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I UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de Fevereiro de 1808 Monografia Revisão sistemática da literatura e metanálise sobre a prevalência da hipovitaminose D Bárbara Mendes Santos Salvador (Bahia), Dezembro 2014 II FICHA CATALOGRÁFICA UFBA/SIBI/Bibliotheca Gonçalo Moniz: Memória da Saúde Brasileira Santos, Bárbara Mendes S237 Revisão sistemática da literatura e metanálise sobre a prevalência da hipovitaminose D/ Bárbara Mensdes Santos. Salvador: BM, Santos, 2014. VIII. 34 fls. : il. [fig. tab. quadros]. . Orientador: Prof. Dr. Paulo Novis Rocha. Monografia como exigência parcial e obrigatória para Conclusão do Curso de Medicina da Faculdade de Medicina da Bahia (FMB) da Universidade Federal da Bahia (UFBA). 1.Hipovitaminose. 2. Deficiência. 3. Insuficiência. 4. Vitamina D. I. Rocha, Paulo Novis. II. Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina da Bahia. III. Título. CDU: 616.391 de Medicina. III. Título. CDU : 615.276 III UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de Fevereiro de 1808 Monografia Revisão sistemática da literatura e metanálise sobre a prevalência da hipovitaminose D Bárbara Mendes Santos Professor orientador: Paulo Novis Rocha Monografia de Conclusão do Componente Curricular MED- B60, como pré-requisito obrigatório e parcial para conclusão do curso médico da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia, apresentada ao Colegiado do Curso de Graduação em Medicina. Salvador (Bahia), Dezembro 2014 IV Monografia: Revisão sistemática da literatura e metanálise sobre a prevalência da hipovitaminose D, de Bárbara Mendes Santos. Professor orientador: Paulo Novis Rocha COMISSÃO REVISORA Paulo Novis Rocha (Presidente, Professor orientador), Professor do Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. Marcus Miranda Lessa, Professor do Departamento de Cirurgia Experimental e Especialidades Cirúrgicasda Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. Ana Thereza Cavalcanti Rocha, Professora do Departamento de Saúde da Família da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia. Maiara Lanna Silva, Doutoranda do Curso de Doutorado Programa de Pós- Graduação em Ciências da Saúde (PPgCS) da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal daBahia. TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia avaliada pela Comissão Revisora, e julgada apta à apresentação pública no VIII Seminário Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA, com posterior homologação do conceito final pela coordenação do Núcleo de Formação Científica e de MED-B60 (Monografia IV). Salvador (Bahia), em ___ de _____________ de 20__ V O importante é não parar de questionar; a curiosidade tem a sua própria razão de existir. (Albert Einstein) VI Aos meus pais, pelo apoio incondicional nos momentos mais difíceis, me mostrando que o sucesso vem através da dedicação e competência. VII EQUIPE Bárbara Mendes Santos, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA. Correio-e: bamendes@hotmail.com; Paulo Novis Rocha, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA; Maria Creusa de Albuquerque Lins Rolim, Mestranda do Programa de Pós- Graduação Ciências da Saúde- PPgCS da Universidade Federal da Bahia. INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA Faculdade de Medicina da Bahia FONTES DE FINANCIAMENTO Fontes de Financiamento: 1. Recursos próprios. VIII AGRADECIMENTOS Ao meu professor orientador, doutor Paulo Novis Rocha, pela presença constante, dedicação e empenho inestimáveis na confecção desta monografia. À minha professora, doutora Maria Creusa de Albuquerque Lins Rolim, pelo exemplo de médica e professora, tão presente na minha vida acadêmica e sem a qual o desenvolvimento desta monografia não teria sido possível. 1 SUMÁRIO ÍNDICE DE TABELAS 2 I. RESUMO 3 II. OBJETIVOS 4 III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 5 III.1. Fisiologia 5 III.2. Mensuração da vitamina D 8 III.3. Epidemiologia 9 III.3.1. Oceania 10 III.3.2. Eurásia 10 III.3.3. África 11 III.3.4. América do Norte 11 III.3.5. América do Sul 12 IV. METODOLOGIA 14 V. RESULTADOS 15 VI. DISCUSSÃO 17 VII. CONCLUSÕES 18 VIII. SUMMARY 19 IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 20 2 ÍNDICE DE TABELAS Tabela I. Características dos estudos incluídos na análise. 19 Tabela II. Média de idade dos participantes, estratificada por tipo de população, em 258 estudos levantados no Pubmed entre os anos de 2003 e 2013. 20 Tabela III. Frequência dos métodos de mensuração da 25(OH)D entre as variáveis população e continente estudadas em 258 estudos levantados no Pubmed entre os anos de 2003 e 2013. 20 Tabela IV. Prevalência da hipovitaminose D e média da vitamina D ponderadas entre as diferentes variáveis estudadas em 258 estudos levantados no Pubmed entre os anos de 2003 e 2013. 