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Respostas imunológicas A resposta imune inata é menos específica e a primeira ferramenta de combate por antígenos invasores. A resposta imune adaptativa é específica para um determinado antígeno e portanto, demora a ser formada. É composta por células do tipo B ou tipo T, podendo ser sua resposta efetora humoral ou celular, respectivamente. Os linfócitos T são o principal alvo dos imunossupressores. Tais células podem ser TCD4+ ou TCD8+, determinado pelo receptor de membrana e essa é uma resposta do tipo celular, pois é mediada por células. Ambos compartilham vias de ativação e de expansão clonal similares, como a da via IL-2, a qual é a principal citocina de ativação e expansão clonal dos linfócitos (se tornando um grande alvo farmacológico). diminuição da resposta adaptativa. Os linfócitos TCD4+ (helper/auxiliares) medeiam uma resposta capaz de ativar macrófagos, ativar células B ou ativar outras células importantes, através da liberação de citocinas e podem formar células de memória imunológica, para uma futura infecção. Os linfócitos TCD8+ (citotóxicos) além de ativarem outras células, são capazes de matar o antígeno diretamente por citotoxidade. As etapas de reconhecimento, ativação, expansão clonal e diferenciação ocorre nos órgãos linfóides (timo e medula óssea) e a fase de função efetora nos tecidos periféricos. Mecanismo de ação: São drogas que, por diversos mecanismos, inibem a resposta imune adaptativa, modificando o curso das doenças USO TERAPÊUTICO Transplantes Os imunossupressores são utilizados, principalmente, para transplantes renais, cardíacos, hepáticos e pancreáticos, para preservação desses tecidos recém transplantados. Autotransplantes: o indivíduo tem um tecido do seu próprio corpo transplantado em outra região (ex. músculo, folículo piloso, pele) Revisão Alotransplantes: entre indivíduos diferente, não idênticos que sejam de uma mesma espécie. Xenotransplantes: entre indivíduos de espécies diferentes Importância dos linfócitos CD4 e CD8 na taxa de sobrevivência dos enxertos O enxerto realizado em animais que não foram tratados com anti-CD4 e anti-CD8 tem uma taxa de sobrevivência de 0% em 15 dias. A utilização combinada de anti-CD4 e anti-CD8 aumentou para 60 dias para que houvesse 0% de sobrevivência dos enxertos. a resposta imune ao enxerto depende de ambas as vias de linfócitos Doenças autoimunes Como artrite reumatoide, psoríase grave, uveíte, miastenia gravis, síndrome nefrótica e glomérulonefrite. Foi a primeira droga imunossupressora utilizada para transplante. A AZA é um pró-fármaco (adm em forma inativa, se ativando após a biotransformação), análogo da purina, que reage de forma não-enzimática com compostos sulfidrílicos, como a glutationa, formando 6-mercaptopurina (forma ativa). Principais usos: transplantes, atrite reumatoide e lupus eritematoso sistêmico Efeito da AZA no enxerto de pele: Através de um experimento com coelhos foi analisado que o enxerto permaneceu sem alterações ou indícios de uma resposta imune. Mecanismo de ação: Atua inibindo o metabolismo na etapa em que a célula precisa produzir metabólitos para sua divisão celular (fase de síntese), especificamente inibindo as bases purinas (adenina e guanina) reduz a expansão clonal = reduz a atividade imune O seu alvo farmacológico é a HPRT (hipoxantina-guanina fosforribosil transferase), que confunde o substrato da via de produção das purinas com a mercaptopurina (forma ativa da AZA) por suas estruturas químicas serem semelhantes. Depois da exposição aos nucleófilos como a glutationa, a azatioprina é clivada em 6-mercaptopurina que, por sua vez, é convertida em outros metabólitos que inibem a nova síntese das purinas. A 6-tio-IMP, um falso nucleotídeo, é convertida em 6-tio-GMP e finalmente em 6-tio-GTP, que é incorporado ao DNA. Dessa forma, a proliferação celular fica inibida (apoptose) e várias funções linfocitárias são suprimidas. A azatioprina parece ser um agente imunossupressor mais potente do que a 6-mercaptopurina e isto pode ser atribuído às diferenças na