Colinérgico, anticolinérgico e anticolinesterásico

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Colinérgico, anticolinérgico
Francielle Melo
Sistema Nervoso Periférico
• O sistema nervoso periférico (SNP) é a parte do sistema nervoso 
que se encontra fora do sistema nervoso central (SNC). É 
constituído por fibras (nervos), gânglios nervosos e órgãos 
terminais. A função do SNP é conectar o SNC com as outras partes 
do corpo humano. 
• Divididos em:
– Nervos Sensitivos: são os nervos que têm o papel de transmitir os 
impulsos nervosos do órgão receptor até ao SNC;
– Nervos Motores: conduzem o impulso codificado SNC até ao órgão efetor;
• É graças a este sistema que o cérebro e a medula espinhal recebem 
e enviam as informações permitindo-nos reagir às diferentes 
situações que têm origem no meio externo ou interno.
• Quanto à funções pode-se distinguir o sistema nervoso autônomo e 
o somático/ sensorial. 
Transmissão nervosa
Sistema Nervoso Periférico
Sistema Nervoso Colinérgico
• Processo de transmissão
– Síntese da acetilcolina – colina + acetil coenzima A no final do 
neuronio pré-sinaptico. Catalizada pela enzima colina acetiltransferase
– Acetilcolina é incorporado dentro de uma vesícula por meio de uma 
proteína específica de transporte
– Chegada de um sinal nervoso leva a uma abertura dos canais iônicos 
de cálcio e a um aumento na concentração de cálcio intracelular. Isso 
induz a vesícula se fundir com a membrana celular e liberar o 
transmissor na abertura sináptica.
– A acetilcolina atravessa o espaço sináptico e se liga ao receptor 
colinérgico, resultando na estimulação do segundo neurônio.
– Acetilcolina se move para uma enzima chamada acetilcolinesterase, 
que está situada no neurônio pós-sináptico e que catalisa a hidrólise 
da acetilcolina para produzir colina e ácido acético (ácido etanóico).
– A colina é absorvida pelo neurônio pré-sináptico por uma proteína de 
transporte para continuar o ciclo.
Sistema Nervoso Colinérgico
Agonistas do receptor colinérgico
• Acetilcolina como um agonista
– Vantagens 
• Mensageiro natural
• Facilmente sintetizado
– Desvantagens
• Facilmente hidrolisada no estômago
• Facilmente hidrolisada na corrente sanguínea 
(esterases)
• Não tem seletividade na ação. Pode se ligar a todos os 
receptores no corpo
Agonistas do receptor colinérgico
• Nicotina e muscarina como agonistas colinérgicos
– Vantagens
• Mais estáveis que Ach
• Seletividade pelos principais tipos de receptores
– Nicotínico – músculo esquelético
– Muscarínico - músculo liso e cardíaco
• Seletividade por diferentes órgãos
– Desvantagens
• Ativam receptores envolvendo outros mensageiros químicos
• Apresentam efeitos colaterais 
Agonistas do receptor colinérgico
• Requisitos para um fármaco agonista
colinérgico
– Estabilidade no pH ácido do estômago e esterases
– Seletividade por receptores colinérgicos
– Seletividade entre receptores muscarínicos e 
nicotínicos
– Conhecimento do sítio de ligação
– Estudo da relação estrutura-atividade (REA) da 
acetilcolina
Relação estrutura-atividade da 
acetilcolina
• REA
– Nitrogênio protonado é essencial para a atividade. Substituí-lo com um átomo de 
carbono neutro elimina a atividade
– A distância do nitrogênio e do grupo éster é importante
– O grupo funcional éster é importante
– O tamanho total da molécula não pode ser alterado. Moléculas gdes ↓ atividade
– A ponte etilênica entre o éster e o átomo de N não pode ser extendida
– Pode ter 2 grupos metil no N. No máx. um terceiro grupo alquil é tolerado, mas 
mais de um grupo alquil conduz a ↓atividade
– Grupo éster grando conduz a ↓ atividade
Relação estrutura-atividade da 
acetilcolina
Relação estrutura-atividade da 
acetilcolina
Relação estrutura-atividade da 
acetilcolina
Relação estrutura-atividade da 
acetilcolina
Relação estrutura-atividade da 
acetilcolina
Relação estrutura-atividade da 
acetilcolina
Sítio de ligação dos receptores 
muscarínicos
• Lig. H entre éster da 
acetilcolina e resíduo 
de asparagina
• Bolsão hidrofóbico 
acomodando grupo 
metil do éster (não 
pode ser longo)
– Essa interação é 
mais importante no 
receptor 
muscarínico
• NMe+3 está 
localizado em bolsões 
hidrofóbicos que 
acomoda 2 dos 3 CH3.
