Farmacocinética

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Farmacocinética
Do grego Kinetós = móvel: estuda o caminho percorrido pelo fármaco no organismo animal.
Outra definição.....é o estudo do movimento de uma substância química, em particular um fármaco no interior de um ser vivo.
São 4 fases da farmacocinética: 
1 absorção
2 distribuição
3 biotransformação
4 excreção
Absorção
Passagem do fármaco do local de aplicação até a corrente sanguínea.
Dose fármaco... Liberação do p.a da forma farmacêutica....absorção... Corrente sanguínea...ligação com proteínas plasmáticas...fármaco livre...local ação e em outros tecidos(reservatórios) e outros locais (RAM)...biotransformação....excreção.
A velocidade e a eficiência da absorção depende entre outros fatores da via de administração. Ex: via E.V pula esta etapa.
Mas.... Fármaco por via oral, primeira barreira é a membrana celular dos enterócitos.
Relembrar como é a membrana plasmática : bi camada lipídica, fluidez, proteínas, relativamente impermeável as moléculas polares.
Fármacos polares não ultrapassam passivamente.
Os tipos de mecanismos de passagem podem ser:
Passivos (paracelular e difusão)
Difusão facilitada por transportadores específicos
Difusão simples para subst. Lipossolúveis
Difusão por poros : subst hidrossolúveis com baixo peso molecular.
Difusão facilitada: através de proteína à favor de gradiente de concentração
Transporte ativo: através de transportadores, porém contra gradiente de concentração.
 
Propriedades dos fármacos e permeabilidade
Este coeficiente define-se como: a razão entre as concentrações da substância dissolvida em n-octanol (lipídio) e em água. ... O coeficiente de partição de uma substância entre a água e um solvente lipofílico (1-octanol) caracteriza a distribuição no equilíbrio do produto químico entre as duas fases.
Demonstra que os fármacos que tem o mesmo peso molecular, qual deles terá melhor absorção ?
R: será o tem um maior coeficiente ectanol/água.
Será mais lipossolúvel ou mais hidrofílico dependendo dos radicais que possui o fármaco. 
Maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas.
Nível normal de pH nos compartimentos orgânicos
sangue
7,2a 7,6
cólon
7,0 a 7,5
Sacoconuntival
7,3 a 8,0
duodeno
4,8 a 8,2
Ejunoe íleo
7,5 a 8,0
Leite materno
6,5 a 6,7
boca
6,2a 7,2
estômago
1,0 a 3,0
suor
4,3 a 4,7
uretra
5,0 a 7,0
vagina
3,4 a 4,2
Dependendo do pka do fármaco e o ph do meio, teremos mais fármaco na forma iônica ou na forma molecular.
Circulação porta
Biodisponibilidade
Definição: fração do fármaco que chega de forma inalterada na corrente sanguínea, ou seja, % da dose que chega ao sítio de ação.
Situações clínicas que alteram a farmacocinética e que podem modificar a biodisponibilidade
Disfunção hepática
ICC
Insuficiência renal
Fatores que influenciam na absorção dos fármacos
Concentração
Forma farmacêutica
Área absortiva
Circulação local
Condições patológica ( inflamação favorece/ inchaço diiculta)
Fatores que influenciam na velocidade de absorção dos fármacos
Tempo de esvaziamento gástrico
Motilidade intestinal
Presença ou não de alimento no estômago (controverso)
Fatores na formulação
Metabolismo entérico (muitos são metabolizados no intestino)
Interação com alimentos
Na maioria das vezes os fármacos tem absorção retardada com a presença de alimentos, porém tem exceções
Relembrar as principais vias de absorção de fármacos, vantagens e desvantagens de cada uma
Distribuição
Fase da cinética onde o fármaco vai da corrente sanguínea até:
 o local de ação (receptores)
Metabolização
Excreção
Em outros locais (RAM)
armazenados
Perfusão sanguínea e distribuição de fármacos:
Órgãos que são bem irrigados tem maior taxa de distribuição de fármacos, ou seja, aumento da perfusão está diretamente relacionada com o aumento da distribuição.
Tecidos com grande perfusão: rins, fígado, cérebro
Ligação do fármaco as proteínas plasmáticas
O fármaco pode ficar na forma livre e ligada.
Ligadas não conseguem chegar aos tecidos (barreira endotelial).
Somente a fração livre do fármaco é distribuída.
