Síntese do Paracetamol-Orgânica experimental

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1. Introdução 
O paracetamol (também conhecido como: acetaminofeno, 
N-acetil-p-aminofenol, N-(4-hidroxifenil)etanamida, 4-Hidroxiacetanilida, acetamida 
e p-acetamidofenol) (Figura 1) é um fármaco cujas propriedades são antipiréticas e 
analgésicas, ou seja, é utilizado, principalmente, para agir diretamente em casos de 
febre e ​dor​es de intensidade leve a moderada. Possui as seguintes formas de 
apresentação: cápsulas, comprimidos, gotas, xaropes e injetáveis. Mostra-se como 
um pó branco inodoro, moderadamente solúvel em água, apresentando grande 
estabilidade em solução aquosa em pH 5-7. 
Figura 1 - Fórmula Estrutural do Paracetamol 
 
No momento atual, está entre os analgésicos mais utilizados, sendo 
comercializado sob diversos nomes comerciais, como Panadol, Tylenol, Supofen, 
entre outros (Figura 2), ou é vendido em combinação com outros ​princípios ativos​, 
como nos ​antitussígenos (tratamento sintomático da ​tosse​) ou em medicamentos 
para o alívio da dor com composto químico psicoativo, onde o paracetamol é usado 
para o alívio da dor severa (​dor oncológica​ ou pós-operatória). 
Figura 2 - Formas comerciais do Paracetamol 
 
O medicamento é seguro, desde que suas doses recomendadas sejam 
respeitadas. Pode ser continuamente utilizado nos pacientes com doenças 
1 
hepáticas em doses baixas, não apresentando, também, riscos no período de 
gravidez e de amamentação. ​Entretanto, hoje é a droga mais comum em auto 
envenenamento, com uma alta taxa de morbidade e mortalidade. Em vista do seu 
potencial dano, séria consideração deve ser dada a mudar o status legal de 
paracetamol, possivelmente a um medicamento de receita médica. O efeito mais 
grave no caso de intoxicação aguda é a necrose hepática que pode ser fatal. O 
paciente normalmente apresenta náuseas, vômito e dores abdominais. 
Como o paracetamol é uma substância química com propriedades 
medicinais que vem sendo utilizada em grande escala na atualidade é importante 
que se tenha conhecimento de suas origens, propriedades farmacológicas e dos 
riscos inerentes à automedicação. 
1.2 A origem do paracetamol 
O primeiro composto a ser associado às ações analgésicas e antipiréticas, 
graças aos estudos e pesquisas de Arnold Cahn e Paul Hepp, foi a Acetanilida 
(Figura 3), cuja síntese pode ser obtida através da reação da anilina com o anidrido 
acético (Figura 4). Em 1886, esta substância foi introduzida no mercado com o 
nome comercial “Antifebrina” pela companhia Kalle. Porém, foi identificado que a 
molécula acarretava cianose nos pacientes, em que originava a meta-hemoglobina, 
uma hemoglobina incapaz de transportar oxigênio. 
Figura 3 - Fórmula estrutural da Acetanilida 
 
 Figura 4 - Síntese da Acetanilida 
 
2 
Com estudos posteriores, percebeu-se que um composto chamado 
p-aminofenol poderia ser convertido a uma molécula semelhante à acetanilida, 
porém sendo menos tóxico do que esta molécula. A substância recebeu o nome de 
Fenacetina (Figura 5) e foi utilizada por mais de 90 anos, entretanto, descobriram 
que poderia ser carcinogênica e causar danos aos rins no tratamento crônico. 
Figura 5 - Fórmula Estrutural da Fenacetina 
 
