e 
adotiva culminando com a destruição de células tumorais por um sistema imu-
nológico competente.
 � Fase de equilíbrio – nesta etapa algumas células tumorais podem sobreviver 
ao ataque do sistema imunológico. Inicia-se um processo de modificação ou 
edição das células sobreviventes.
 � Fase de escape – células tumorais variantes e editadas começam a proliferar e 
a estabelecer um ambiente tumoral imunossupressivo.
A resposta imunológica pode ser classificada em humoral e celular. A primeira produz 
a eliminação de agentes externos e toxinas via anticorpos produzidos pelos linfócitos B. A 
resposta do tipo celular erradica agentes nocivos por meio do reconhecimento de antíge-
nos, ativação de células apresentadoras de antígenos e finalmente ativação e proliferação 
de células T.6 A resposta imunológica celular é o local de atuação da imunoterapia atual.
CLASSIFICAÇÃO DOS IMUNOTERÁPICOS 
Os principais tipos de imunoterapia disponíveis são:
 � Anticorpos monoclonais: são versões de proteínas do sistema imune. Eles se 
ligam em regiões específicas da célula tumoral.
 � Inibidores imunes de checkpoint: essas drogas basicamente eliminam 
os “freios” do sistema imunológico, o que ajuda a reconhecer e atacar as 
células cancerígenas.
 � Vacinas: são substâncias que estimulam o sistema imune a iniciar uma resposta 
à certas doenças. 
 � Outras imunoterapias não específicas: estimulam o sistema imunológico 
de modo geral.
A seguir, apresentamos de forma geral algumas aplicabilidades dos agentes imunote-
rápicos em diversas neoplasias, e que serão abordados mais profundamente nos diversos 
capítulos relacionados a cada neoplasia. 
AGENTES ANTI CTLA-4 
Ipilimumabe
O ipilimumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano que bloqueia o an-
tígeno 4 do linfócito T citotóxico (CTLA-4) para aumentar a resposta imune contra o 
tumor. O CTLA-4 é um membro da família B7/CD28 que, uma vez ativado, inibe os 
linfócitos T.
Ele foi aprovado inicialmente na dose de 3 mg/kg peso para o tratamento do mela-
noma avançado.7,8 
Capítulo 39 • IMUNOTERAPIA 621
AGENTES ANTI-PD1 
Nivolumabe
A via programmed death 1 (PD-1) é um checkpoint que limita resposta imune mediada 
por células T. Seus ligantes PD-L1 E PD-L2 se ligam ao receptor PD-1 e induzem sinali-
zação de PD-1 e “exaustão” da célula T, uma inibição reversível da ativação da célula T 
e proliferação.
O nivolumabe é um anticorpo totalmente humanizado IgG4 inibidor do checkpoint 
imune PD-1 que interrompe a sinalização mediada pelo PD-1 e pode restaurar a imuni-
dade antitumoral.9,10
O nivolumabe apresenta várias indicações aprovadas no Brasil:
 � Linfoma de Hodgkin clássico (LHc) recidivado ou refratário após transplan-
te autólogo de células-tronco (TACT) seguido de tratamento com brentuxi-
mabe vedotina.9
 � Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) localmente avançado ou 
metastático com progressão após quimioterapia à base de platina.10
 � Monoterapia ou em combinação com ipilimumabe para o tratamento de me-
lanoma avançado (irressecável ou metastático).11
 � Carcinoma de células renais avançado após terapia antiangiogênica prévia.12
 � Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente ou metastático, 
com progressão da doença durante ou após terapia à base de platina.13
 � Carcinoma urotelial localmente avançado irressecável ou metastático após tera-
pia prévia à base de platina.14
Pembrolizumabe
O pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado IgG4k inibidor do 
checkpoint imune PD-1 que interrompe a sinalização mediada pelo PD-1 e pode restaurar 
a imunidade antitumoral por meio do impedimento de sinais inibitórios às células T.
São indicações aprovadas para uso no Brasil:
 � Melanoma15 
 � Monoterapia para o tratamento de pacientes com melanoma metastático 
ou irressecável. 
 � Câncer de pulmão de células não pequenas16,17 
 � Em monoterapia, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de 
pulmão de células não pequenas (CPCNP) em estádio avançado, cujos tumores 
expressam PD-L1, conforme determinado por exame validado, e que tenham 
recebido quimioterapia à base de platina. 
 � Em monoterapia, é indicado para o tratamento de pacientes com CPCNP 
metastático não tratado anteriormente, cujos tumores expressam PD-L1 com 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS622
pontuação de proporção de tumor (PPT) ≥ 50%, conforme determinado por 
exame validado e que não possuam mutação EGFR sensibilizante ou translo-
cação ALK. 
 � Em combinação com quimioterapia à base de platina e pemetrexede para o tra-
tamento de primeira linha em pacientes com câncer de pulmão de células não 
pequenas (CPCNP), não escamoso, metastático e que não possuam mutação 
EGFR sensibilizante ou translocação ALK. 
 � Carcinoma urotelial18
 � Carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que tenham apresen-
tado progressão da doença durante ou após a quimioterapia contendo platina 
ou dentro de 12 meses de tratamento neoadjuvante ou adjuvante com quimio-
terapia à base de platina. 
 � Tratamento de pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou me-
tastático não elegíveis à quimioterapia à base de cisplatina. 
 � Câncer gástrico19
 � Tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroeso-
fágica recidivado recorrente, localmente avançado ou metastático com expres-
são de PD-L1 (pontuação positiva combinada – PPC > 1) conforme determi-
nado por exame validado, com progressão da doença em ou após duas ou mais 
linhas de terapias anteriores incluindo quimioterapia à base de fluoropirimidina 
e platina e, se apropriado, terapias-alvo HER2/neu.
AGENTES ANTI-PDL1
Atezolizumabe
O ligante de morte programada (PD-L1) pode ser expresso em células tumorais e/ou 
células imunes que infiltram tumores, e pode contribuir para a inibição de resposta imune 
antitumoral no microambiente tumoral. A ligação de PD-L1 aos receptores PD-1e B7.1, 
encontrados nas células T e nas células apresentadoras de antígeno, suprime a atividade 
citotóxica das células T, a proliferação de células T e a produção de citocinas. 
O atezolizumabeé um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 (IgG1) hu-
manizado com domínio Fc produzido por meio de engenharia genética, sem induzir 
citotoxicidade celular dependente de anticorpo, que se liga diretamente ao PD-L1 
e promove um bloqueio duplo dos receptores PD-1 e B7.1, liberando a inibição 
mediada pela via PD-L1/PD-1 da resposta imune, incluindo reativação de resposta 
imune antitumoral.20 
 � Indicações
Em monoterapia, indicado para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma 
urotelial localmente avançado ou metastático após quimioterapia prévia à base de platina 
ou que sejam considerados inelegíveis à cisplatina.20,21 
Capítulo 39 • IMUNOTERAPIA 623
Em monoterapia, indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de 
pulmão de não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático após qui-
mioterapia prévia.22 
Durvalumabe
Durvalumabe é um medicamento da classe dos anticorpos monoclonais contra o 
receptor PD-L1. 
 � Indicações
É indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma urotelial localmente 
avançado ou metastático que tiveram progressão da doença durante ou após quimiotera-
pia à base de platina ou que tiveram progressão da doença em até 12 meses de tratamento 
neoadjuvante ou adjuvante com quimioterapia contendo platina.23
Avelumabe
Avelumabe é um medicamento da classe dos anticorpos monoclonais contra o re-
ceptor PD-L1. 
