GLICOCORTICOIDES - farmacologia

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GLICOCORTICOIDES
Adrenal:
Córtex:
	- Glomerulosa: mineralocorticoides (aldosterona)
	- Fasciculada: glicocorticoides (cortisona, cortisol corticosterona) 
	- Reticulada: hormônios sexuais (andrógenos e estrogênios)
*Todos esses hormônios são sintetizados a partir do colesterol com estimulação do ACTH
Características gerais:
· São sintetizados sob a influência de ACTH circulante secretado na adeno-hipófise e liberados de forma pulsátil para a corrente sanguínea; existe um ciclo circadiano bem definido em adultos sadios no qual os níveis são mais elevados durante a manhã e sofre redução gradual ao decorrer do dia, seu ponto mais baixo é durante a noite.
Principal mecanismo de ativação do eixo HPA em resposta a ameaças externas:
· O ACTH é liberado também de forma pulsátil, é regulado pelo CRF liberado pelo hipotálamo e pelo ADH liberado pela neuro-hipófise. A liberação desses controladores é inibida pelo consequente aumento de glicocorticoides no sangue.
· CRF secreção inibida por peptídeos opioides 
· CRF e ADH fatores psicológicos, calor e frios excessivos, lesões ou infecções afetam a liberação deles
Precursores dos glicocorticoides: colesterol
· ACTH conversão inicial de colesterol em pregnenolona e é a etapa limitante de velocidade.
Medicamentos que inibem reações de biossínteses:
· Metirapona impere a beta-hidroxilação em C11 impede a formação de hidrocortisona e corticosterona. A síntese é bloqueada no estágio 11-desoxicorcosteoide (essas substâncias não exercem efeitos no hipotálamo ou hipófise, ocorre aumento significativo de ACTH no sangue)
*Metirapona pode ser usada para avaliar a produção de ACTH e para tratar pacientes com síndrome de Cushing.
· Trilostano bloqueia uma enzima anterior na via – a 3beta-desidrogenase
*Trilostano pode ser usado para tratar pacientes com síndrome de Cushing e hiperaldosteronismo primário
· Aminoglutetimida inibe a etapa da via biossintética e possui o mesmo efeito global da metirapona
*OBS.: esses dois (trilostano e aminoglutetimida) não são usados nos EUA
· Cetoconazol agente anti-fúngico, inibe a esteroidogênese e pode ser usado no tratamento especializado da síndrome de Cushing (pode ser uma saída para os EUA)
· Mitotano suprime síntese de glicocorticoides por um mecanismo direto e desconhecida na glândula suprarrenal, é usado para tratar principalmente carcinomas do córtex da suprarrenal.
Mecanismo de ação dos glicocorticoides:
· Efeitos relevantes: interação dos medicamentos com receptores intracelulares específicos de glicocorticoides, pertencentes a superfamília de receptores nucleares.
· Superfamília: também inclui receptores de mineralocorticoides, esteroides sexuais, hormônios tiroidianos, vitamina D e de ácido retinoico. 
Glicocorticoides ligam-se a receptores intracelulares que sofrem dimerização, migram para o núcleo e interagem com o DNA para modificar a transcrição gênica, induzindo a síntese de algumas proteínas e inibindo a de outras.
Uma proporção substancial das ações dos glicocorticoides é mediada pelas interações dos fatores regulatórios com receptores de cortisol.
Mecanismo de ação molecular dos glicocorticoides: 3 vias
1. Mecanismo básico de transativação: 
- Presume-se que a maquinaria de transição (TM) esteja trabalhando em nível baixo
- O dímero do receptor de glicocorticoide (GR) modificado pelo ligante liga-se a um ou mais elementos de resposta a glicocorticoides ‘positivos’ (GREs) dentro da sequência promotora (zona sombreada) e estimula a transcrição.
2. Mecanismo básico de transrepressão:
- A maquinaria transcricional é controlada pelos fatores de transcrição (TF) 
- Ao ligar-se ao GRE ‘negativo’ (nGRE), o complexo do receptor desloca esses fatores e a expressão é reduzida.
3. Mecanismo Fos/Jun: 
- Transcrição ocorre de maneira acelerada com a ligação dos fatores Fos/Jun ao seu ponto regulatório AP-1. Esse efeito é reduzido na presença de GR.
4. Mecanismo do NFkB:
- Fatores de transição P65 e P50 se ligam ao ponto NFkB promove a expressão gênica.