Em 1893, os químicos da Companhia Bayer junto com Joseph von Mering 
descobriram o paracetamol e suas ações antipiréticas e analgésicas. Porém 
acreditavam, erroneamente, que este composto acarretava o aumento de 
meta-hemoglobina no sangue, como consequência, os estudos sobre o 
Paracetamol foram paralisados. 
Somente meio século depois, com as pesquisas dos cientistas Lester e 
Greenberg, seguidos de Brodie, Axelrod e Finn, o composto passou a ser 
reconhecido, pois descobriram que ele era o metabólito ativo da Acetanilida e da 
Fenacetina e que também não provocava o aumento de meta-hemoglobina no 
sangue. Assim, em 1953, o Paracetamol foi lançado no mercado pela Companhia 
Sterling-Winthrop, possuindo um importante papel como fármaco, onde permanece 
até hoje, sendo um dos medicamentos mais consumidos no mundo. 
1.3 Os aspectos físicos-químicos do Paracetamol 
A molécula do Paracetamol é a ​N-(4-hidroxifenil) etanamida, de fórmula 
molecular C​8​H​9​NO​2​. possuindo peso molecular de 151,16 g/mol. A faixa de fusão é 
entre 168 e 172ºC. O pH da substância em solução aquosa saturada é entre 5,3 e 
6,5. O fármaco é considerado um ácido fraco, pois seu pKa varia entre 9,0 e 9,5. 
Quando puro e seco é estável a temperaturas inferiores a 45ºC. Ela possui um 
grupo hidroxila ligado a um benzeno, sendo, portanto, um fenol e além deste grupo, 
3 
possui uma carbonila (carbono ligado a um átomo de oxigênio por dupla ligação) 
ligada a um átomo de nitrogênio, sendo assim, uma amida. 
Analisando a estrutura do paracetamol, pode-se observar que é possível 
abordar os três tipos de interações intermoleculares existentes nos compostos 
orgânicos. No anel aromático observa-se interações do tipo dipolo induzido, no 
grupo hidroxila do anel aromático e N-H da amida é possível formar interações do 
tipo ligações de hidrogênio e no grupo carbonila da amida interações do tipo dipolo 
permanente. 
1.4 Propriedades farmacológicas: 
● Farmacocinética 
É administrado por via oral e a absorção está relacionada à taxa de 
esvaziamento gástrico, sendo que as concentrações sanguíneas máximas 
habitualmente são alcançadas no período entre 30 e 60 minutos. Em crianças os 
níveis máximos são obtidos após 30 minutos. No plasma, a concentração 
terapêutica está na faixa de 10 a 20 µg/mL. Pequenas doses de paracetamol são 
rapidamente absorvidas, mas a absorção de doses mais elevadas varia 
consideravelmente com o esvaziamento intestinal, a presença de alimento e a hora 
do dia. 
● Posologia 
A dose habitual varia de 300mg a 1g diários, em intervalo de 4 horas. A 
febre e a dor aguda podem ser tratadas com dose entre 325 a 500mg, quatro vezes 
ao dia, sendo que para crianças usam-se doses menores. Segundo Ministério da 
Saúde (2011), a dose máxima recomendada para adultos não deve passar de 4g 
por dia e para crianças 75 mg/kg/24h​. 
● Toxicidade e reações adversas 
Como já explicado acima, o paracetamol substituiu a fenacetina em diversas 
formulações farmacêuticas por apresentar menor toxicidade (não apresenta 
metemoglobinemia). Porém, segundo testes, cerca de 10g do fármaco, pode 
acarretar sintomas de necrose hepática após 12 horas. Ademais, com doses 
plasmáticas de 120 a 300 µg/mL pode-se verificar necrose hepática a partir de 4 
horas da ingestão. 15g pode ser fatal, sendo a morte causada por hepatotoxicidade 
4 
grave com necrose centrolobular, algumas vezes associada à necrose tubular renal 
aguda. 
● Mecanismo de Ação 
Uma grande incógnita que ainda percorre quando o assunto é sobre o 
Paracetamol, é o seu mecanismo de ação no organismo​. Em 1970, com as 
pesquisas de Flower e Vane, constatou-se que este medicamento agia diretamente 
na inibição da isoformas daenzima ciclo-oxigenase (COX-1, COX-2 e COX-3), a 
qual está diretamente ligada na síntese da prostaglandina, que atua tanto como 
neurotransmissor de sinais receptivos, quanto no centro termorregulador no 
hipotálamo. De fato, isto ajuda a entender os efeitos analgésicos e antipiréticos do 
Paracetamol. 
Porém, estudos recentes indicam que o efeito analgésico atribuído ao 
medicamento está relacionado à ativação indireta dos receptores canabinóides, 
mais especificamente do receptor canabinóide CB1 e do receptor vanilóide 
(TRPV1), cuja função está relacionada ao sistema de neurotransmissores. A 
ativação desses receptores acontece devido a síntese da molécula 
N-araquidonoilfenolamina. 
O Paracetamol, ao entrar em contato com o organismo, logo é absorvido 
pelo trato intestinal, sendo conduzido por meio das correntes sanguíneas até o 
fígado, onde ocorrerá a sua metabolização. O medicamento então é convertido a 
um metabólito biologicamente ativo, o p-aminofenol, que ao chegar no tecido 
nervoso, será conjugado com o ácido araquidônico, sintetizando então, o 
endocanabinóide N-araquidonoilfenolamina, molécula a qual já foi supracitada 
(Figura 6). 
 