 � Indicações
Em monoterapia, indicado para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma 
de células de Merkel metastático.24
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Borghaei H, Smith MR, Campbell KS. Immunotherapy of cancer. European Journal of 
Pharmacology. 2009; 625:41-54.
2. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy comes on age. Nature. 2011;480: 480-9.
3. Voena C, Chiarle R. Advances in cancer immunology and cancer immunotherapy. Discovery 
medicine. 2016; 21: 125-33.
4. Science, vol 342, Issue 6165, 20 december 2013, pp 1417. 
5. Mittal D, Gubin MM, Schreiber RD, Smyth MJ. New insights into câncer immunoediting 
and its three componente phase – elimination, equilibrium and escape. Current opinion in 
immunology. 2014; 27:16-25.
6. Bielinska AU, Makidon PE, Janczak KW, Blanco LP, Swanson B, Smith DM et al. Distinct pathways 
of humoral and cellular immunity induced with the mucosal administration of a nanoemulsion 
adjuvante. Journal of immunology. 2014; 192:2722-33.
7. Hodi, FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with 
metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-723.
8. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated 
metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364:2517-2526.
9. Ansell, SM, Lesokhin, AM, Borrello, I, Halwani, A, Scott, EC, Gutierrez, M et al. PD-1 Blockade with 
Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med 2015; 372:311-319.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS624
10. Hossein Borghaei, DO, Paz-Ares, L, Horn, L, Spigel, DR, Steins, M, Ready, NE, et al. Nivolumab 
versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 
373:1627-1639.
11. Wolchok, JD, Kluger, H, Callahan, MK, Postow, MA, Rizvi, NA et al. Nivolumab plus Ipilimumab in 
Advanced Melanoma. N Engl J Med 2013; 369:122-133.
12. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced RenalCell 
Carcinoma. N Engl J Med 2015; 373:1803-1813.
13. Ferris, RL, Blumenschein, Jr. G, Fayette, J, Guigay, J, Colevas, AD, Licitra, L, et al. Nivolumab for 
Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med 2016; 375:1856-1867.
14. Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke A, et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after 
platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 
Mar;18(3):312-322.
15. Robert, C, Schachter, J, Long, GV, Arance, A, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in 
Advanced Melanoma. N Engl. J Med 2015; 372:2521-32.
16. Reck, M, Rodríguez-Abreu, D, Robinson, AG, Hui, R, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy 
for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016;375:1823-33.
17. Gandhi, L, Rodrigues-Abreu, D, Gadgeel, S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in 
metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378:2078-2092.
18. Bellmunt, J, de Wit, R, Vaughn, DJ, Fradet, Y, Lee, JL, Fong, L, Vogelzang, NJ, Climent, MA, et 
al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 
2017; 376:1015-26.
19. Fuchs, CS, Doi, T, Jang, RW, Muro, K, Satoh, T, et al. Safety and Efficacy of Pembrolizumab 
Monotherapy in Patients With Previously Treated Advanced Gastric and Gastroesophageal 
Junction Cancer Phase 2 Clinical KEYNOTE-059 Trial. Jama Oncol 2018; 4(5):e180013.
20. Rosenberg, JE, Hoffman-Censits, J, Powles, T, et al. Atezolizumab in patients with locally advanced 
and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-
based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016; 387:1909-1920.
21. Powles, T, Durán, I, Van der Eijden, MS, et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients 
with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a 
multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2017; 391:748–757.
22. Rittmeyer, A, Barlesi, F, Waterkamp, D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with 
previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre 
randomised controlled trial. Lancet; 389:255–265.
23. Thomas Powles, T, O’Donnell, PH, Massard, C et al. Efficacy and Safety of Durvalumab in Locally 
Advanced or Metastatic Urothelial CarcinomaUpdated Results From a Phase 1/2 Open-label 
Study. Jama Oncol 2017; 3(9):e172411.
24. Kaufman H, Russell JS, Hamid O, Bhatia S, Terheyden P, D’Angelo SP, et al. Avelumab 
(MSB0010718C; anti-PD-L1) in patients with metastatic Merkel cell carcinoma previously 
treated with chemotherapy: Results of the phase 2 JAVELIN Merkel 200 trial. Journal of Clinical 
Oncology. 2016;34(15_suppl):9508-.
625
Capítulo
EFEITOS ADVERSOS DA IMUNOTERAPIA 
Edison Tostes Faria
Paula Elaine Diniz dos Reis
Isabelle Pimentel Gomes
Jean Fabrício de Lima Pereira
39.1
Desde 2006, estudos clínicos evidenciam o potencial revolucionário da imunoterapia 
como tratamento para diversos tipos de câncer, ao possibilitar a modulação do sistema 
imune de modo a favorecer a resposta antitumoral.1 Apesar dos crescentes avanços, a 
terapêutica tem sido associada a efeitos adversos da imunoterapia, os quais podem afetar 
múltiplos sistemas orgânicos.2,3
Conforme já mencionado no capítulo anterior, os principais tipos de imunoterapias 
baseiam-se em anticorpos monoclonais, transferência de células adotivas, inibidores imu-
nes de checkpoint (ICI), vacinas e outras imunoterapias não específicas. Destacam-se, nesse 
contexto, os ICIs, os quais têm alterado significativamente o curso natural das doenças 
oncológicas, inclusive em estágio avançado.
Dada a inclusão recente desta classe de imunoterápicos na prática clínica, torna-se 
fundamental que profissionais de saúde envolvidos no cuidado do paciente oncológico 
estejam cientes das possíveis toxicidades envolvidas no tratamento com ICIs.2,3 Isso é es-
pecialmente importante na medida em que são ainda incipientes os estudos que avaliam 
marcadores biológicos como preditores de toxicidade.4
Os efeitos tóxicos variam conforme a afinidade e a especificidade do agente tera-
pêutico, podendo afetar tanto o órgão-alvo do tratamento como outros sistemas. Nesse 
contexto, as toxicidades dermatológica, gastrintestinal, endócrina, pulmonar e muscu-
loesquelética destacam-se como as mais frequentes, enquanto efeitos cardiovasculares, 
hematológicos, renais, neurológicos e oftalmológicos são menos comuns.3,5,6
Ressalta-se ainda que esses efeitos adversos da imunoterapia variam em gravidade, 
sendo a maioria de intensidade leve a moderada,reversível e manejável clinicamente.3 
Outros, por sua vez, devido ao potencial letal, requerem o uso de imunossupressores e 
troca do medicamento.5,7 O tempo de ocorrência dos efeitos adversos da imunoterapia 
também é variável e está relacionado ao tipo de agente, ao regime terapêutico e ao pró-
prio efeito, pois alguns são agudos e outros tardios.8
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS626
A Associação Americana de Oncologia Clínica categoriza os eventos adversos da 
imunoterapia em pacientes tratados com ICIs em graus de 1 a 4, sendo 4 o mais grave, 
com vistas a sistematizar as recomendações de manejo clínico.2
São ainda bastante restritos os ICIs aprovados para uso clínico no Brasil. Podem 
ser classificados conforme o mecanismo de ação em agentes anti-CTLA4 (ipilimumabe), 
anti-PD1 (nivolumabe e pembrozilumabe) e anti-PDL1 (atezolizumabe, durvalumabe e 
avelumabe). Apesar das diferenças no perfil de toxicidade, esses agentes acometem de 
modo semelhante os diferentes sistemas orgânicos, manifestando-se conforme os eventos 
adversos da imunoterapia discutidos a seguir. Neste capítulo, abordaremos, de forma ge-
ral, os efeitos adversos imunomediados pelos ICIs em diferentes sistemas efeitos tóxicos 
dermatológicos e em cavidade oral serão discutidos no próximo capítulo.