- A presença de GR impede o descrito acima, que se liga aos fatores e impede sua ação.
Efeitos dos glicocorticoides:
- Metabólicos e sistêmicos gerais:
· Redução na captura e utilização de glicose
· Aumento da gliconeogênese – tendência de hiperglicemia
· Aumento de armazenamento de glicogênio em razão da secreção de insulina em resposta ao aumento de açúcar no sangue
· Redução na síntese de proteínas e aumento em sua quebra (particularmente nos músculos – podendo gerar atrofia) – aumento do catabolismo e redução do anabolismo
*OBS.: anabolismo = reações que formam moléculas complexas a partir de outras simples (ocorre gasto de energia) conjunto de reações de síntese e construção
Catabolismo = reações em que compostos orgânicos complexos são convertidos em moléculas mais simples reações de degradação ou quebra 
· Efeito ‘permissivo’ na resposta lipolítica = hormônios ativam a lipase através de uma quinase dependente de AMPc a síntese requer a presença de glicocorticoides 
O uso prolongado de glicocorticoides causa redistribuição de gordura corporal: característica de síndrome de Cushing
· Redução da absorção de cálcio no trato gastrointestinal + aumento da sua eliminação pelos rins balanço negativo de cálcio 
· Aumento da quebra de proteínas na matriz óssea osteoporose 
· *Glicocorticoides em níveis não fisiológicos = exercem funções de mineralocorticoides retenção de sódio e perda de potássio – causa: sobrecarga de 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase e ação dos receptores de mineralocorticoides
- Retroalimentação negativa na adeno-hipófise e no hipotálamo 
· Glicocorticoides endógenos e exógenos provocam retroalimentação negativa de ACTH e CRF inibição da secreção de glicocorticoides endógenos atrofia do córtex da suprarrenal 
· Sistema cardiovascular: redução da vasodilatação = redução de exsudado de líquidos
· Músculo esquelético: redução da atividade osteoblástica e aumento da atividade osteoclástica 
- Anti-infllamatórios e imunossupressores:
· Glicocorticoides endógenos mantêm tônus anti-inflamatório de baixo grau secretados em resposta a estímulos inflamatórios
· Animais adrenalectomizados (remoção das suprarrenais) resposta exagerada, mesmo a estímulos leves 
· Glicocorticoides exógenos fármacos anti-inflamatórios por excelência e quando administrados inibem manifestações do sistema imune inato e adaptativo
· Revertem inflamações causada por patógenos invasores ou respostas imunes desencadeadas inadequadamente (hipersensibilidade ou doença autoimune
· Quando usados para inibir rejeição de enxerto eficazes ao inibir inicio e propagação da resposta imune do que ao inibir manifestações de uma resposta já estabelecida proliferação clonal já ocorreu
· Inflamação aguda: redução no recrutamento e atividade de leucócitos
· Inflamação crônica: redução da atividade das céls. Mononucleadas, redução da angiogênese (processo de formação de vasos sanguíneos) e fibrose diminuída 
· Tecido linfoide: redução da expansão clonal de células T e B + redução da atividade de céls. T secretoras de citocinas
· Ação sobre as células inflamatórias:
· Menor saída de neutrófilos dos vasos sanguíneos
· redução na ativação de neutrófilos, mastócitos e macrófagos
· redução na transcrição genica de fatores de adesão celular e citocinas
· redução da ativação de células T-helper (Th) 
· redução da expansão clonal de células T
· Troca da resposta imune do tipo Th1 para Th2
· Redução na função de fibroblastos 
· Menos produção de colágeno e glicosaminoglicanos 
· Algumas circunstâncias, ocorre redução da cicatrização e reparo
- Ação dos mediadores da resp. inflamatória:
· Expressão reduzida da ciclo-oxigenase-2 produção reduzida de prostanoides Produção reduzida de eucoisanoides 
*Obs.: eucoisanoides e prostanoides são a mesma coisa
· Redução da produção e ação das citocinas (inclusive interleucinas) – IL-1 a IL-6 +IL-8
· fator de necrose tumoral (TNF-alfa)
· fatores de adesão celular em razão da inibição da transcrição gênica
· fator de colônias de granulócitose macrófagos GM-CSF em razão da inibição da transcrição gênica
· Produção reduzida de IgG
· Síntese de óxido nítrico 2 (NOS2) redução na produção de óxido nítrico 
· Redução dos componentes do sistema complemento no sangue
