Anticoagulantes e trombolíticos

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FACULDADE DE FARMÁCIA, ODONTOLOGIA E ENFERMAGEM
CURSO DE ODONTOLOGIA
DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA
Anticoagulantes e trombolíticos
Vanessa Almeida Oliveira – 399337
Fortaleza, 22 de junho de 2018
FISIOLOGIA DA HEMOSTASIA E DA COAGULAÇÃO
 Segundo McMillan: “a hemostasia pode ser definida como a soma total das funções especializadas do sangue circulante e seus vasos, destinadas a interromper a hemorragia. Estas funções são finamente equilibradas, de tal forma que, apesar de o sangue circular no interior dos vasos intactos, os locais de sangramento podem ser vedados pela formação e deposição subsequente de coágulos sanguíneos. A hemostasia é mediada principalmente pelas paredes dos vasos sanguíneos, plaquetas e fatores plasmáticos especializados. Por sua vez, os fatores plasmáticos consistem em fatores da coagulação diretamente envolvidos na formação do coágulo, em fatores fibrinolíticos destinados a remover o coágulo e em inibidores naturais da coagulação e fibrinólise que ajudam a controlar estas forças potentes” (McMillan, op. cit., p.628). 
 A formação do coágulo de fibrina no sítio de lesão endotelial representa processo crítico para a manutenção da integridade vascular. Os mecanismos envolvidos nesse processo, constituintes do sistema hemostático, devem ser regulados para simultaneamente, contrapor-se à perda excessiva de sangue e evitar a formação de trombos intravasculares, decorrentes de formação excessiva de fibrina.
 Os componentes do sistema hemostático incluem as plaquetas, os vasos, as proteínas da coagulação do sangue, os anticoagulantes naturais e o sistema de fibrinólise. O equilíbrio funcional dos diferentes “setores” da hemostasia é garantido por uma variedade de mecanismos, envolvendo interações entre proteínas, respostas celulares complexas, e regulação de fluxo sanguíneo. 
 A primeira etapa para o desencadeamento da coagulação é a formação do ativador da protrombina, que pode ocorrer tanto pela via extrínseca quanto pela via intrínseca. A via extrínseca ocorre rapidamente, em alguns segundos, e é iniciada por um trauma da parede do vaso ou dos tecidos extravasculares, que leva a liberação do fator tecidual, o qual, em conjunto com o Fator VII e presença de íons cálcio, promove a ativação do Fator X da coagulação. Este Fator X combina-se com os fosfolipídios, liberados juntamente com o fator tecidual ou pelas plaquetas, e com o Fator V para formar o ativador de protrombina. O Fator X ativado é o verdadeiro causador da clivagem da protrombina em trombina, enquanto o Fator V ativado e os fosfolipídios das plaquetas atuam como aceleradores da reação. 
 A via intrínseca ocorre mais lentamente, levando alguns minutos. Ocorre através do próprio trauma do sangue, ou exposição deste ao colágeno da parede vascular, que leva a uma cascata de reações. Primeiramente são liberados os fosfolipídios das plaquetas, devido à interação destas com o colágeno da parede do vaso, e é ativado o Fator XII, o qual leva a ativação do Fator XI e, então, do Fator IX. O Fator X, então, é ativado pela interação entre o Fator IX, o Fator VIII ativado e os fosfolipídios plaquetários, e promove, em conjunto com o Fator V, a formação do ativador da protrombina, assim como na via extrínseca. É importante ressaltar que os íons cálcio são essenciais para promoção ou aceleração da maioria das reações da coagulação sanguínea. 
 O ativador da protrombina, depois de formado, catalisa as reações de formação de trombina a partir de protrombina, proteína continuamente produzida pelo fígado com ajuda da vitamina K. Assim que a trombina é formada, atua sobre o fibrinogênio, também produzido pelo fígado, permitindo a formação de fibras de fibrina, as quais formam o retículo do coágulo sanguíneo, que pode ser facilmente rompido. As ligações são fortalecidas pelo fator estabilizador de fibrina, que também é ativado pela trombina, formando uma rede de fibrina mais resistente devido ao aumento de ligações covalentes entre as fibras. A rede de fibrinas, finalmente, adere-se às superfícies vasculares lesadas, e, dessa forma, impede uma maior perda de sangue.