Cabe ressaltar que, para certos cânceres, o uso combinado de ICIs (anti-CTLA4 e 
anti-PD1) apresenta maior eficácia terapêutica, embora se observe, em geral, toxicidade 
mais frequente, menos duradoura e mais grave.9
GASTRINTESTINAIS
A toxicidade gastrintestinal é mais comumente associada ao tratamento combinado, 
seguido pelo ipilimumabe em monoterapia (Sosa et al., 2018; Sriratana et al., 2018; Inno 
et al., 2017; Hassel et al., 2017). 
A diarreia, manifestação mais frequente, pode estar associada ao aumento do núme-
ro de evacuações, dor abdominal, hematoquezia ou febre. Devem ser investigados diag-
nósticos diferenciais, como infecções bacterianas e virais.2,3,8,10
A colite, caracterizada por sinais de inflamação intestinal em colonoscopia, embora 
menos comum, é considerada como evento de maior gravidade, podendo resultar na des-
continuidade do tratamento.2,3,8,10 
HEPATOTOXICIDADE
A hepatotoxicidade, usualmente assintomática, caracteriza-se pela elevação dos 
níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (ALT) ou 
bilirrubina total, mais frequentemente no início do tratamento. É também mais co-
mumente associada ao tratamento combinado. A constatação de alterações na função 
hepática requer investigação de outras etiologias.2,3,8,10 Em geral, achados como edema 
periportal e hepatomegalia aos exames de imagem limitam-se a casos graves.10 
PULMONARES
A toxicidade pulmonar manifesta-se principalmente como pneumonite, a qual 
consiste essencialmente em inflamação focal ou difusa do parênquima pulmonar. 
É mais comumente associada ao tratamento combinado, seguido pelos agentes an-
ti-PD1 e anti-PDL1 em monoterapia. Pode ser assintomática em até um terço dos 
pacientes ou apresentar-se inespecificamente por meio da queixa de tosse, rinorreia 
ou dispneia. Aos exames de imagem, pode apresentar múltiplos padrões radiológicos, 
sendo necessário, pois, a exclusão de diagnósticos diferenciais como infecções e pro-
gressão da doença.2,3,8-10
Capítulo 39.1 • EFEITOS ADVERSOS DA IMUNOTERAPIA 627
ENDÓCRINOS
A toxicidade endócrina manifesta-se de modo bastante heterogêneo, com potencial 
de danos à hipófise, tireoide, glândulas adrenais e pâncreas. A hipofisite e o hipotireoidis-
mo são as manifestações mais frequentes, embora sejam também relatados casos de hi-
pertireoidismo, insuficiência adrenal e diabetes mellitus tipos 1 e 2.3,8,10 Conquanto haja pa-
cientes assintomáticos, manifestações clínicas sugestivas de toxicidade endócrina incluem 
astenia, cefaleia, vertigem, tontura, náuseas, vômitos, dor abdominal, alopécia, alterações 
autonômicas, comportamentais, visuais, ponderais, do apetite e do ritmo intestinal. 
Cabe considerar que, em razão do papel central da hipófise na regulação das funções 
hormonais, a despeito de a hipofisite se apresentar principalmente como insuficiência 
adrenal central, pode também estar associada a outras disfunções, como hipotireoidismo, 
diabetes e hipogonadismo centrais.5
A hipofisite é mais comumente relacionada aos agentes anti-CTLA4, enquanto o 
hipotireoidismo é mais associado aos agentes anti-PD1.3,8,10 Apesar disso, cabe ressaltar 
que ambos os eventos adversos são mais usuais na vigência de tratamento combinado.9
Os efeitos tóxicos endócrinos são, em geral, persistentes ou permanentes, requeren-
do, pois, prolongadas terapias de reposição hormonal, sem necessidade, no entanto, de 
interrupção da terapia com ICIs.3
MUSCULOESQUELÉTICAS
A toxicidade musculoesquelética apresenta-se principalmente nas formas de artrite 
inflamatória e miosite, mais frequentemente associadas à terapia combinada.3,5,9 
A artrite caracteriza-se pela presença de sinais inflamatórios em articulações, poden-
do variar, conforme o grau de severidade, de dor leve a intensa, associada a danos arti-
culares irreversíveis, incapacidade funcional e limitação do autocuidado. Clinicamente, 
pode apresentar-se como oligo ou poliartrite, com predomínio em pequenas ou grandes 
articulações, associada a outras manifestações sistêmicas, principalmente oftalmológicas, 
como conjuntivite e uveíte, e raramente a marcadores sorológicos da artrite reumatoide.2,5
A miosite, por sua vez, é marcada por fraqueza muscular e elevação da creatinofosfo-
quinase. Dores musculares são usualmente restritas a casos graves. É, em geral, concomi-
tante a outras toxicidades, principalmente cardiovasculares. Devido ao ocasional envolvi-
mento de músculos respiratórios e miocárdio e possibilidade de evolução fulminante para 
rabdomiólise, oferece potencial risco à vida, sendo pois recomendado o encaminhamento 
do paciente para médico reumatologista.2,5
OUTRAS MANIFESTAÇÕES
O tratamento com ICIs pode apresentar outras toxicidades menos frequentes, mas 
ainda assim relevantes para a prática clínica. São, em geral, também mais comuns na 
vigência de tratamento combinado.2,3,8-10
A nefrotoxicidade, usualmente assintomática, é marcada pela elevação da creatini-
na sérica e requer a investigação de outras etiologias de injúria renal aguda. Já a neuro-
toxicidade pode apresentar-se como sintomas neurológicos menores ou manifestações 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS628
sindrômicas, a exemplo da miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré, neuropatia 
periférica, meningite asséptica, encefalite e mielite transversa. A cardiotoxicidade, por 
sua vez, implica em disfunções cardiovasculares múltiplas, como miocardite, pericardi-
te, arritmias, insuficiência ventricular, vasculites e tromboembolismo venoso. Eviden-
cia-se também espectro variado de discrasias hematológicas, havendo relatos de ane-
mia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica trombótica adquirida, síndrome 
hemolítica urêmica, anemia aplástica, linfopenia, trombocitopenia imune e hemofilia 
adquirida. Toxicidades oculares, também incomuns, compõem quadro de uveíte, epis-
clerite e blefarite.2,3,8,10,11
RECOMENDAÇÕES PARA O MANEJO CLÍNICO
As recomendações existentes para o adequado manejo dos efeitos adversos da imu-
noterapia variam de acordo com os sistemas de órgãos afetados e sua severidade. Toxi-
cidades de grau 1 (com exceção das toxicidades neurológica, hematológica e cardíaca) 
requerem monitoramento rigoroso. As toxicidades de grau 2 requerem a interrupção 
imediata do tratamento associada com a administração de corticosteroides (prednisona 
ou metilprednisolona 0,5 mg/kg/dia a 1 mg/kg/dia) até que os sintomas regridam. Toxi-
cidades de grau 3 ou 4 justificam a suspensão do tratamento juntamente com o aumento 
da dose de prednisona ou metilprednisolona (1 mg/kg/dia a 2 mg/kg/dia) combinada 
com monitoramento rigoroso e avaliação contínua da estratégia imunossupressora. Em 
alguns casos, a introdução de um agente imunossupressor diferentedeve ser avaliada. 