captação do fármaco, ou às diferenças farmacocinéticas dos metabólitos resultantes. Farmacocinética Absorção: bem absorvida por VO e atinge Cmax em 1-2h Metabolismo: metabolização hepática pela xantina oxidase (XO), resultando no ácido tioúrico (6-TU) Interação medicamentosa: com alopurinol (usado para gota), inibidor da XO, aumentando a toxicidade hepática. Excreção: principalmente por via renal Antimetabólitos Azatioprina Efeitos adversos: Supressão da medula óssea que pode causar leucopenia (comum), trombocitopenia (menos comum) e/ou anemia (rara). a medula óssea está constantemente produzindo novas células em que são necessários metabólitos inibidos pelos antimetabólitos. Outros efeitos adversos importantes são aumento da suscetibilidade às infecções (principalmente vírus varicela e herpes simples), hepatotoxicidade, alopecia, toxicidade GI, pancreatite e aumento do risco de desenvolver neoplasias. O uso combinado de azatioprina (antimetabólito) e prednisona (corticóides) foi a base de esquema imunossupressor entre 1960 e 1983. A imunossupressão inadequada e sem monitorização sanguínea, sendo responsáveis por um grande número de rejeições agudas. A Ciclosporina foi descoberta na década de 70, mas foi aprovada pelo FDA somente em 1983. Ela é um polipeptídeo produzido por um fungo de solo encontrado na Noruega (Beauvaria nivea). O Tacrolimus (FK506) é um macrolídeo derivado do fungo Streptomyces tsukabaensis. Ele foi aprovado pelo FDA em 1994 e é 100 vezes mais potente que a ciclosporina, porém também apresenta maior toxicidade. (nefro e neuro) Talvez sejam os agentes imunossupressores mais eficazes em uso rotineiro e têm como alvos as vias sinalizadoras induzidas em consequência da ativação dos receptores dos linfócitos T. Embora não estejam relacionados estruturalmente e liguem-se a alvos moleculares diferentes (ainda que relacionados), esses fármacos inibem a transdução dos sinais das células T normais praticamente pelo mesmo mecanismo. A ciclosporina e o tacrolimo não atuam como agentes imunossupressores intrínsecos. OBS: Ativação da Calcineurina: Ligam-se a imunofilinas específicas presentes nos linfócitos T Ativação da resposta adaptativa via IL-2, a ativação do receptor de IL-2 leva a complexação do Ca2+ com a calcineurina e calmodulina, faz com que a calcineurina seja capaz de fosforilar e ativar o NF-AT, NF-kB (fator de transcrição nuclear). Por sua vez, o NFAT é necessário à indução de alguns genes das citocinas, incluindo-se o da IL-2, um protótipo do fator de crescimento e diferenciação dos linfócitos T. Mecanismo de ação Ciclosporina: esse fármaco inibe preferencialmente a transdução de sinais iniciada pelo antígeno nos linfócitos T, dificultando a expressão de muitas linfocinas (inclusive IL- 2) e das proteínas antiapoptose, através da inibição da calcineurina. A ciclosporina acessa o citoplasma do linfócito T, mas ela não tem afinidade química para se ligar a calcinerina, portanto ligam-se a imunofilinas específicas (ciclofilina – proteína intracelular linfocitária) presentes nos linfócitos T. formam um complexo ciclosporina – ciclofilina.. A atividade da calcineurina fosfatase fica inibida depois da interação física com esse complexo. Isso impede a desfosforilação do NFAT, de tal forma que ele não entra no núcleo, a transcrição genética não é ativada e o linfócito T não consegue responder à estimulação antigênica específica. A ciclosporina também aumenta a expressão do fator beta transformador do crescimento (TGFbeta), que é um inibidor potente da proliferação das células T estimuladas pela IL-2 e da produção dos linfócitos Tcitotóxicos (LTC) Tacrolimus: se liga a proteína FKBP, formando complexo capaz de inativa a calcineurina (a ligação é 100x mais potente) Inibidores da calcineurina Ciclosporina e Tacrolimus Farmacocinética Absorção: a absorção da CsA e do tacrolimus é variável e incompleta, com biodisponibilidade que varia entre 4% e 89%, sendo em média de 20% a 25% atenção a dose adm. Pode ser adm VO ou IV Ligação a proteínas plasmáticas: Cmax de CsA e tacrolimus é alcançada em 1-4h e circula