 
 
 
 
 
 
 
5 
 ​ Figura 6 - Conversão do Paracetamol em N-araquidonoilfenolamina 
 
Este endocanabinóide, uma vez sintetizado, atua de duas maneiras: 
1. Atua como um agonista dos receptores TRPV1 (Mallet et al., 2010), 
produzindo ação analgésica através da estimulação de vias inibitórias 
descendentes da dor; 
2. Inibe a recaptação de anandamida, promovendo um aumento dos níveis 
extracelulares deste endocanabinoide. (Beltramo et al., 1997; Giuffrida et al., 
2001). 
2. Objetivo: 
Este trabalho tem como finalidade apresentar as rotas sintéticas para a 
obtenção do paracetamol. Esta substância pode ser produzida utilizando como 
matéria prima o nitrobenzeno ou o fenol. Ambas as rotas ocorrem por três etapas, 
cuja última é a formação do paracetamol pela reação do p-aminofenol com o 
anidrido acético, evidenciado pelo mecanismo mostrado na figura 9. Esta reação, 
foi submetida a diferentes processos e temperaturas. Pode-se obter, também, o 
paracetamol pela extração de medicamentos que possuem o como princípio ativo, 
por exemplo o Tylenol®. Ao final, foi analisado e comparado as rotas que serão 
propostas ao longo do trabalho. 
 
 
6 
2.1 Procedimento experimental: 
A seguir serão apresentadas quatro rotas sintéticas para se obter o 
paracetamol. Estas rotas variam de uma para outra em relação aos fatores que 
interferem em um bom rendimento do produto. Após serem apresentadas, serão 
comparadas umas com as outras com o objetivo de evidenciar qual rota obteve um 
melhor rendimento, qual obteve o pior, entre outras comparações. 
2.1.1 Rotas sintéticas do Paracetamol: 
O paracetamol pode ser obtido pela nitração do fenol (1), formando o 
o-nitrofenol e, principalmente, o p-nitrofenol (2), devido ao impedimento estérico na 
posição orto. Em seguida, realiza-se a redução com o ​Na​B​H​4​, resultando no 
p-aminofenol (3). Por fim, o p-aminofenol é acetilado com anidrido acético, para a 
formação do paracetamol (4) (Figura 7). 
 
Figura 7 - Síntese do paracetamol por meio do fenol 
 
Porém, o principal meio de se conseguir o paracetamol é pela redução do 
nitrobenzeno (1) com zinco metálico na presença de cloreto de amônio, levando à 
formação de um sólido instável N-fenil-hidroxilamina (2), o qual é imediatamente 
tratado com uma solução de ácido sulfúrico para a obtenção do p-aminofenol (3). 
Em seguida o p-aminofenol é acetilado com anidrido acético, para a formação do 
paracetamol, que pode ser purificado por recristalização a partir de uma solução 
hidroalcoólica (Figura 8). 
 
 
 
 
7 
 ​Figura 8 - Síntese do paracetamol por meio do nitrobenzeno 
 
 
 
Figura 9 - Mecanismo de reação do p-aminofenol com o anidrido acético 
 
 
 
 
● Primeira rota: 
1. Pesar 1,5g de p-aminofenol em um erlenmeyer 
2. Adicionar 25mL de água destilada 
3. Adicionar lentamente ​H3PO4 concentrado sob agitação constante 
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4. Aquecer a mistura em banho maria e adicionar 2mL de anidrido 
acético 
5. Continuar aquecendo durante 20 minutos 
6. Esperar a mistura esfriar, logo em seguida colocar em banho de gelo 
por 20 minutos 
7. Filtrar o cristalizado em um funil de Büchner e logo em seguida, lavar 
o filtrado com um pouco de água destilada gelada 
8. Secar em estufa 
 
● Segunda rota: 
Neste método foram seguidas as mesmas etapas que foram mencionadas 
na síntese da primeira rota, porém o tempo de aquecimento e resfriamento foram 
modificados. A duração do aquecimento em banho maria foi de 10 minutos e o 
resfriamento em banho de gelo até a cristalização do Paracetamol durou 30 
minutos. Ou seja, 10 minutos a menos e 10 minutos a mais, do que a primeira rota, 
respectivamente. 
 