As endocrinopatias constituem exceção à regra e seu manejo se dá principalmente pela 
reposição hormonal.2,11
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A imunoterapia baseada em ICIs tem mudado paradigmas no tratamento de diver-
sos cânceres. Apesar da introdução recente na prática clínica, a presença crescente dessa 
estratégia terapêutica torna fundamental a capacitação dos profissionais de saúde para o 
manejo de suas toxicidades. Nesse contexto, o diagnóstico precoce e o monitoramento 
clínico rigoroso são essenciais para o sucesso do manejo dos efeitos adversos da imuno-
terapia. Embora o tempo de início e a duração sejam bastante variados, de acordo com 
cada agente, a grande maioria dos efeitos adversos da imunoterapia é reversível. 
A identificação de marcadores biológicos com efeito preditivo é, ainda, de suma 
importância para minimizar os efeitos tóxicos relacionados à imunoterapia e direcionar o 
desenvolvimento de terapias combinadas com ICIs e tem sido, atualmente, um dos prin-
cipais desafios da pesquisa translacional oncológica.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Couzin-Frankel J. Cancer Immunotherapy. Science. 2013, 342: 1432-3.
2. Brahmer et al, Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With 
Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice 
Guideline. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1714-1768.
3. Sosa A, Cadena EL, Olive CS, Karachaliou N, Rosell R. Clinical assessment of immune-related 
adverse events. Therapeutic advances in Medical Oncology. 2018, 10: 1-11.
Capítulo 39.1 • EFEITOS ADVERSOS DA IMUNOTERAPIA 629
4. Hopkins AM, Rowland A, Kichenadasse G, et al. Predicting response and toxicity to immune 
checkpoint inhibitors using routinely available blood and clinical markers. british Journal of 
Cancer. 2017, 1-8.
5. Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint 
inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) 
Toxicity Management Working Group. Journal for Immunotherapy of Cancer. 2017, 5(95) 1-28.
6. Sibaud V. Dermatologic Reactions to Immune Checkpoint Inhibitors: Skin Toxicities and 
Immunotherapy. American of Journal Clinical Dermatology. 2018; 19(3): 345-361.
7. Yang L, Yu H, Dong S, Zhong Y, Hu S. Recognizing and managing on toxicities in cancer 
immunotherapy. 2017:1-13.
8. Sriratana P, Norton J. New immunotherapies in oncology treatment and their side effect 
profiles. J Am Board Fam Med. 2018, 31(4): 620-7.
9. Hassel J, Heinzerling L, Aberle J, et al. Combined immune checkpoint blockade (anti-PD-1 
e anti-CTLA-4): evaluation and management of adverse drug reactions. Cancer Treatment 
Reviews. 2017
10. Inno A, Metro G, Bironzo P, et al. Pathogenesis, clinical manifestations and management of 
immune checkpoint inhibitors toxicity. Tumori. 2017, 103(5): 405-21.
11. Rudzki, JD. Management of adverse events related to checkpoint inhibition therapy. Magazine 
of European Medical Oncology. 2018, 11:132-7.
631
Capítulo
EFEITOS ADVERSOS DA IMUNOTERAPIA: 
LESÕES CUTÂNEAS E BUCAIS 
Nilce Santos de Melo
Carla Ruffeil Moreira Mesquita
Paula Elaine Diniz dos Reis
39.2
INTRODUÇÃO 
A imunoterapia está a ponto de transformar a prática da oncologia, mas é de se espe-
rar que, pela natureza de sua toxicidade, promoverá efeitos adversos novos ou modificará 
os já conhecidos.1-3 Por conta desta iminente transformação, capitaneadas pelos inibidores 
imunes de checkpoint e pelas terapia-alvo, os profissionais de equipe multiprofissional de-
vem se familiarizar com os efeitos adversos da imunoterapia (EAI), focando, especialmen-
te, em prevenção e tratamento.2-5 
Os efeitos adversos de ambas categorias podem afetar pele e mucosas, trato gastrin-
testinal, fígado, sistema neuroendócrino, com amplo espectro de manifestações clínicas. 
Rash maculopapular, reações liquenoides bucais ou cutâneas, úlceras bucais, vitiligo, pso-
ríase, doenças cutâneas autoimunes, prurido e alterações ungueais são alguns dos efeitos 
adversos mais comuns da imunoterapia.5-8 
De acordo com o capítulo 39 de Imunoterapia, os principais tipos de imunoterapia 
disponíveis são os anticorpos monoclonais; os inibidores imunes de checkpoint; as vacinas 
e outras imunoterapias não específicas que estimulam o sistema imunológico de modo 
geral. Este capítulo tem por objetivo apresentar, dentre os efeitos adversos imunomedia-
dos, as toxicidades cutâneas e orais que, por promoverem significativo impacto sobre o 
paciente, constituem-se, inclusive, motivo para interrupções da terapia antineoplásica.9-12 
Adicionalmente, serão também apresentados efeitos adversos induzidos por terapias-alvo 
especialmente relacionadas às lesões bucais. 