• Forte interação iônica 
entre N+ e grupo 
aniônico do aspartato
Sítio de ligação dos receptores 
muscarínicos
Conformação ativa da acetilcolina
• Acetilcolina tem alta flexibilidade molecular
• Grande número de conformações
• Conformação mais estável não é 
necessariamente a conformação ativa
Conformação ativa da acetilcolina
Conformação ativa da acetilcolina
• Análogos rígidos da Ach
– Flexibilidade molecular é “bloqueada” por sistemas anelares
– Número restrito de possíveis conformações
– Muitas estruturas foram sintetizadas, mas não foi possível identificar 
uma espécie ativa específica Ach.
– Estudos mostram que separação entre o éster e o N quaternário é 
importante para ligação e a distância difere nos dois receptores 
muscarínicos e nicotínicos
Instabilidade da Acetilcolina
• Hidrólise da acetilcolina
– Participação do grupo vizinho (assistência anquimérica)
– 1- Carga N interage com O da carbonila, proporcionando 
efeito elétron-sacador 
– 2- Oxig. puxa elétrons de seu vizinho C deixando-o 
deficiente em elétron (propenso a ataque nucleofílico)
– 3- H2O ataca o C deficiente em elétrons  hidrólise
Planejamento de agonistas
colinérgicos
• Requisitos:
– Tamanho correto
– Farmacóforo correto – éster e nitrogênio 
quaternário
– Aumento da estabilidade frente a ácidos e 
esterases
– Aumento de seletividade
Planejamento de agonistas
colinérgicos
• Uso do impedimento estérico
– Proteger a função éster de ataque nucleofílico e 
enzimas
– Tamanho do grupo que causará impedimento 
estérico é importante
– Volumoso o suficiente para impedir hidrólise
– Pequeno o suficiente para encaixar no receptor
Planejamento de agonistas
colinérgicos
• Metacolina 3x mais estável a hidrólise que Ach devido Me
• Aumento do tamanho do grupo melhora a estabilidade mas diminui a atividade
• Mais seletivo a receptores muscarínicos do que nicotínicos
• Enantiômero S é mais ativo
• Não é usado clinicamente
Planejamento de agonistas
colinérgicos
• Uso de efeitos eletrônicos
– Substituição do éster por um uretano
– Estabilização do grupo carbonílico
• Carbacol
Propriedades
Resistente a hidrólise
Usado topicamente em glaucoma
NH2 e CH3 possuem o mesmo tamanho. Ambos se 
localizam no bolsão hidrofóbico
Atividade conservada (NH2 e CH3 são bioisóstero)
Atividade muscarínica = atividade nicotínica (sem 
seletividade)
Planejamento de agonistas
colinérgicos
• Fatores estéricos + fatores eletrônicos
– Betanecol
• Ativo oralmente
• Seletivo para receptor muscarínico
• Usado para estimular o trato gastrointestinal e bexiga após 
cirurgia
Agonistas muscarínicos
• Usos clínicos
– Tratamento de glaucoma
– Estimulação do funcionamento do intestino e 
bexiga após cirurgia
– Tratamento de certos problemas cardíacos. 
Diminuição da atividade do músculo cardíaco e 
diminuição dos batimentos cardíacos
Agonistas muscarínicos
• Pilocarpina
– Tratamento de glaucoma
– Não há o grupo N quaternário
• Assume-se que o fármaco é protonado antes de interagir no receptor 
muscarínico
– Modelo modecular mostra que há conformação correta do 
farmacóforo para o receptor muscarínico (4,4A)
Agonistas nicotínicos
• Tratamento
– Miastenia grave – doença autoimune onde o corpo produz 
anticorpos contra o próprio receptor colinérgico
• Queda no número de receptores disponíveis  poucas mensagens 
atingem as células musculares
– Fraqueza severa no músculo e fadiga.
• Administrar um agonistaaumenta a chance de ativar os poucos 
receptores que restaram.
– Sem eficácia comprovada
Antagonistas dos receptores 
colinérgicos
• Receptor muscarínico
– Fármacos que se ligam ao receptor colinérgico mais não o 
ativam
• Impedem a ligação do ligante natural (Ach)
• Efeito clínico oposto dos agonistas dimunuem a atividade da 
Ach
Antagonistas muscarínicos
• Efeitos clínicos
– Redução da saliva e secreção gástrica
– Redução da motilidade TGI e trato urinário por 
relaxamento do músculo liso
– Dilatação da pupila do olho
• Usos clínicos
– Interromper a digestão para realização de cirurgia
– Exames oftálmicos
– Alívio da úlcera péptica
– Envenenamento por anticolinesterásicos
Antagonistas muscarínicos
• Atropina
– Extraído da raiz Atropa belladona
– Forma racêmica de hiosciamina (enantiômero natural nas plantas 
Solanaceae).