● Terceira rota: 
As mesmas medidas e etapas foram utilizadas neste método, porém foi 
utilizado um balão de fundo redondo para aquecer a mistura, com um condensador 
de refluxo. A duração de aquecimento foi de 15 minutos e de resfriamento foi entre 
20 a 30 minutos. Além disso, não foi utilizado o ácido fosfórico concentrado nesta 
síntese. 
 
● Quarta rota: 
Esta rota é a mais diferente das rotas supramencionadas, pois nesta, não 
houve aquecimento nem resfriamento da mistura. Os 1,5g de p-aminofenol foram 
colocados no erlenmeyer, junto com 25mL de água destilada e também 
adicionou-se anidrido acético. Esta mistura ficou em temperatura ambiente por 30 
minutos, sob agitação periódica. 
 
● Recristalização 
Após cada experimento, faz-se necessário a recristalização. Este processo é 
realizado de maneira que o produto bruto se dissolva em uma quantidade 
apropriada de solvente para formar uma solução supersaturada e depois filtrada a 
quente. A água deionizada foi usada em todos os experimentos. 
Na cristalização do Acetominofeno, foram utilizados os seguintes solventes: 
1. Metanol (CH3OH) 
2. Etanol (C2H5OH) 
3. Propanol (C2H5OH) 
 
Pode-se obter o Paracetamol, também, pela extração do Tylenol®. 
9 
 
● Extração do paracetamol a partir do Tylenol®: 
Triturar dois comprimidos de Tylenol® (750 mg/ cada) em um almofariz e 
transferi-los para um erlenmayer de 125mL. Adicionar 40,0 mL de acetato de etila e 
agitar a suspensão vigorosamente. Manter a solução sob agitação por 
aproximadamente por 5 minutos e em seguida filtrar para um balão tarado. Lavar o 
resíduo com mais 10mL de acetato de etila e remover o solvente sob pressão 
reduzida, sendo fornecido 0,98g (65%) de paracetamol. O produto foi caracterizado 
através do seu ponto de fusão e espectro no infravermelho, utilizando a 
cromatografia líquida de alta eficiência. Método físico-químico de separação, no 
qual os constituintes da amostra a serem separados são distribuídos entre duas 
fases. Uma estacionária, de grande área e a outra móvel, com um fluído insolúvel 
que flui na primeira fase.Durante a passagem da fase móvel sobre a fase 
estacionária, os componentes da mistura são distribuídos pelas duas fases de tal 
forma que cada um deles é seletivamente retido pela fase estacionária, resultando 
em migrações diferenciais dos componentes. A CLAE emprega uma fase móvel 
(FM) líquida e uma fase estacionária (FE) muito finamente dividida 3 a 10 µm em 
colunas fechadas e com diâmetros internos normalmente de 4 a 6 mm. 
 
3. Resultados e Discussão 
Como mencionado, o composto ​N-(4-hidroxifenil)etanamida possui variadas 
formas de ser obtido. Entre elas, foi mencionado duas formas de sintetizá-lo, quatro 
maneiras diferente de realizar o processo e uma de extraí-lo. A seguir, as quatro 
formas supramencionadas serão analisadas de modo que sejam avaliados 
aspectos tais como: rendimento, grau de pureza e outros aspectos que cada 
síntese obtém. 
Ambas as rotas sintéticas possuem três etapas para a síntese do 
acetaminofeno. Tendo em vista a segunda rota, cuja matéria prima é o 
nitrobenzeno, é a mais utilizada. Desse modo, foi apresentado quatro métodos 
diferentes baseados na formação do paracetamol a partir das moléculas de 
p-aminofenol na presença de anidrido acético. 
A Figura 10 apresenta graficamente o valor de rendimento dos quatro 
diferentes métodos de síntese. De fato, no terceiro método (III), o tempo de 
aquecimento da mistura utilizando refluxo foi de 15 minutos, em contraste com o 
primeiro método (20 minutos) e segundo método (10 minutos). No entanto, a 
principal diferença do primeiro e o segundo método de síntese é que, no processo 
do terceiro, não foi utilizado o ácido fosfórico (H3PO4) como iniciador. Um 
rendimento ligeiramente inferior do quarto método de reação sintética em relação 
ao terceiro, baseia-se no fato de que a reação é realizada à temperatura ambiente 
sem resfriamento adicional durante o processo de cristalização. 
 
 
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 ​ ​ Figura 10- Gráfico de rendimento para diferentes métodos de síntese 
 
 
A figura 11, através da análise do FTIR, indica que além de maior 
rendimento, o terceiro método atinge um alto grau de pureza, 99,20% em relação à 
uma amostra padrão de Paracetamol. O quarto, também, apresenta um alto grau, 
enquanto ​as amostras do primeiro e segundo método de síntese mostram valores 
mais baixos e requer purificação. 
 