REAÇÕES CUTÂNEAS 
As reações cutâneas estão entre os efeitos adversos mais comuns da imunoterapia, 
relacionados principalmente aos agentes anti-PD-1 (nivolumabe e pembrolizumabe), an-
ti-CTLA-4 (ipilimumabe e temelimumabe) e anti-PD-L1 (atezolizumabe, durvalumabe e 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS632
avelumabe).8,12-16 Embora a incidência de reações cutâneas seja maior em pacientes que 
fazem uso de ipilimumabe, quando comparados àqueles que recebem agentes anti-PD-1 
ou anti-PD-L1, o perfil de toxicidades é semelhante em ambas as classes de agentes imu-
noterápicos e se destaca principalmente pelo rash maculopapular, com características de 
lesões liquenoides e espongióticas.8
A fisiopatologia dessas reações ainda não está bem estabelecida, embora se saiba que 
está diretamente relacionada à ativação das células T. Destaca-se que algumas reações 
cutâneas induzidas pelos agentes anti-PD-1 têm sido consideradas salutares, uma vez que 
parecem estar relacionadas com melhor resposta terapêutica, como é o caso do vitiligo 
em pacientes com melanoma.17
RASHES CUTÂNEOS: RASH CUTÂNEO MACULOPAPULAR, REAÇÕES 
LIQUENOIDES E PSORÍASE
Rash cutâneo maculopapular
O rash cutâneo maculopapular é o efeito adverso mais comum, ocorrendo em cerca 
de 24% dos pacientes, sendo mais incidente em inibidores do CTLA-4 (ipilimumabe) e 
em tratamentos combinados com anti-PD-1 e anti-CTLA-4.18 A incidência de rash macu-
lopapular com inibidores de PD-L1 é menor, cerca de 10%.8
As lesões são caracterizadas por eritema maculopapular confluente e geralmente 
aparecem nos primeiros ciclos de tratamento, principalmente se o paciente estiver fazen-
do uso de ipilimumabe. São comuns no tronco, membros superiores e face.8,11,16
A severidade da reação pode ser mensurada pela Common Terminology Criteria for 
Adverse Events (CTCAE), levando-se em consideração a extensão da lesão bem como a 
interferência das atividades de vida diária dos pacientes.8,19
O tratamento pode ser feito com intervenções tópicas contendo corticosteroides e 
por meio de prescrição médica de anti-histamínico.8,11,16
Reações liquenoides
As reações liquenoides estão associadas aos inibidores de PD-1 e PD-L1. Geralmente 
são diagnosticadas por meio de análise histológica e, por se confundirem com o rash ma-
culopapular, possuem incidência subestimada.8,11,16,20
As lesões geralmente aparecem mais tardiamente, depois de várias semanas ou até 
meses após o tratamento, podendo estar associada a prurido.20 São mais comuns em tronco 
e membros, mas podem se manifestar em mucosa oral, leitos ungueais, genitália e em faces 
palmoplantares.6,20-23 O tratamento é baseado em uso tópico de corticosteroides.8,20 
Psoríase
Existe risco elevado de desenvolvimento de psoríase em pacientes submetidos à 
imunoterapia, independentemente da classe terapêutica,16,24 e naqueles pacientes que 
já possuem psoríase pode ocorrer uma reação exacerbada dessa condição e até mesmo 
artrite psoriática.8,25,26
Capítulo 39.2 • EFEITOS ADVERSOS DA IMUNOTERAPIA: LESÕES CUTÂNEAS E BUCAIS 633
Prurido
O prurido é uma das reações mais frequentes induzida pelos inibidores de checkpoints, 
principalmente o nivolumabe e o pembrolizumabe, cuja incidência varia de 13 a 20%.11 
Geralmente é desenvolvido em concomitânciaao rash maculopapular e apresenta impac-
to negativo na qualidade de vida dos pacientes submetidos à imunoterapia.27
Vitiligo
O vitiligo induzido por inibidores de checkpoint é frequente em pacientes com diagnós-
tico de melanoma tratados por agentes anti-PD-116 e apresenta incidência de 8,3% em pa-
cientes tratados com pembrolizumabe11 e 7,5% em pacientes tratados com nivolumabe.28
O vitiligo induzido por inibidores de checkpoint possui uma distribuição simétrica e bi-
lateral na superfície corpórea e geralmente se desenvolve após alguns meses de tratamen-
to8,17,29-31 e pode persistir mesmo com a interrupção da imunoterapia.32 Na literatura, há 
relatos de algumas outras alterações relacionadas, como regressão de nevo melanocítico12 
e despigmentação de cílios e sobrancelhas.6
A ocorrência de vitiligo induzido por inibidores de checkpoint tem sido considerada 
um fator positivo no que se refere ao prognóstico de pacientes com melanoma avançado 
com relatos de prolongamento da sobrevida.8,17,30,32,33
Outros EAI associados à pele e anexos
A ocorrência de algumas doenças cutâneas autoimunes têm sido relacionadas aos 
inibidores de checkpoint,8 dentre as quais destacam-se o pênfigo bolhoso,8,34-37 a dermato-
miosite38,39 e a vasculite.8 
Além de doenças autoimunes, também há relatos de toxicidades relacionadas ao 
cabelo, como alopecia e alterações ungueais.8,40
LESÕES ORAIS
Toxicidades orais induzidas por inibidores do checkpoint imunológico têm recebido 
limitada atenção na prática clínica, embora um amplo espectro de efeitos adversos te-
nha surgido, tais como xerostomia, reações liquenoides orais e disgeusia.8,41,42 Já os efei-
tos adversos orais resultantes de terapias-alvo são comuns na prática clínica e frequen-
temente exibem características singulares.42-44 Estas toxicidades orais diferem daquelas 
resultantes da quimioterapia e/ou radioterapia, mas, igualmente, podem prejudicar 
a qualidade de vida dos pacientes e até mesmo requerer a modificação da dose ou a 
interrupção do tratamento.42
A seguir, serão apresentados os efeitos adversos decorrentes de terapias-alvo e 
de imunoterapia.
Estomatite associada ao inibidor de mTOR
Estomatite associada aos inibidores de mTOR (mIAS), tornou-se o descritor prefe-
rido para identificar as lesões da mucosa oral associadas às terapias-alvo.44-47 Mas, além 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS634
de estomatite, vários termos como úlceras orais, ulcerações da boca, inflamação da mu-
cosa ou estomatite, feridas na boca, estomatite aftosa, lesões orais aftosas e estomatite 
ulcerativa também têm sido usados para descrevê-las em pacientes tratados com inibi-
dores de mTOR.2,48 
A apresentação clínica da mIAS se assemelha à estomatite aftosa. As lesões apare-
cem como úlceras ovais distintas, únicas ou múltiplas, profundas, com uma área central 
cinzenta e circundadas por um halo eritematoso.44,49-51 As lesões, frequentemente, são 
pequenas e afetam a mucosa vestibular e labial, bordas laterais da língua, palato mole 
e assoalho da boca.44,49-51 As úlceras desenvolvem-se geralmente dentro de cinco dias, 
podendo evoluir para cura, espontaneamente, em uma semana.52
A intensidade da experiência subjetiva de dor de um paciente com mIAS nem sem-
pre é compatível com o grau de eritema ou ulceração oral observada clinicamente.2,4,47 
Na verdade, as úlceras podem ser muito dolorosas e causar distúrbios funcionais graves, 
afetando negativamente a qualidade de vida dos pacientes. Sintomas digestivos e eventos 
adversos cutâneos podem coexistir com mIAS.2,4,44,49
Apesar da alta frequência, informações sobre a apresentação, gestão, curso e o resul-
tado clínico da mIAS são escassas.47,49-51,53-56
A mIAS é uma das toxicidades mais frequentes relacionadas aos inibidores de 
mTOR.47,49-51,53-55 A incidência, sintomatologia e duração das estomatites são dose- 
-dependentes.2,49,50 Com incidência variando de 44% a 86% e, dadas as semelhanças 
clínicas entre mIAS e estomatite aftosa recorrente e à incapacidade de diferenciar 
entre essas duas condições, provavelmente há superestimação da incidência de mIAS 
nesses pacientes.2,4,44,49-51,57-62
O diagnóstico diferencial de mIAS inclui, principalmente, a estomatite aftosa re-
corrente,4 já que ambas são clinicamente idênticas.44,50,51 No diagnóstico diferencial 
podem-se, ainda, incluir as ulcerações traumáticas, úlceras neutropênicas e herpetifor-
mes.44,50,51 A patogênese da mIAS não é conhecida.
