Antipsicóticos e Lítio

Prévia do material em texto

Farmacologia Prof. Marcelo Duzzioni – Aula 10 Cecilia Antonieta 82 A 
1 
 
ANTIPSICÓTICOS 
PSICOSE 
Ausência ou distorção do senso de realidade. 
TRATAMENTO CURTO PRAZO pacientes com delírio, 
demência mania, ou transtorno depressivo maior com 
características psicóticas, psicoses induzidas por subs-
tâncias e transtorno psicótico; descontinuado com o 
desaparecimento dos sintomas. 
LONGO PRAZO transtorno delirante, esquizofrenia e 
transtorno esquizoafetivo. 
TRANSTORNO DE HUMOR 
Depressão maior ou mania. 
INDUZIDAS POR SUBSTÂNCIAS 
Uso de medicamentos ou drogas. 
DEMÊNCIA 
Com características psicóticas. 
ESQUIZOFRENIA 
Patologia protótipo, usada para estudar as psicoses. Pa-
cientes têm prevalência duas vezes maior de síndrome 
metabólica e diabetes melito tipo 2, e taxas de morta-
lidade relacionada a problemas cardiovasculares. 
SINTOMAS POSITIVOS relacionados ao aumento na 
atividade mesolímbica de dopamina. Alucinações (pre-
dominam auditivas e visuais), delírios (distorção do sen-
so de realidade mais elaborada), agitação psicomotora, 
distorções da linguagem e da comunicação, discurso e 
comportamento desorganizados. 
NEGATIVOS relacionados à diminuição da atividade de 
D1 no córtex pré-frontal dorsolateral e ventromedial, 
não responde bem aos antipsicóticos. Embotamento 
afetivo (dificuldade de expressar sentimentos e emo-
ções), alogia (dificuldade da fluência da fala), avolição 
(incapacidade de iniciar ou persistir na busca de um 
objetivo). 
COGNITIVOS não respondem bem aos antipsicóticos. 
Dificuldade ou déficits de aprendizado ou de memória 
de trabalho, processamento da fala e da cognição social. 
ETILOGIA GENÉTICA regulação da migração neuronal 
e a sinaptogênese, disponibilidade de DA sináptica. 
AMBIENTAL complicações ao nascimento, uso abusivo 
de substâncias. 
HIPÓTESES NEUROQUÍMICAS 
DOPAMINÉRGICA substâncias que aumentam os níveis 
de DA no SNC (anfetaminas, cocaína e o fármaco 
apomorfina) promovem um estado esquizofreniforme. 
Antagonistas D2 aliviam vários sintomas. O tratamento 
com L-DOPA pode produzir alucinações. 
DOPAMINA tirosina é captada por transportador de L-
aminoácidos aromáticos que realiza simporte com Na+, 
convertida em L-DOPA (tirosina hidroxilase), convertida 
em dopamina (DOPA descarboxilase). Armazenada na 
vesícula pelo VMAT. Atua em receptores pós e pré-
sinápticos. Degradada, no interior do neurônio, pelo 
MAO, em especial a MAO-B. D1 (estriado e neocórtex) 
ativa adenilato ciclase, D2 (estriado, substância negra e 
hiófise) inibe. 
SEROTONINÉRGICA LSD e mescalina, antagonistas sero-
toninérgicos, causavam alucinações. 
GLUTAMATÉRGICA antagonistas dos receptores NMDA 
(fenciclidina, dizocilpina e quetamina) produzem sinto-
mas psicóticos. Cérebros post-mortem de esquizofrêni-
cos apresentam concentrações reduzidas de glutamato 
e de densidade de receptores glutamatérigicos. Existe 
uma ideia que para a via mesolímbica há um neurônio 
dopaminérgico e exercendo um freio sobre ele um 
neurônio gabaérgico. Para melhorar os sintomas 
negativos na via mesocortical o glutamto aumenta o 
conteúdo DA de forma direta. 
FARMACOTERAPIA 
Complexa pois além de tratar a psicose deve-se tratar 
também as comorbidades, como ansiedade, insônia e 
depressão, principalmente transtorno de humor. 
OBJETIVOS IMEDIATOS diminuir o comportamento agi-
tado, desorganizada ou hostil; diminuir o impacto das 
Esquizofrenia refratária ausência de resposta às 
doses adequadas de antipsicóticos para períodos 
adequados. Definida usando os critérios de Kane: 
insucesso de experimento de seis semanas de dois 
agentes separados e um terceiro experimento de 
um agente antipsicótico típico de alta dose. 
Farmacologia Prof. Marcelo Duzzioni – Aula 10 Cecilia Antonieta 82 A 
2 
 