 Alguns minutos após a formação do coágulo, ocorre o processo chamado de retração, em que o coágulo consolida-se e torna-se mais firme. As plaquetas ligam-se a rede de fibrinas, continuam a liberar indutores da coagulação, como o fator estabilizador da fibrina, e ainda auxiliam diretamente na contração do coágulo. A retração do coágulo permite que as margens do ferimento sejam aproximadas, contribuindo assim para a recuperação do tecido e diminuindo o risco de dano posterior. A coagulação sanguínea é regulada por um sistema de retroalimentação positiva, ou seja, ela desencadeia um círculo vicioso, em que as substâncias já formadas ativam cada vez mais o processo de coagulação, até que o vazamento de sangue seja interrompido. Em seguida, o coágulo sanguíneo pode ser invadido por fibroblastos, até que se forme o tecido fibroso, ou pode ser dissolvido por enzimas proteolíticas, como a plasmina.
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
INIBIDORES INDIRETOS DA TROMBINA 
Heparina não fracionada (UFH), heparina de baixo peso molecular (LMWH), fondapannux.
Mecanismo de ação
	Os inibidores indiretos da trombina são assim denominados por seu efeito antitrombótico, que é exercido por meio de sua interação com uma proteína distinta, a antitrombina. A heparina não fracionada (UFH), a heparina de baixo peso molecular (LMWH) e o pentassacarídeo sintético, o fondapannux., ligam-se à antitrombina e aumentam a inativação do fator Xa. A heparina não fracionada e, em menor grau, a LMWH também potencializam a inativação da trombina pela antitrombina.
A heparina inibe a coagulação, tanto in vitro como in vitro, por meio da ativação da antitrombina III. A antitrombina III inibe a trombina e outras serina-proteases por ligação ao sítio ativo de serina. A heparina modifica esta interação ligando-se a antitrommbina III, por uma sequência pentassacarídica peculiar, alterando sua conformação e aumentando sua afinidade por serina-proteases.
As UBPMs potencializam a ação da antitrombina III sobreo fator Xa, mas não sua ação sobre a trombina, porque as moléculas são pequenas demais para se ligarem à enzima e ao inibidor simultaneamente, o que é essencial para a inibição da trombina, mas não para inibição do fator Xa.
Farmacocinética
Em virtude de sua carga e alto peso molecular, a heparina não é absorvida no intestino, sendo administrada, portanto, por via intravenosa ou subcutânea (injeções intramusculares causariam hematomas). A heparina age imediatamente após a administração intravenosa, mas seu início de ação demora até 60 minutos quando e administrada por via subcutânea. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 40-90 minutos. Em situações de urgência, portanto, é comum iniciar-se o tratamento com uma
dose intravenosa em bolo, seguida de infusão a velocidade constante. Mede-se o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), ou outro teste de coagulação in vitro, e a dose de heparina é então ajustada para atingir um valor dentro de uma faixa alvo (p. ex., 1,5-2,5 vezes o controle).
	As heparinas de baixo peso molecular são administradas via subcutânea. Elas têm uma meia-vida de eliminação mais longa do que a heparina não fracionada e isso independe da dose (cinética de primeira ordem), logo os efeitos são mais previsíveis e o intervalo entre as doses, maior (uma a duas vezes ao dia). As HBPMs não prolongam o TTPA. Diferentemente da heparina não fracionada, o efeito de uma dose padrão é suficientemente previsível, de modo que não é necessário monitoramento de rotina. Elas são eliminadas principalmente por via renal e é preferível usar a heparina não fracionada na insuficiência renal, mas com esta exceção as HBPMs são pelo menos tão seguras e eficazes quanto a heparina não fracionada e são mais fáceis de usar, já que os pacientes podem ser orientados sobre como aplicá-las em casa e geralmente não há necessidadede exames de sangue e ajustes de dose.
Efeitos colaterais e adversos
	Hemorragia; Trombose - este é um efeito adverso incomum, porém grave, da heparina e, tal como acontece com a necrose pela varfarina (ver adiante), pode ser erroneamente atribuído a história natural da doença para qual a heparina foi administrada. A osteoporose com fraturas espontâneas tem sido observado no tratamento prolongado (6 meses ou mais) com heparina. Hiperaldosteronismo (com consequente hipercalemia) não é comum, porém aumenta com o prolongamento do tratamento. Reações de hipersensibilidade são raras com heparina, porém mais comuns com protamina. 
INIBIDORES ORAIS DIRETOS DO FATOR XA
RIVAROXABANA, APIXABANA
Mecanismo de ação
	Esses fármacos inibem o fator Xa na via comum final da coagulação. São administrados em doses fixas e não necessitam de monitoração. Apresentam rápido Início de ação e meias-vidas mais curtas do que a varfarina (cerca de 10 horas), mas a meia-vida pode ficar prolongada em pacientes idosos ou em indivíduos com comprometimento renal.
Farmacocinética
 Ambos os fármacos são excretados, em parte, pelos rins. Por esse motivo é necessário diminuir a dose com paciente com comprometimento renal.