 Figura 11- Gráfico de grau de pureza dos diferentes métodos de síntese 
 
De acordo com a determinação do ponto de fusão do acetaminofeno obtido 
em cada rota, foi possível determinar qual possui um ponto de fusão mais próximo 
da literatura. De acordo com o CRC Handbook of Chemistry and Physics , o 
composto N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide possui ponto de fusão a 170˚C. Com a 
análise, as amostras I, II e IV obtiveram 169.4 como ponto de fusão, enquanto a 
amostra III obteve 169.8, ou seja, a terceira amostra em relação a este aspecto, é a 
mais semelhante entre as quatro (Figura 12). 
 
 
 
 
 
11 
 
Figura 12 - Pontos de fusão das amostras 
 
 
Na análise cromatográfica de camada fina (Figura 13), foi utilizada a amostra 
da primeira síntese. ​Além desta, amostras de p-aminofenol (Rf = 0,12) que foi 
utilizado como matéria prima para a síntese e de Paracetamol Ph.Eur também 
foram analisadas. Com base nos valores obtidos de Rf e determinação visual sob 
luz ultravioleta a 254 nm, percebe-se a diferença entre os valores de Rf da amostra 
padrão - Paracetamol Eur. Farmacopeia (Rf = 0,65) e amostra bruta sintetizada de 
acetaminofeno (Rf = 0,67). Ao usar o primeiro método de síntese, apontou para o 
fato de que o mesmo deve passar por um processo de purificação. 
 
Figura 13 - Análise Cromatográfica utilizando a amostra de p-aminofenol (1), Paracetamol Eur. (2) e 
o produto sintetizado na primeira rota (3) 
 
 
Analisando a etapa de recristalização (Figura 14), cujos solventes foram 
além da água, o metanol, o etanol e o propanol, as amostras I e II foram utilizadas 
para a comparação. É possível perceber que de acordo com o aumento de número 
de átomos de carbono na estrutura do álcool, a solubilidade do paracetamol diminui 
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e o tempo de cristalização aumenta. Além disto, é possível perceber que o metanol 
concentrado teve um melhor rendimento dentre os álcoois. 
 
Figura 14 - Rendimento da recristalização utilizando as amostras I e II 
 
 
 
Ainda em comparação com a primeira e segunda síntese laboratorial do 
acetaminofeno, o efeito do processo de purificação com solventes concentrados é 
evidente, pois a análise FTIR (Fig. 15) demonstrou um aumento severo no grau de 
99,4% e 99,5% em comparação com 77,23. % e 84,63% para o acetaminofeno 
bruto obtido por estas sínteses. 
 
Figura 15 - A influência da recristalização na pureza do Paracetamol 
 
 
 
 
 
 
 
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4. Conclusão: 
 
Portanto, pode-se concluir que o paracetamol ​é um fármaco cujas propriedades 
são antipiréticas e analgésicas. Desse modo, faz-se necessário que se tenha 
conhecimento de suas propriedades farmacológicas e dos riscos inerentes à 
automedicação.Tornou-se um medicamento muito utilizado uma vez que não 
acarreta a formação de meta-hemoglobina no sangue, porém, seu uso em altas 
doses pode causar necrose hepática. Seu mecanismo de ação ainda gera muitas 
discussões, uns afirmam que ele ​age diretamente na inibição da isoformas da 
enzima ciclo-oxigenase, outras dizem que está relacionado à ativação indireta dos 
receptores canabinóides. O paracetamol, ​pode ser sintetizada utilizando como 
matéria prima o nitrobenzeno ou o fenol e é capaz de ser ​realizada por quatro 
métodos diferentes. O melhor método, em termo de rendimento e grau de pureza, 
foi o terceiro, apresentando 70,77% e 99,20%, respectivamente. 
Durante o processo de recristalização de amostras sintetizadas com 
acetaminofeno verificou-se que com o aumento do número de átomos de carbono 
na estrutura do álcool diminui a solubilidade do acetaminofeno e aumenta o tempo 
necessário para a cristalização. A análise dos resultados da espectroscopia de UV 
aponta a possibilidade da complexação do acetaminofeno com a ciclodextrina, pois 
a dependência linear obtida da maior solubilidade do acetaminofeno com o 
aumento das concentrações da beta-ciclodextrina indica uma interação potencial. 
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