alucinações; melhorar a organização do pensamento; 
diminuir o isolamento social. 
Não provocam drogadição, no entanto a tolerância aos 
efeitos anti-histamínicos e anticolinérgicos geralmente 
se desenvolve ao longo de dias ou semanas. Não é 
conhecida a perda de eficácia com o tratamento 
prolongado com agentes antipsicóticos. 
A maioria é lipofílica e liga-se com abundância às 
membranas ou proteínas e acumula-se no cérebro, 
pulmões e em outros tecidos com irrigação sanguínea 
profusa. Têm meias-vidas que podem ser curtas, mas os 
efeitos biológicos das doses únicas da maioria persistem 
por pelo menos 24h. Ésteres decanoato são absorvidos 
e eliminados muito mais lentamente que as 
preparações orais. 
TÍPICOS/NEUROEPILÉTICOS 
Antagonistas D2, reduzem sintomas positivos e agravam 
negativos, podendo causar efeitos adversos. Podem 
bloquear D1, receptor muscarínico, 5HT2. 
CLORPROMAZINA (Amplictil) baixa potência, afinidade 
alta por receptores H1, M e alfa1, que provocam muitos 
efeitos indesejáveis. Torsade de pointes, sedação, 
efeitos anticolinérgicos e ortostase. 
HALOPERIDOL (Haldol) alta potência, aumenta o risco 
de efeitos neurológicos motores, atrasa o processo do 
pensamento e interfere nas vias de recompensa 
centrais. 
Clorpromazina e haloperidol têm boa absorção oral, IM, 
IV e retal. 
TRIORIDAZINA (Malleril) baixa potência, preocupações 
quanto ao prolongamento de QTC limitam utilidade 
clínica. Inibe canais de K+ cardíacos. 
LEVOMEPROMAZINA (Neozine). 
PERICIAZINA (Neuleptil). 
 
ATÍPICOS + RECENTES 
Bloqueiam principalmente 5-HT2A, mas também D2 e H1 
(sonolência e aumento de peso). Melhores em relação 
aos sintomas negativos e cognitivos. Apresentam perfil 
de efeitos colaterais mais favoráveis. 
Atuam na via mesolímbica aliviando sintomas positivos. 
Ao atuar na via mesocortical também diminuem DA, 
produzindo hipoatividade dopaminérgica. Mecanismo 
não está claro. 
RISPERIDONA (Risperdal) metabólito ativo 
paliperidona. 
SULPIRIDA (Dogmatil, Equilid). 
CLOZAPINA (Lenopex) esquizofrenia refratária. Risco de 
agranulocitose, alto risco metabólico, redução de-
pendente da dose do limiar convulsivo, sedação, 
ortostase, efeitos anticolinérgicos e sialorreia/hipersali-
vação (relacionada com o agonismo muscarínico de 
receptores M4). 
OLANZAPINA (Zyprexa) ganho de peso. 
ARIPRIRAZOL único agonista parcial de D2. Junto com a 
Ziprasidona são os atípicos mais importantes e 
metabolicamente neutros; disponíveis na forma IM 
possibilitando a continuação do mesmo tratamento 
medicamentosos iniciado por via parenteral. 
ZIPRASIDONA absorção sensível à presença de 
alimentos. Risco muito menor de arritmias 
ventriculares. 
FARMACOCINÉTICA 
Muitos sofrem significativo metabolismo de primeira 
passagem e são altamente lipossolúveis, tendendo a ser 
metabolizados no fígado. 
Com exceção da ansenaprina, paliperidona e 
ziprasidona; todos passam por extenso 
metabolismo de fase 1 pelas CYP e subsequente 
glicuronidação de fase 2. E a maioria dos 
metabólitos oxidados são biologicamente inativos. 
Grávidas risco de toxicidade devido à baixa atividade 
catabólica hepática infantil. 
Farmacologia Prof. Marcelo Duzzioni – Aula 10 Cecilia Antonieta 82 A 
3 
 
EFEITOS ADVERSOS 
Fármaco típicos exacerbam sintomas negativos. 
OCUPAÇÃO DOS RECEPTORES D2 60-75% efeito 
antipsicótico. 
>78% efeitos extrapiramidais. 
SEDAÇÃO bloqueio alfa1, H1 e M1. 
EFEITOS ANTICOLINÉRGICOS (constipação, xerostomia, 
visão turva, sonolência e retenção urinária) bloqueio 
M1. 
GANHO DE PESO bloqueio de H1 e H-HT2C. 
HIPOTENSÃO POSTURAL, TONTURA E SONOLÊNCIA 
bloqueio alfa1. 
HIPERPROLACTINEMIA hipotálamo para hipófise (via 
dopaminérgica tuberoinfundibular) dopamina inibe li-
beração de prolactina. Com o uso de antipsicóticos não 
há inibição -> liberação elevada. M galactorreia e 
amenorreia; H ginecomastia, diminuição da libido e 
disfunção sexual. 
PARKINSONISMO efeito extrapiramidal da via nigroes-
triatal, receptores D2 são importantes para controlar o 
movimento. Ocorre quando a ocupação de D2 pelo 
fármaco excede 78%. 
DISTONIAS AGUDAS movimentosinvoluntários, de-
clinam com o passar do tempo e são reversíveis com a 
interrupção do tratamento. 
DISCINESIA TARDIA movimentos estereotipados in-
voluntários e repetidos da musculatura facial, braços e 
tronco, aparecem após meses ou anos, 20-40% dos 
pacientes, irreversível. 
EXPLICAÇÕES O bloqueio crônico dos receptores D2 
da via nigroestrial pode promover upregulation induzin-
do discinesia tardia. 
Potencialização de liberação de catecolaminas e gluta-
mato leva a neurodegeneração das vias, especialmente 
nigroestrial. 
A incidência de parkinsonismo é menor com antipsicóti-
cos atípicos e particularmente baixa com a clozapina. 
Amantadina utilizado para parkinsonismo induzido 
por antipsicótico.