– Uso clínico 
• Diminuição da motilidade TGI
• Dilatação pupila – colírio indicado em exames oftalmológicos
Antagonistas muscarínicos
• Hioscina (escopolamina)
– Extraído da Datura stramonium
– Uso:
• Tratamento da cinetose (condição que se caracteriza pela 
sensação de enjoo ou náusea quando se anda em qualquer meio 
de transporte)
• Espasmos do trato gastrintestinal, espasmos do trato 
geniturinário.
Antagonistas muscarínicos
• Comparação da atropina com acetilcolina
– Posições relativas do éster e nitrogênio são similares em ambas moléculas
– Nitrogênio da atropina é protonado no organismo 
– Amina e éster são grupos importantes de ligação (lig. iônica + lig- H)
– Anel aromático da atropina representa um grupo extra de ligação (vdw)
– Atropina liga-se no receptor com um padrão de encaixe diferente –não 
causando ativação
– Atropina liga - se de forma mais forte ao receptor do que Ach
Antagonistas muscarínicos
• Análogos da atropina
Antagonistas muscarínicos
• Síntese de diferentes análogos da atropina e 
investigados a REA desses compostos
– Grupo farmacofórico : anel aromático, éster e base 
nitrogenada (ionizada)
• Obtenção de análogos simplificados
Antagonistas muscarínicos
– Estudos demonstraram:
• Grupo alquil no N pode ser maior que metil (ao 
contrário dos agonistas)
• Nitrogênio pode ser terciário ou quaternário (agonistas
necessitam ser quaternários). No entanto o N terciário 
provavelmente é protonado quando ele interage com 
seu receptor
• Grandes grupos acil (anéis aromáticos ou 
heteroaromático). Em contraste com os agonistas onde 
somente o grupo acetil é permitido
REA agonistas x antagonsitas
Antagonistas muscarínicos
• Sítio de ligação para antagonistas
Antagonistas muscarínicos
• Sítio de ligação para antagonistas
Antagonistas muscarínicos
• Análogos simplificados
Antagonistas nicotínicos
• Curare
– Extraído da planta Chondrodendron tomentosum
– Usado como veneno em flechas por índios
– Causa paralisia (bloqueia o sinal de Ach para os músculos).
– Princípio ativo  tubocurarina
Antagonistas nicotínicos
• Farmacóforo
– 2 centros quaternários em separação específica 
(1,15 nm)
– Diferentes mecanismos de ação em relação a 
atropina e derivados
– Diferentes interações com o receptor
• Uso clínico
– Bloqueador neuromuscular para operações 
cirúrgicas 
Antagonistas nicotínicos
• Ligação no receptor
Antagonistas nicotínicos
• Liga-se fortemente aos 
receptores colinérgicos
– Longa duração
• Longo período de recuperação
• Efeitos colaterais no coração 
pressão sanguínea
• Éster incorporado na estrutura
• Introdução instabilidade – inativação por 
esterases
• Curto período de ação (5 a 10 min)
• Rápido início
• Usado em procedimento cirúrgico –
tubos traqueais
• Efeitos colaterais no gânglio 
autônomo
Antagonistas nicotínicos
• Análogos da tubocurarina
– Esteroide age como espaçante para os grupos quaternários (1.09nm)
– Grupos acila são adicionados no esqueleto de Ach
– Início da ação mais rápida que tubocurarina, mas menor que 
suxametônio
– Maior duração da ação do que suxametônio (45 min) 
– Nenhum efeito na pressão sanguínea e poucos efeitos colaterais
Antagonistas nicotínicos
• Análogos da tubocurarina
– Planejamento baseado em tubocurarina e suxametônio
– Não apresenta efeitos cardíacos indesejáveis 
– Rapidamente clivado no sangue por via química e metabólica (mecanismo 
auto – destrutivo) 
– Contorna problemas de variação de enzimas metabólicas no paciente
– Meia vida é de 30 minutos
– Administrado por via i.v.
Antagonistas nicotínicos
• Análogos da tubocurarina
– Atracurium é estável no pH ácido 
– Eliminação de Hofmann ocorre no sangue: pH 
(7.4)
Antagonistas nicotínicos
• Análogos da tubocurarina
– Rápido início de ação (2 min)
– Curta duração (15 min)