ligada a proteínas plasmáticas, linfócitos e hemácias Metabolismo: CsA e tacrolimus sofrem metabolização hepática (CYP3A), resultando em mais de 15 metabólitos Excreção: hepática (biliar pelas fezes); somente cerca de 6% é excretado por via renal Interação medicamentosa: o clearance (eliminação) da CsA e tacrolimus é aumentado pela coadministração com indutores do CYP p450 (fenobarbitúricos, fenitoina ou rifampicina) diminui o efeito e aumenta a chances de ter rejeição do transplante, por exemplo. E é diminuído quando administrados com inibidores do CYP p450 (eritromicina ou cetoconazol) aumenta a probabilidade de toxicidade Concentrações elevadas de CsA e tacrolimus durante os primeiros 20 dias reduz marcadamente a incidência de rejeição aguda Efeitos adversos: nefrotoxicidade (tacrolimus > CsA) pode ser reversível e pode ser controlado através de marcadores de função renal, por ex, creatinina; neurotoxicidade (tacrolimus > CsA); hipertensão, susceptibilidade a infecções. Uso terapêutico: Rejeição aguda a transplantes sólidos (renal, cardíaco, hepático, pancreático e pulmonar) Doenças autoimunes (psoríase grave, uveite, síndrome nefrótica, artrite reumatóide, glomerulonefrite, DM1 Também conhecido como rapamicina, é um macrolídio derivado do Streptomyces hygroscopicus com estrutura similar ao tacrolimus. Liga-se a uma imunofilina da família FK (FKBP), mas não inibe a calcineurina. Inibe a enzima mTOR, uma serina- treonina quinase, que é crítica para a transdução da sinalização da IL-2. Ele é inibe a proliferação e diferenciação dos linfócitos T e apresenta um sinergismo potente quando associado a outros imunossupressores. tem efeito maior se adm com ciclosporina, pois com o tacrolimus iria competir pela proteína FKBP Mecanismo de ação: O sirolimo inibe a ativação e a proliferação dos linfócitos T depois dos receptores para IL- 2 e outros fatores de crescimento das células T. Assim como ocorre com a ciclosporina e o tacrolimo, a ação terapêutica do sirolimo depende da formação de um complexo com uma imunofilina, neste caso a FKBP-12. Entretanto, o complexo sirolimo-FKBP-12 não altera a atividade da calcineurina. O complexo inibe e liga-se a uma proteinocinase conhecida como mTOR, que é uma enzima fundamental à progressão do ciclo celular. A inibição da mTOR bloqueia a progressão do ciclo celular na transição das fases G1S. Janela terapêutica Para ciclosporina: - Concentração < 150ng/ml = rejeição - Concentração > 400ng/ml = toxicidade Para tacrolimus: - Concentração < 5ng/ml = rejeição - Concentração > 15ng/ml = toxicidade Sirolimo Anti-proliferativo Farmacocinética Absorção: Depois da administração oral, o sirolimo é absorvido rapidamente e atinge a concentração sanguínea máxima dentro de 1 hora depois de uma única dose administrada aos indivíduos saudáveis e em 2 h depois de várias doses orais utilizadas pelos pacientes de transplante renal Metabolismo: hepático pelo CYP p450 3ª4 (interação com drogas similar aos inibidores de calcineurina) Meia vida longa (60 horas) Uso terapêutico: rejeição aguda a transplantes sólidos (renal e cardíaco) e ação sinérgica com ciclosporina Interações medicamentosas: Como o sirolimo é um substrato para a CYP3A4 e é transportado pela glicoproteína-P, é necessário atentar cuidadosamente para as interações com outros fármacos que são metabolizados ou transportados por essas proteínas Efeitos adversos: trombocitopenia, leucopenia, hiperlipidemia (aumento de colesterol e triglicerídeos), disfunção gastrointestinal, hepatotoxicidade e apresenta baixa toxicidade renal. A azatioprina participa principalmente na fase S que é a fase de síntese de materiais para uma futura mitose. Como ela atua incorporando metabólitos “errados” no material genético, ao final da fase S esse erro é detectado e o linfócito sofre apoptose. A ciclosporina se liga a ciclofilina e esse complexo inativa a calcineurina. O tacrolimus se ligao ao FKBP que inativa a calcineurina. A inativação da calcineurina causa a não ativação do NFAT, que seria o fator de transcrição nuclear responsável por induzir esse linfócito