Uma vez desenvolvida a estomatite, as estratégias de tratamento baseiam-se na gra-
vidade dos sintomas. Nas estomatites de grau leve, exceto por manter um bom padrão 
de higiene, em geral não é necessária qualquer intervenção. Esteroides tópicos devem ser 
considerados como primeira opção terapêutica para as estomatites de grau 2.2,44,47,49-51,63 
A associação da terapia com laser de baixa intensidade com corticosteroides tópicos pare-
ce promover alívio imediato da dor e favorecer a cicatrização tecidual.64 Outras possibili-
dades terapêuticas são lidocaína gel, doxiciclina e sucralfato (solução mágica); enxaguató-
rio bucal à base de bicarbonato de sódio e fluconazol oral48-51,54,65 ou colchicina.66 
Considerando que essas ulcerações podem levar à quadros álgicos debilitantes, que 
limitam a capacidade do paciente comer, deglutir e falar, e que podem levar à infec-
ções locais e sistêmicas, o alívio da dor para evitar a redução da dose (que geralmente 
ocorre em 7,1% dos casos) ou interrupção do tratamento (13,1%) é fundamental.2,44,47 
A conscientização do paciente, o monitoramento diligente e o gerenciamento oportuno 
da mIAS são necessários para garantir que os pacientes permaneçam no tratamento com 
inibidores de mTOR.55
A primeira abordagem preventiva consiste na promoção de boas práticas orais de 
higiene. O exame odontológico prévio à terapia antineoplásica é recomendado para iden-
Capítulo 39.2 • EFEITOS ADVERSOS DA IMUNOTERAPIA: LESÕES CUTÂNEAS E BUCAIS 635
tificar focos infecciosos e garantir o tratamento adequado. Também é necessário eliminar 
fontes potenciais de trauma e diagnosticar lesões mucosas preexistentes.2,63,67 O uso profi-
lático da solução oral de dexametasona parece reduzir substancialmente a incidência e a 
gravidade de estomatite em pacientes recebendo everolimo.54 
Disgeusia
A terapia com everolimo pode gerar disgeusia, relatada em 9% a 32% dos pacientes 
tratados.60 Como a disgeusia é benigna, frequentemente é negligenciada. No entanto, o 
impacto na qualidade de vida dos pacientes pode ser significativo, com maior risco de 
desnutrição e perda de peso.68 Até o momento, não há medidas preventivas ou tratamento 
curativo para disgeusia, mas recomenda-se o controle dos fatores contribuintes, tais como 
tabagismo, alcoolismo, má higiene bucal e infecções na orofaringe.
Com relação à disgeusia induzida por imunoterapia, sua ocorrência tem sido relata-
da em menos de 3% dos pacientes que são tratados com inibidores de checkpoint (anti-PD-1 
e anti-PD-L1).8,11
Outras toxicidades
A xerostomia induzida por imunoterapia tem sido reportada em cerca de 4% a 
7% dos pacientes que são tratados com anti-PD-1 e em 3% dos pacientes tratados com 
anti-PD-L1, com relatos de forte impacto funcional em alguns pacientes.8
Cuidados orais básicos e recomendações dietéticas associados aos substitutos 
artificiais da saliva devem ser recomendados se os sintomas afetarem gravemente a 
saúde e a qualidade de vida. Casos raros de osteonecrose da mandíbula têm sido 
muito esporadicamente relatados com everolimo.69 Poucos casos de osteonecrose são 
também relatados com sorafenibe, cabozantinibe, alfibercept e monoterapia com ini-
bidor de mTOR.70,71
CONCLUSÃO
Toxicidades orais induzidas por terapias-alvo e por inibidores de checkpoint imunoló-
gico se desenvolvem com frequência relativamente alta, mas sua incidência pode ser sub-
notificada. Um exame sistemático da mucosa oral é recomendado como parte do regime 
de monitoramento de pacientes tratados com imunoterapia. O reconhecimento precoce e 
a prontaadministração de cuidados terapêuticos podem limitar as modificações da dose, 
impedir a interrupção do tratamento, e, muito importante, preservar a qualidade de vida 
dos pacientes.
No que concerne aos efeitos adversos da imunoterapia relacionados à pele e ane-
xos, é importante que o paciente esteja ciente da possibilidade de desenvolver reações 
cutâneas relacionadas à imunoterapia, tendo em vista que sua ocorrência implica em 
impacto direto na autoimagem e na qualidade de vida do paciente. Ademais, é fun-
damental que seja feita avaliação exaustiva de pele e de anexos a cada avaliação do 
paciente em busca de lesões atípicas. O reconhecimento precoce dessas lesões pode ser 
determinante para a tomada de decisão no que se refere às toxicidades dose-limitantes.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS636
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. McNutt M. Cancer immunotherapy. Science. 2013; 342(6165):1417.
2. Peterson DE, O’Shaughnessy JA, Rugo HS, Elad S, Schubert MM, Viet CT, et al. Oral mucosal injury 
caused by mammalian target of rapamycin inhibitors: emerging perspectives on pathobiology 
and impact on clinical practice. Cancer Medicine. 2016; 5(8):1897-1907.
3. Parkhill AL. Oral Mucositis and Stomatitis Associated with Conventional and Targeted 
Anticancer Therapy. J Pharmacovigilance. 2013; 1(4):1-4. 
4. Peterson DE, Keefe DM, Sonis ST. New frontiers in mucositis. American Society of Clinical 
Oncology Education Book. 2012; 545-51. 
5. Collins LK, Chapman MS, Carter JB, Samie FH. Cutaneous adverse effects of the immune 
checkpoint inhibitors. Current Problems in Cancer. 2017; 41(2): 125-28.
6. Hofmann L, Forschner A, Loquai C, Goldinger SM, Zimmer L, Ugurel S, et al. Cutaneous, 
gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. European 
journal of cancer. 2016; 60: 190-209.
7. Obara K, Masuzawa M, Amoh Y. Oral lichenoid reaction showing multiple ulcers associated 
with anti‐programmed death cell receptor-1 treatment: A report of two cases and published 
work review. The Journal Dermatology. 2018; 45(5): 587-91.
8. Sibaud V. Dermatologic Reactions to Immune Checkpoint Inhibitors: Skin Toxicities and 
Immunotherapy. American of Journal Clinical Dermatology. 2018; 19(3): 345-361.
9. Keefe DM, Gibson RJ. Mucosal injury from targeted anti-cancer therapy. Supportive Care 
Cancer. 2007; 15:483-90.
10. Bensinger W, Schubert M, Ang KK, Brizel D, Brown E, Eilers JG, et al. NCCN Task Force Report. 
prevention and management of mucositis in cancer care. Journal National Comprehensive 
Cancer Network. 2008; 6(Suppl 1):1-21.
11. Belum VR, Benhuri B, Postow MA, Hellmann MD, Lesokhin AM, Segal NH, et al. Characterisation 
and management of dermatologic adverse events to agents targeting the PD-1 receptor. 
European Journal of Cancer. 2016; 60: 12-25.
12. Curry JL, Tetzlaff MT, Nagarajan P, Drucker C, Diab A, Hymes SR. Diverse types of dermatologic 
toxicities from immune checkpoint blockade therapy. J Cutan Pathol. 2017; 44:158-76.
13. Naidoo J, Page DB, Li BT, Connell LC, Schindler K, Lacouture ME, et al. Toxicities of the anti-PD-1 
and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Annal Oncology. 2015; 26: 2375-91.
14. Hassel JC, Heinzerling L, Aberle J, Bähr O, Eigentler TK, Grimm MO, et al. Combined immune 
checkpoint blockade (anti-PD-1/anti-CTLA-4): evaluation and management of adverse drug 
reactions. Cancer Treat Rev. 2017; 57: 36-49.
15. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, Larkin J, et al. Management of toxicities 
from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-
up. Annals of Oncology. 2017; 28 (Suppl 4): 119-142. 