Efeitos colaterais e adversos
Aumento do risco de sangramento.
INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA
PARENTERAIS: HIRUDINA, LIPERUDINA, BIVALIRUDINA, ARGATROBANA, DESIRUDINA, ALFADROTRECOGINA
Mecanismo de ação
	Os inibidores diretos da trombina (IDT) exercem seu efeito anticoagulante por meio de sua ligação direta ao sítio ativo da trombina, inibindo, assim, seus efeitos subsequentes. Isso contrasta com os inibidores indiretos da trombina, como a heparina e a LMWH, que atuam por meio da antitrombina. A hirudina e a bivalirudina são IDT bivalentes, uma vez que se ligam a ambos os sítios catalíticos ou ativos da trombina, bem como a um sítio de reconhecimento de substrato. A argatobana e a melagatrana são pequenas moléculas que se ligam apenas ao sítio ativo da trombina. Atuam tanto in vivo como in vitro. A atividade anticoagulante decorre de uma sequência pentassacarídica peculiar com alta afinidade pela antitrombina III.
Farmacocinética
A lepirudina é excretada pelo rim e deve ser usada com muita cautela em pacientes com insuficiência renal, visto que não existe nenhum antídoto. Até 40% dos pacientes que recebem infusões a longo prazo desenvolvem anticorpos dirigidos contra o complexo de trombina-lepirudina. Esses complexos de antígeno-anticorpo, que não são depurados pelo rim, podem resultar em aumento do efeito anticoagulante. A bivalirudina, outro inibidor bivalente da trombina, é administrada por via intravenosa, com rápido início e término de sua ação. O fármaco tem meia-vida curta, com 20% de depuração renal, sendo a depuração restante metabólica. A argatrobana é uma pequena molécula de inibidor da trombina, que foi aprovada pela FDA para uso em pacientes com TIH, com ou sem trombose, bem como na angioplastia coronária de pacientes com TIH. A sua depuração não é afetada pela presença de doença renal, mas depende da função hepática; é necessário reduzir a dose em pacientes com doença hepática.
Efeitos colaterais e adversos
Pode causar sangramento e reações de hipersensibilidade. Alguns pacientes mais uma vez expostos liperudina desenvolveram reações anafiláticas potencialmente fatais.
ORAIS: DABIGRATANA
Mecanismo de ação
Os inibidores orais diretos da trombina apresentam como vantagens a farmacocinética e a biodisponibilidade previsíveis, que possibilitam o uso de doses fixas e respostas anticoagulantes também previsíveis, tornando desnecessária a monitoração rotineira da coagulação. Além disso, esses agentes não interagem com fármacos que interagem com P450; seu rápido início e término de ação proporcionam uma anticoagulação imediata, evitando, assim, a necessidade de superposição com outros fármacos anticoagulantes.
Farmacocinética
	A dabigatrana e seus metabólitos são inibidores diretos da trombina. Após administração oral, o mesilato de etexilato de dabigatrana é convertido em dabigatrana. A biodisponibilidade oral é de 3 a 7% em voluntários normais. O fármaco é um substrato da bomba de efluxo de P-glicoproteína; entretanto, os inibidores ou indutores da P-glicoproteína não exercem efeitos significativos sobre a depuração do fármaco. O uso concomitante de cetoconazol, amiodarona, quinidina e clopidogrel aumentam o efeito da dabigatrana. Em voluntários normais, a meia-vida do fármaco é de 12 a 17 horas. O comprometimento renal resulta em prolongamento da depuração do fármaco, podendo exigir um ajuste da dose; deve-se evitar a administração do fármaco a pacientes com comprometimento renal grave.
Efeitos colaterais e adversos
Aumento do risco de sangramento e reações adversas gastrointestinais.
ANTAGONISTAS DA VITAMINA K
VARFARINA, FEMPROCUMONA E ACENOCUMAROL
Mecanismo de ação
	Os anticoagulantes cumarinicos bloqueiam a y-carboxilação de vários resíduos de glutamato existentes na trombina e nos fatores VII, IX e X, bem como nas proteínas anticoagulantes endógenas CeS. O bloqueio resulta na formação de moléculas incompletas de fatores da coagulação, biologicamente inativas. A reação de carboxilação proteica está acoplada à oxidação da vitamina K. Em seguida, a vitamina K precisa ser reduzida para reativação. A varfarina impede o metabolismo redutor do epóxido da vitamina K inativo em sua forma de hidroquinona ativa. A alteração mutacional da enzima responsável, a epóxido vitamina K reclutase, pode originar uma resistência genética à varfarina nos seres humanos e, em particular, nos ratos.