a produzi IL- 2. O sirolino se liga ao FKBP e forma o complexo que inibe a enzima mTOR que é importante para as vias de proliferação de novos linfócitos. Revisão OBS!!! Os anticorpos policlonais e monoclonais dirigidos contra os antígenos de superficie dos linfócitos são amplamente utilizados na profilaxia e no tratamento da rejeição dos transplantes de órgãos. Os antissoros policlonais são produzidos por inj eções repetidas dos timócitos (GAT) ou linfócitos (globulina antilinfócitos, GAL) humanos em animais como cavalos, coelhos, ovelhas ou cabras e, em seguida, a fração das imunoglobulinas séricas é purificada. Os anticorpos de primeira geração monoclonais murinos (camundongo ou rato) foram substituídos por anticorpos monoclonais mais recentes humanizados ou completamente humanos que não possuem antigenicidade, têm meia-vida prolongada e podem ser mutagenizados, alterando sua afinidade a receptores Fc. O Muromonab (OKT-3) é um anticorpo monoclonal murino dirigido contra o antígeno CD3 de células T humanas. Mecanismo de ação O muromonabe-CD3 liga-se à cadeia do CD3, um componente monomórfico do complexo do receptor das células T envolvido no reconhecimento dos antígenos e na sinalização e proliferação celulares, levando a uma rápida remoção dessas células da circulação. O tratamento com esse anticorpo provoca a interiorização rápida do receptor das células T e, dessa forma, impede o reconhecimento subsequente dos antígenos. Logo depois da administração do anticorpo, há depleção e extravasamento da maioria das células T presentes na corrente sanguínea e nos órgãos linfoides periféricos como linfonodos e baço. Essa ausência de células T detectáveis nas regiões linfoides habituais é secundária à morte celular induzida pela ativação do complemento e à destruição celular induzida pela ativação, assim como à marginação das células T para dentro das paredes do endotélio vascular e sua redistribuição aos órgãos não linfoides como os pulmões. Além disso, o muromonabe-CD3 reduz a função das células T remanescentes, como se pode observar pela ausência de produção da IL-2 e pela redução profunda da produção de várias citocinas, possivelmente com exceção da IL-4 e da IL-10 Uso terapêutico: É utilizado principalmente para o tratamento da rejeição aguda a transplantes (renal, cardíaco e hepático) e é efetivo na rejeição aguda resistente a glicocorticóides. Aproximadamente 85% dos pacientes tratados com OKT-3 desenvolvem anticorpos humanos reativos anti-murino que, com o tempo, pode levar a taqufilaxia (diminuição do efeito farmacológico a partir de poucas doses e pouco tempo) e neutralização do OKT-3 neutralizar e anular sua eficácia imunossupressora Efeitos adversos Os mais comuns do OKT-3 incluem uma síndrome aguda clínica conhecida como Síndrome da Liberação de Citocinas (SLC). SLC, atribuída à liberação de citocinas pelos linfócitos T ativados, é caracterizada por sintomas semelhantes aos da gripe, incluindo febre, tremores, dor de cabeça, náusea, vômitos, artralgia, fraqueza muscular e mialgia. Muromonab-CD3 Imunobiológicos São anticorpos monoclonais dirigidos contra o receptor daIL-2 (CD25) de células T humanas (anti-receptor de IL-2 ou ati- CD25). Basiliximab é um anticorpo monoclonal quimérico com constituição proteica 25% murina e 75% humana Daclizumab é um anticorpo monoclonal quimérico IgG1 humanizado com constituição proteica 90% humana. Mecanismo de ação Ligam-se especificamente a porção alfa do complexo CD25, na superfície dos linfócitos ativados (mas não das células T em repouso), bloqueando a sinalização da IL-2.. Farmacocinética O daclizumab tem afinidade ligeiramente menor do que o basiliximab, mas sua meia-vida é mais longa (20 dias), enquanto o basiliximab tem meia-vida de 7 dias (meia-vida menor, por conta da maior quantidade de proteína murina) Adm via intravenosa Uso terapêutico: Os anticorpos monoclonais antirreceptor da IL-2 são utilizados na profilaxia da rejeição aguda dos transplantes em pacientes adultos Uso terapêutico dos imunossupressores em transplantes Basiliximab e Daclizumab imunobiológicos