16. Sibaud V, Meyer N, Lamant L, Vigarios E, Mazieres J, Delord JP. Dermatologic complications of 
anti-PD-1/PD-L1 immune checkpoint antibodies. Curr Opin Oncol. 2016; 28: 254-63.
17. Hua C, Boussemart L, Mteus C, Routier E, Boutros C, Cazenave H, et al. Association of vitiligo 
with tumor response in patients with metastatic melanoma treated with pembrolizumab. 
JAMA Dermatol. 2016; 152:45-51.
18. Minkis K, Garden BC, Wu S, Pulitzer MP, Lacouture ME. The risk of rash associated with ipilimumab 
in patients with cancer: a systematic review of the literature and meta-analysis. Journal of the 
American Academy of Dermatology. 2013; 69(3): 121-128.
Capítulo 39.2 • EFEITOS ADVERSOS DA IMUNOTERAPIA: LESÕES CUTÂNEAS E BUCAIS 637
19. CTCAE. Common Terminology Criteria for Adverse Events. Department of Health and 
Human Services; National Institutes of Health; National Cancer Institute. Version 4.03: June 
14, 2010, U.S. Disponível em: <http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_
QuickReference_5x7.pdf>.
20. Shi VJ, Rodic N, Gettinger S, Leventhal JS, Neckman JP, Girardi M, et al. Clinical and histologic 
features of lichenoid mucocutaneous eruptions due to anti-programmed cell death 1 and 
anti-programmed cell death ligand 1 immunotherapy. JAMA Dermatol. 2016; 152: 1128-36.
21. Schaberg KB, Novoa RA, Wakelee HA, Kim J, Cheung C, Srinivas S, et al. Immunohistochemical 
analysis of lichenoid reactions in patients treated with anti-PD-L1 and Anti –PD-1 therapy. J. 
Cutan Pathol. 2016; 43: 339-46.
22. Joseph RW, Cappel M, Goedjen B, Gordon M, Kirsch B, Gilstap C, et al. Lichenoid dermatitis in 
three patients with metastatic melanoma treated with anti-PD-1 therapy, Cancer Immunol Res. 
2015; 3:18-22.
23. Tetzlaff MT, Nagarajan P, Chon S, Huen A, Diab A, Omar P, et al. Lichenoid dermatologic toxicity 
from immune checkpoint blockade therapy: a detailed examination of the clinicopathologic 
features. Am J Dermatopathol. 2017; 39: 121-9.
24. Chia PL, John T. Severe psoriasis flare after anti-programmed death ligand 1 (PD-L1) therapy for 
metastatic non-small cell lug cancer (NSCLC). J Immunother. 2016;39:202-4.
25. Bonigen J, Raynaud-Donzel C, Hureaux J, Kramkimel N, Blom A, Jeudy G, et al. Anti-PD1-induced 
psoriasis: a study of 21 patients. J. Eur Acad Dermatol Venereol. 2017; 31: e254-7. 
26. Menzies AM, Johnson DB, Ramanujam S, Atkinson VG, Wong ANM, Park JJ, et al. Ati-PD-1 
therapy in patients with advanced melanoma and preexisting autoimmune disorders or major 
toxicity with ipilimumab. Ann Oncol. 2017; 28:368-76.
27. Ito J, Fujimoto D, Nakamura A, Nagano T, Uehara K, Yukihiro I, et al. Aprepitant for refractory 
nivolumab-induced pruritus. Lung Cancer. 2017; 109: 58-61.
28. Dai J, Belum VR, Wu S, Sibaud V, Lacouture ME. Pigmentary changes in patients treated with 
targeted anticancer agents: a systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2017; 
77 (5): 902-10.
29. Hwang SJ, Carlos G, Wakade D, Byth K, Kog BY, Chou S, et al. Cutaneous adverse events (AEs) 
of anti-programmed cell death (PD)-1 therapy in patients with metastatic melanoma: a single-
institution cohort. J Am Acad Dermatol. 2016; 74:455-61.
30. Nakamura Y, Tanaka R, Asami Y, Teramoto Y, Imamura T, Sato S, et al. Correlations between vitiligo 
occurrence and clinical benefit in advanced melanoma patients treated with nivolumab: a 
multi-institutional retrospective study. J Dermatol. 2017; 44:117-22.
31. Larsabal M, Marti A, Jacquemin C, Rambert J, Thiolat D, Dousset L, et al. Vitiligo-like lesions 
occurring in patients receiving anti-programmed cell death-1 therapies are clinically and 
biologically distinct from vitiligo. J Am Acad Dermatol. 2017; 76:863-70.
32. Freeman-Keller M, Kim Y, Cronin H, Richards A, Gibney G, Weber JS, et al. Nivolumab in resected 
and unresectable metastatic melanoma: characteristics of immune-related adverse events and 
associations with outcomes. Clin Cancer Res. 2016;22: 886-94.
33. Sanlorenzo M, Vujic I, Daud A, Algazi A, Gubens M, Luna SA, et al. Pembrolizumab cutaneous 
adverse events and their association with disease progression. JAMA Dermatol. 2015; 151: 
1206-12.
34. Naidoo J, Schindler K, Querfeld C, Busam K, Cunningham J, Page DB, et al. Autoimmune bullous 
skin disorders with immune checkpoint inhibitors targeting PD-1 and PD-L1. Cancer Immunol 
Res. 2016;4:383-9.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS638
35. Damsky W, Kole L, Tomayko MM. Development of bullous pemphigoid during nivolumab 
therapy. JAAD Case Report. 2016;2:442-4.
36. Rofe O, Bar-Sela G, Keidar Z, Sezzin T, Sadik CD, Bergman R. Severe bullous pemphigoid 
associate with pembrolizumab therapy for metastatic melanoma with completed regression. 
Clin Exp Dermatol. 2017; 42:309-12.
37. Russo I, Sacco G, Frega S, Polo V, Pasello G, Alaibac M. Immunotherapy-related skin toxicity: 
bullous pemphigoid in a lung adenocarcinoma patient treated with the anti-PDL1 anti-body 
atezolizumab. Eur J Dermatol. 2017; 27:205-8.
38. Sheik S, Goddard AL, Luke JJ, Donahue H, Todd DJ. Werchniak A, et al. Drug-induced 
dermatomyositis following ipilimumab therapy. JAMA Dermatol. 2015; 151:195-9.
39. Yamaguchi Y, Abe R, Haga N, Shimizu H. A case of drug-associated dermatomyositis following 
ipilimumab therapy. Eur J Dermatol. 2016; 26:320-1.
40. Zarbo A, Belum VR, Sibaud V, Oudard S, Postow MA, Hsieh JJ, et al. Immune-related alopecia 
(areata and universalis) in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors. Br J 
Dermatol. 2017; 176:1649-52.
41. Jackson LK, Johnson DB, Sosman JA, Murphy BA, Epstein JB. Oral health in oncology: impact of 
immunotherapy. Support Care Cancer. 2015; 23(1): 1–3.
42. Vigarios E, Epstein JB, Sibaud V. Oral mucosal changes induced by anticancer targeted therapies 
and immune checkpoint inhibitors. Support Care Cancer. 2017; 25(5):1713-39.
43. Gomez-Fernadez C, Garden BC, Shenwong W, Feldman D, Lacouture ME. The risk of skin rash 
and stomatitis with the mammalian target of rapamycin inhibitor temsirolimus: a systematic 
review of the literature and meta-analysis. Eur J Cancer. 2012;48:340-6.