A alta afinidade dos fármacos com proteína plasmática diminui o volume de distribuição, diminui metabolismo e aumenta o tempo de ação (pois demora para chegar no sítio de ação)
Ligação dos fármacos com proteínas plasmáticas
A quantidade de um fármaco se ligar as proteínas plasmáticas depende de 3 fatores:
1 )concentração do fármaco livre
2) afinidade do fármaco pelos locais de ação
3) concentração das proteínas
A quantidade de fármaco que se liga à proteínas plasmáticas é variável
varfarina
97%
digoxina
90%
cefalexina
15%
prometazina
7,5%
Fármacos com muita afinidade com proteínas plasmáticas podem deslocar outros fármacos e causar problemas.
Ex: sangramento de usar varfarina e ciprofibrato.
Distribuição
Passagem do fármaco da corrente sanguínea para os locais de ação. A distribuição pode levar também para serem metabolizados, excretados, ou agir em outros locais (RAM) ou armazenados.
Perfusão sanguínea e distribuição (aumento da perfusão está diretamente relacionado ao aumento da distribuição, ou seja, órgãos que são mais irrigados tem maior taxa de distribuição.
Tecidos com maior perfusão: rins, fígado, cérebro.
Ligação do fármaco as proteínas plasmáticas.
Quando o fármaco chega na corrente sanguínea, podem ficar na forma livre e ligada.
Ligados á proteínas não conseguem chegar aos tecidos (barreira endotelial)
Somente a fração livre do fármaco é distribuida.
A alta afinidade dos fármacos com proteínas plasmáticas, diminui a distribuição, diminue o metabolismo e aumenta o tempo de ação (porque aumenta o tempo para chegar no sítio de ação)
Ligação dos fármacos as proteínas plasmáticas
A quantidade de um fármaco que se liga as proteínas vai depender de 3 fatores:
1- concentração do fármaco livre
2- afinidade do fármaco pelos locais de ligação
3- concentração das proteínas
A quantidade de fármaco que se liga a proteínas plasmática é variável
varfarina
97%
digoxina
90%
cafalexina
15%
prometazina
7,5%
Fármacos com muita afinidade por proteínas plasmáticas podem deslocar outros fármacos.
Ex: sangramento ao usar varfarina com clofibrato.
Drogas ácidas: ligam-se mais a albumina
Drogas alcalinas: ligam-se a α 1- glicoproteína ácida.
Segundo a distribuição dos fármacos, os tecidos são classificados em:
1- suscetíveis: sorem ação farmacológica (sitios de ligação)
2- ativos : metabolizam o fármaco (fígado)
3- indiferentes: reservatório temporário (gordura)
4- emunctórios: excretam o fármaco (rins)
Volume de distribuição
Volume real: distribuição por todos os líquidos do organismo (o volume que chega aos tecidos)
Volume aparente: relação entre a concentração do fármaco no tecido e a concentração no sangue.
Drogas lipossolúveis: maior volume aparente (muito nos tecidos em relação ao sangue)
Drogas ligadas (hidrossolúveis) menor volume aparente (diminui a conc. nos tecidos).
Variação do volume aparente
1- dependentes da droga
Lipossolubilidade ( maior dificuldade de ligar-se a proteína plasmática, atravessa a membrana com facilidade)
 polaridade e ionização (forma ionizada não atravessa a membrana plasmática)
Se tiver forte ligação com proteínas plasmáticas, dificulta a chegada aos tecidos.
2- Dependentes do paciente
1- idade (idoso e diabéticos, menor perfusão)
2- peso e tamanho
3- hemodinâmica (ICC diminui perfusão)
4- concentração de proteínas plasmáticas (hipoglobulinemia)
Distribuição e sítios especiais (barreiras anatômicas)
1- hemato-encefálica : o cérebro e a medula espinhal são protegidos de exposição a uma diversidade de substâncias.
Junções muito apertadas entre as células capilares endoteliais e devido aos processos gliais altamente resistentes qeu cercam os capilares.
Substâncias que penetram no sistema nervoso central:
Apolaridade
Lipossolubilidade
Tamanho molecular reduzido (etanol)
Elevado coeficiente de partição octanol/água (barbitúricos e anestésicos)
2-Barreira placentária: vasos sanguíneos do feto são revestidos por uma única camada de células (mais permeável que a hemato –encefálica). A maioria das drogas consegue atravessar.
Retardo da transferência para o feto (10 a 15min).
Plasma fetal é ligeiramente mais ácido (pH 7) que o plasma materno (7,4), risco de aprisionamento iônico para fármacos básicos ( atravessam a barreira porque estão na forma não ionizada e depois num pH mais alcalino ficam ionizados e aprisionados)
Alterações farmacocinéticas na falência hepática : a falência hepática, diminui albumina, aumenta a ração do fármaco livre.