Farmacocinética
A varfarina liga-se quase completamente (99%) às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina, e distribui-se rapidamente em um volume equivalente ao espaço da albumina (0,14 L/kg). As concentrações no plasma fetal aproximam-se dos valores normais, porém a varfarina ativa não é encontrada no leite (ao contrário de outros cumarínicos e das indandionas) Portanto, a varfarina pode ser administrada com segurança em mulheres que estão amamentando. A varfarina é administrada como uma mistura racêmica de enantiômeros anticoagulantes R e S. A S-varfarina é 3-5 vezes mais potente que R-varfarina e é metabolizada principalmente pela CYP2C9. Os metabólitos inativos da varfarina são excretados na urina e nas fezes.
Efeitos colaterais e adversos
O sangramento é a principal toxicidade da varfarina.
FÁRMACOS ANTITROMBOLÍTICOS (FIBRINOLÍTICOS)
ESTREPTOCINASE, ALTEPLASE, DUTEPLASE, RETEPLASE, TENECTEPLASE
Mecanismo de ação
Os agentes fibrinolíticos usam rapidamente os trombos ao catalisarem a formação da serinaprotease, a plasmina, a partir de seu zimogênio precursor, o plasminogênio. Esses fármacos criam um estado lítico generalizado quando administrados por via intravenosa. Por conseguinte, ocorre degradação dos trombos hemostáticos protetores, bem como dos tromboembolos-alvo. Agentes trombolíticos no infarto do miocárdio descreve o uso desses fármacos em uma importante aplicação.
A estreptocinase é uma proteína (mas não propriamente uma enzima) sintetizada por estreptococos, que se combina com o proativador plasminogênio. Esse complexo enzimático catalisa a conversão do plasminogênio inativo em plasmina ativa. A urocinase é uma enzima humana sintetizada pelos rins, que converte diretamente o plasminogênio em plasmina ativa. A plasmina em si não pode ser usada, visto que os inibidores de ocorrência natural no plasma impedem seus efeitos. Todavia, a ausência de inibidores da urocinase e do complexo estreptocinase-proativador possibilita o seu uso clínico. A plasmina formada no interior de um trombo por esses ativadores é protegida das antipiasminas presentes no plasma, permitindo a lise do trombo a partir de seu interior.
Efeitos colaterais e adversos
A principal toxicidade de todos os agentes trombolíticos consiste na ocorrência de hemorragia, que resulta de dois fatores: 1) a li se da fibrina em tampões hemostáticos nos locais de lesão vascular; e 2) o estado lítico sistêmico,oriundo da formação sistêmica de plasmina, produzindo fibrinogenólise e destruição de outros fatores da coagulação (especialmente os fatores V e Vlll). A estreptocinase pode causar reações alérgicas e febre baixa. 
CONSIDERAÇÕES NA PRÁTICA ODONTÓLOGICA
	O atendimento odontológico a pacientes que apresentam coagulopatia adquirida deve ser feito sob alguns cuidados, como os referentes à prescrição de medicamentos. As medicações a serem evitadas são os anti-inflamatórios, principalmente os não esteroides, pois os efeitos de fármacos anticoagulantes, como a varfarina e a heparina são aumentados quando associados a eles, podendo, assim, elevar o risco de hemorragias. Para evitar maiores reações inflamatórias, deve-se, então, prescrever o uso de corticoide como a Dexametasona (8 mg, 3 horas antes da cirurgia). Já os cuidados com o estado geral de saúde do paciente devem ser realizados sob avaliação criteriosa de análises clínicas, principalmente os referentes aos seus mecanismos de hemostasia. Para esse fim, deve ser feita a requisição de exames complementares como hemograma completo e principalmente a avaliação da Relação Normatizada Internacional (RNI), esta devendo estar dentro dos patrões preconizados para pacientes coagulopatas (2,0 a 3,5). Dessa forma, a medicação anticoagulante do paciente pode ser mantida e os AINES evitados, pois assim ele permanece com menor risco de eventos tromboembólicos e hemorragias graves, permitindo, dessa forma, a realização do procedimento cirúrgico.
REFERÊNCIAS
KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014.
Rang, H.P., Dalle, M., Ritter, J.M. Farmacologia, 7ª edição, Elsevier, 2011.
Brunton, L.L., Lazo, J.S., Parker, K.L. Goodman & Gilman As Bases Farmacológicas da Terapêutica. McGraw-Hill, 11ª Edição, 2007.
https://editora.unoesc.edu.br/index.php/acaodonto/article/view/10480
http://revista.fmrp.usp.br/2001/vol34n3e4/fisiologia_coagulacao.pdf