44. Sonis S, Treister N, Chawla S, Demetri G, Haluska F. Preliminary characterization of oral lesions 
associated with inhibitors of mammalian target of rapamycin in cancer patients. Cancer. 2010; 
116(1): 210-15.
45. Boers-Doets CB, Lalla RV. The mIAS scale: a scale to measure mTOR inhibitor-associated 
stomatitis. Support Care Cancer. 2013; 21(Suppl. 1):1–6.
46. Watters AL, Epstein JB, Agulnik M. Oral complications of targeted cancer therapies: a narrative 
literature review. Oral Oncology. 2011; 47(6):441–8.
47. Martins F, De Oliveira MA, Wang Q, Sonis S, Gallottini M, George S, et al. A review of oral toxicity 
associated with mTOR inhibitor therapy in cancer patients. Oral Oncology. 2013; 49:293-8.
48. Kalogirou EM, Tosios KI, Piperi EP, Sklavounou, A. mTOR inhibitor-associated stomatitis (mIAS) in 
three patients with cancer treated with everolimus. Oral surgery, oral medicine, oral pathology 
and oral radiology. 2015; 119(1):13-19.
49. Ferté C, Paci A, Zizi M, Gonzales DB, Goubar A, Gomez-Roca C, et al. Natural history, management 
and pharmacokinetics of everolimus-induced-oral ulcers: insights into compliance issues. 
European Journal of Cancer. 2011; 47:2249-55.
50. De Oliveira MA, Martins FM, Wang Q, Sonis S, Demetri G, George S, et al. Clinical presentation 
and management of mTOR inhibitor-associated stomatitis. Oral Oncology. 2011; 47: 998-1003.
51. Nicolatou-Galitis O, Nikolaidi A, Athanassiadis I, Papadopoulou E, Sonis S. Oral ulcers in patients 
with advanced breast cancer receiving everolimus: a case series report on clinical presentation 
and management. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology. 2013; 
116(2): 110-6.
52. Lo Muzio L, Arena C, Troiano G, Villa A. Oral stomatitis and mTOR inhibitors: A review of current 
evidence in 20,915 patients. Oral Diseases. 2018; 24(1-2):144-71.
Capítulo 39.2 • EFEITOS ADVERSOS DA IMUNOTERAPIA: LESÕES CUTÂNEAS E BUCAIS 639
53. Rugo HS, Hortobagyi GN, Yao J, Pavel M, Ravaud A, Franz D, et al. Meta-analysis of stomatitis 
in clinical studies of everolimus: incidence and relationship with efficacy. Annal of Oncology. 
2016; 27(3): 519-25.
54. Rugo HS, Seneviratne L, Beck JT, Glaspy JA, Peguero JA, Pluard TJ, et al. Prevention of everolimus-
related stomatitis in women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast 
cancer using dexamethasone mouthwash (SWISH): a singlearm, phase 2 trial. The Lancet 
Oncology. 2017; 18 (5): 654-62. 
55. Divers J, O’Shaughnessy J. Stomatitis associated with use of mTOR inhibitors: implications for 
patients with invasive breast cancer. Clinical Journal of Oncology Nursing. 2015; 19: 468–74.
56. Rugo HS, Pritchard KI, Gnant M, Noguchi S, Piccart M, Hortobagyi G, et al. Incidence and 
time course of everolimus-related adverse events in postmenopausal women with hormone 
receptor-positive advanced breast cancer: nsights from BOLERO-2. Annal of Oncology. 2014; 
25(4): 808-15.
57. Oudard S, Medioni J, Ayllon J, Barrascourt E, Elaidi RT, Balcaceres J, et al. Everolimus (RAD001): 
an mTOR inhibitor for the treatment of metastatic renal cell carcinoma. Expert Review of 
Anticancer Therapy. 2009; 9: 705-17.
58. Novartis. Afinitor; (everolimus) [prescribing information]. Available at: http://www.pharma.
us.novartis.com/product/pi/pdf/ afinitor.pdf. Accessed April, 2012.
59. Barnett CM. Everolimus: targeted therapy on the horizon for the treatment of breast cancer. 
Pharmacotherapy. 2012; 32:383-96.
60. Baselga J, Campone M, Piccart M, Burris HA, Rugo HS, Sahmoud T, et al. Everolimus in 
postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. New England Journal of 
Medicine. 2012;366: 520-29.
61. Beaver JA, Park BH. The BOLERO-2 trial: the addition of everolimus to exemestane in the 
treatment of postmenopausal hormone receptor-positive advanced breast cancer. Future 
Oncol. 2012; 8:651-57.
62. De Masson A, Fouchard N, Mery-Bossard L, Dauendorffer JN. Cutaneous and mucosal aphthosis 
during temsirolimus therapy for advanced renal cell carcinoma: review of cutaneous and 
mucosal side effects of mTOR inhibitors. Dermatology. 2011; 223:4-8.
63. Chambers MS, Rugo SH, Litton JK, Meiler TF. Stomatitis associated with mammalian target of 
rapamycin inhibition: A review of pathogenesis, prevention, treatment, and clinical implications 
for oral practice in metastatic breast cancer. Journal of the American Dental Association. 2018; 
149(4): 291-298. 
64. Zecha JA, Raber-Durlacher JE, Nair RG, Epstein JB, Elad S, Hamblin MR, et al. Low-level laser 
therapy/photobiomodulation in the management of side effects of chemoradiation therapy 
in head and neck cancer: part 2: proposed applications and treatment protocols. Support Care 
Cancer. 2016; 24(6): 2793-805.
65. Villa A, Aboalela A, Luskin KA, Cutler CS, Sonis ST, Woo SB, et al. Mammalian target of rapamycin 
inhibitor-associated stomatitis in hematopoietic stem cell transplantation patients receiving 
sirolimus prophylaxis for graft-versus-host disease. Biol. Blood Marrow Transplant. 2015; 21(3): 
503–8.
66. Ropert S, Coriat R, Verret B, Perret A, Lucibello F, Chamseddine AN, et al. Colchicine is an active 
treatment for everolimus-induced oral ulcers. European Journal of Cancer, 2017; 87: 209-11.
67. Elad S, Thierer T. Cost-effective analysis of topical chlorhexidine in hematologic patients at risk 
for oral mucositis. Clinical Oral Investigations. 2015; 19(8):1843-50.
68. Epstein JB, Barasch A. Taste disorders in cancer patients: pathogenesis, and approach to 
assessment and management. Oral Oncology. 2010; 46(2):77–81.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS640
69. Kim DW, Jung YS, Park HS, Jung HD. Osteonecrosis of the jaw related to everolimus: a case 
report. The British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2013; 51(8):302–4.
70. Fusco V, Porta C, Saia G, Paglino C, Bettini G, Scoletta M, et al. Osteonecrosis of the Jaw in 
Patients With Metastatic Renal Cell Cancer Treated With Bisphosphonates and Targeted Agents: 
Results of an Italian Multicenter Study and Review of the Literature. Clinical Genitourinary 
Cancer. 2015; 13(4):287-94.
71. Fusco V, Santini D, Armento G, Tonini G, Campisi G. Osteonecrosis of jaw beyond antiresorptive 
(bone-targeted) agents: new horizons in oncology. Expert OpinDrug Saf. 2016; 15:925–35.
	39