· Aumento da liberação de fatores anti-inflamatórios como interleucina IL-10, IL1 e anexina-1
· Redução na liberação de histamina pelos basófilos
- Efeitos adversos:
· Supressão das respostas a infecções ou lesões:
· Infecções oportunistas podem se tornar graves se não forem tratadas com antimicrobianos e aumento da dose do esteroide
· Sapinho e candidíase ocorrem com frequência quando os glicocorticoides são administrados por inalação, devido a supressão local de mecanismos anti-inflamatórios 
· Prejudica a cicatrização de lesões úlceras pépticas 
· Síndrome de Cushing
· Osteoporose maior risco de fraturas
· Corresponde a uma das principais limitações do uso de glicocorticoides
· Esses fármacos causam Influência na densidade óssea (regulação do metabolismo de cálcio e fosfato e na produção e degradação do colágeno)
· O efeito na irrigação dos ossos pode levar à necrose avascular da cabeça do fêmur 
· Hiperglicemia 
· Desgaste muscular e fraqueza muscular 
· Em crianças ocorre inibição do crescimento (caso o tratamento seja continuado por mais de 6 meses)
· Efeitos sobre o sistema nervoso central: euforia, depressão e psicose
· Outros efeitos: glaucoma (em pessoas com predisposição genética), aumento da pressão intracraniana e aumento da incidência de cataratas
· A retirada abrupta desses fármacos após o tratamento pode gerar uma insuficiência aguda da suprarrenal, devido a supressão da capacidade do paciente de sintetizar corticosteroides.
· Essa retirada deve ser feita em estágios, de forma que a recuperação da função da suprarrenal demora em torno de 8 semanas, mas pode se estender a 18 meses e mais tempo em casos de tratamentos prolongados com doses elevadas.
 - Aspectos farmacocinéticos:
· Existem muitos fármacos glicorcorticoides, embora o cortisol (hidrocortisona) – endógeno – seja comumente utilizado, seus derivados sintéticos são ainda mais usuais.
· Podem ser administrados via oral, sistêmica ou intra-articular, em aerossóis para o interior do trato respiratório, como gota nos olhos ou em forma de spray no nariz, aplicados em cremes ou pomadas na pele ou como enemas de espuma no TGI.
· Administração tópica reduz possibilidade de efeitos tóxicos 
· Quando o uso prolongado desses medicamentos é necessário, a utilização pode ocorrer em dias alternados para reduzir a supressão do eixo HPA ou outros efeitos adversos.
· Moléculas lipofílicas pequenas entram nas células-alvo por difusão simples
· A inativação biológica (que ocorre nos hepatócitos e em outros locais) inicia pela redução da dupla ligação C4-C5.
· Cortisona e prednisona inativas até a conversão in vivo hidrocortisona e prednisolona
· Glicocorticoides endógenos transportados no plasma ligados à globulina de ligação de corticosteroide (CBG) e à albumina. – 77% da hidrocortisona plasmática está ligada a CBG
· Albumina menor afinidade pela hidrocortisona, mas liga-se aos esteroides naturais quanto aos sintéticos. Esteroides ligados a CBG e a albumina são biologicamente inativos.
· Avaliação do eixo HPA dexametasona / no teste de supressão espera-se que uma dose relativamente baixa, em geral administrada à noite, suprima o hipotálamo e hipófise resultando em secreção reduzida de CTH e produção diminuída de hidrocortisona.
· Falta de supressão hipersecreção de ACTH ou glicocorticoides (síndrome de Cushing)
- Uso clínico:
· Doença de Addison terapia de reposição em pacientes com insuficiência adrenal
· Tratamento anti-inflamatório/imunossupressor 
· Asma
· Via tópica, por várias condições inflamatórias da pele, olhos, orelha ou nariz, conjuntivite alérgica ou rinite
· Estado de hipersensibilidade 
· Doenças com componentes autoimunes e inflamatórios e outras doenças do tecido conjuntivo, doenças inflamatórias intestinais, algumas formas de anemia hemolítica, púrpura trombocitopênica idiopática
· Prevenir a doenças do enxerto versus hospedeiro após transplante de órgãos ou medula óssea
· Em doenças neoplásicas:
· Combinação com agentes citotóxicos no tratamento de doenças malignas específicas (doença de Hodgkin, leucemia linfolítica aguda)
· Para reduzir o edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais metastáticos ou primários (dexametasona)
*quando prescrito por menos de 10 dias, não requer doses decrescentes para interromper