Armazenamento das drogas: 
Flúor, chumbo, tetraciclinas: armazenados no tecido ósseo.
Anestésicos gerais e inseticidas: armazenados no tecido adiposo.
Consequências: manutenção das concentrações plasmáticas, reduzem as concentrações iniciais e prolonga o tempo de ação dos fármacos.
Biotransformação / metabolização
Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores....) e eliminar substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos)
Fármacos, venenos, carcinógenos, pesticidas...chegam ao fígado (CP450) e podem transformar estes em metabólitos ativos (pró-fármacos) ou metabólitos inativos.
Principal local de biotransformação é o fígado.
Outros: pulmões, rins, adrenais.
Substâncias lipossolúveis, são transformadas em hidrossolúveis para serem excretados
Reações químicas que ocorrem na biotransformação : oxidação, redução e hidrólise
Desfecho do processo de bitransformação
1- Término da ação de uma substância
2- Facilitar a excreção (formar produtos mais polares, inativar compostos, formar produtos menos lipossolúveis)
3- ativar drogas originalmente inativas/ alterar perfil farmacocinético/ formar metabólitos ativos.
A biotransformação envolve duas fases
Reações de fase I
São catabólicas: estas reações produzem grupos reativos (OH, COOH, NH2), que as vezes podem ser mais tóxicos do que o produto original.
Esses grupos reativos servem de ponto de ataque para as reações de conjugação
Reações de fase II
São anabólicas,(principalmente cougação com ácido glicurônico), resultando em compostos inativos (hidrosolúveis) para serem excretados.
As reações oxidativas são de dois tipos:
1- não microssomais – citosol – mitocôndrias
2- microssomais – retículo endoplasmático
Citocromo P450
Principal mecanismo para a metabolização de produtos endógenos e xenobióticos.
Importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas
Relacionado a efeitos tóxicos de determinados fármacos
Envolvido no mecanismo de interação entre as drogas.
Formação de compostos reativos
Acetoaminofeno............. Acetilbenzoquinona
 CYP2E1 
A acetilbenzoquinona é uma molécula instável que deve se reduzir para se estabilizar. Sua redução é obtida pela oxidação da glutationa,
Quando a glutationa se esgota, lipideos da membrana celular são oxidados, causando lise celular (citotoxicidade)
Metabolismo de xenobióticos
Indutores : são compostos que induzem a atividade CYP450, portanto aumentam a velocidade da excreção de xenobióticos, dessa maneira a biodisponibilidade é menor.
Na presença de indutor: aumenta a atividade da enzima CYP, aumenta a velocidade do metabolismo do substrato, aumenta a velocidade de excreção, diminui a concentração do substrato no sangue.
Inibidores: são compostos que inibem a atividade de enzimas do CYP450, portanto diminuem a excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é maior.
Na presença de inibidor, diminui a atividade da enzima, diminui a velocidade do metabolismo do substrato, diminui a velocidade de excreção e aumenta a concentração do substrato no sangue.
Farmacogenética
Existem indivíduos que metabolizam fármacos de forma mais lenta (metabolizadores lentos) e também os ultrarrápidos metabolizadores, isto porque ocorrem variações genéticas que influenciam na ação da droga.
Relembrando... T1/2 : tempo necessário para que a quantidade original da dose seja reduzida à metade.
Excreção
Última etapa da farmacocinética.
Cinética da eliminação de drogas.
A droga deve ser hidrofílica
A via renal é a principal.
Droga hidrofilica.. Via oral...intestino...fígado...corrente sanguinea...distribuição ...rins...excreção.
Droga lipofílica...via oral..fígado..(uma parte já é biotransformada)...o que não é biotransformada...corrente sanguinea....distribuição....não é eliminada...volta para fígado (biotransforma)...excreção
Principais vias de excreção
1- renal e envolve três processos: filtração, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva.
2- trato biliar e as fezes
3- outras vias: pulmonar, saliva, leite, suor.
Excreção renal
Filtram moléculas com peso menor 20.000 Da
Albumina não é filtrada (só em caso lesão glomerular)
Secreção tubular (elimina as drogas que não sofreram filtração glomerular
A secreção ocorre por: mecanismos de transporte ativo (diferente para substâncias ácidas e básicas)
Influência do pH da urina na excreção de fármacos
Ex: fenobarbital (ácida) se a urina estiver alcalina a eliminação estará aumentada, se a urina estiver ácida diminui a eliminação.
Ex :anfetamina (alcalina), terá eliminação aumentada em urina ácida.