21 3 I. RESUMO REVISÃO SISTEMÁTICA DA LITERATURA E METANÁLISE SOBRE A PREVALÊNCIA DA HIPOVITAMINOSE D. Fundamentação teórica/justificativa: Estudos recentes têm identificado uma alta prevalência de hipovitaminose D, mas a frequência deste distúrbio parece variar com o local e a população estudada. Objetivo: Sumarizar a prevalência de hipovitaminose D encontrada em trabalhos publicados na língua inglesa, portuguesa e espanhola no período entre 2003 e 2013. Metodologia:Revisão sistemática da literatura e metanálise utilizando a base de dados PubMed. Foram resgatadas publicações originais, envolvendo unicamente humanos, em língua inglesa, portuguesa e espanhola sobre a prevalência de hipovitaminose D em diferentes perfis populacionais e raças; para tanto foram utilizados os pontos de corte da vitamina que constavam nos artigos correspondentes pesquisados. Posteriormente, realizamos o tabelamento dos dados dessa prevalência, sumarizamos os dados e fornecemos a prevalência média, ponderada para o tamanho amostral de cada estudo. Resultados: Foram revisados 258 artigos, total de 295.440 indivíduos, média de idade de 53,2 anos. A prevalência geral de hipovitaminose D encontrada foi 68,2% com 25(OH)D média de 21,1 ng/mL. A maior prevalência da hipovitaminose D e o menor nível de 25(OH)D foram encontrados na Eurásia, 71,3% e 19,1 ng/mL respectivamente; maior média de 25(OH)D e menor prevalência de hipovitaminose D foram encontrados na África, 24,7 ng/mL e 59,3% respectivamente. Dentre os grupos populacionais, hospitalizados e institucionalizados apresentaram as maiores prevalências de hipovitaminose D, 72,2% e 72,1% respectivamente. Discussão: A alta prevalência de hipovitaminose D na Eurásia pode ser explicada pela pigmentação mais escura da pele em países como Itália, Espanha e Grécia, e por fatores culturais como o uso de vestimenta local em países do Oriente Médio; na população de hospitalizados e institucionalizados, a alta prevalência pode ser explicada pela menor exposição solar, baixa ingesta da vitamina e maior media de idade no caso desse último grupo. A prevalência mais baixa de hipovitaminose na África pode ser explicada pela menor media de idade e número limitado de artigos. Conclusão: Foi verificada alta prevalência global de hipovitaminose D, especialmente na Eurásia e nos indivíduos institucionalizados e hospitalizados. Palavras-chave:1. Hipovitaminose. 2. Deficiência. 3. Insuficiência. 4. Vitamina D. 4 II. OBJETIVOS PRINCIPAL Sumarizar a prevalência de hipovitaminose D encontrada em trabalhos publicados na língua inglesa, portuguesa e espanhola no período entre 2003 e 2013. SECUNDÁRIO Sumarizar os dados de prevalência de hipovitaminose D de maneira estratificada, por raça, idade, gênero, localização geográfica, ambulatorial versus hospitalizados e voluntários sadios versus doentes. 5 III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA III. 1. Fisiologia As duas principais formas de vitamina D são: vitamina D3 ou colecalciferol, que é formada na pele após exposição à luz solar ou luz ultravioleta, e o ergocalciferol ou vitamina D2 a qual é produzida pelos vegetais através da irradiação (Lips P, 2006). Fontes dietéticas de vitamina D são limitadas e obter uma quantidade suficiente na dieta regular é muitas vezes difícil para pessoas cuja dieta geralmente não inclui os poucos alimentos que são naturalmente ricos em vitamina D, como os peixes gordurosos (Koutkia et al., 2001; Lo et al., 1985). A pele é o único sítio capaz de produzir vitamina D nos seres humanos (Schuessler et al., 2001). A pró-vitamina D3 ou 7-dehidrocolesterol é produzida tanto pela derme quanto pela epiderme, cabendo a esta a maior parte da produção. A irradiação de luz ultravioleta B (UVB) entre 290 nm e 315 nm (Premaor et al., 2006) desencadeia fotólise da 7-dehidrocolesterol (pró-vitamina D3) em pré-vitamina D3 na membrana plasmática dos queratinócitos (Holick et al., 1994; Maclaughlin et al., 1982; Holick et al., 1995) por meio da conjugação de duplas pontes de hidrogênio nos carbonos C5 e C7. Por conseguinte, a pré-vitamina D forma homodímeros em aproximadamente 24 horas, transformando-se em vitamina D3. Esta, uma vez formada, é ejetada da membrana plasmática dos queratinócitos e conduzida ao leito capilar dérmico pela proteína ligante de vitamina D (DBP). A vitamina D que é ingerida é incorporada aos quilomícrons, liberados no sistema linfático, e entra na corrente sanguínea venosa, onde liga-se à DBP e lipoproteínas transportadas para o fígado (Hossein-nezhad et al., 2013). A vitamina D3 da pele e vitamina D da dieta sofrem duas hidroxilações sequenciais, uma no fígado e outra no rim. No fígado, o colecalciferol é convertido em 25-hidroxivitamina D pela hidroxilação no carbono 25, mediada pela enzima D3-25-hidroxilase (25-OHase), no retículo endoplasmático das células hepáticas, e existem pelo menos três enzimas diferentes responsáveis por esta função: a vitamina D3-25-hidroxilase, 25-OH-D3-1α-hidroxilase e 25-OH-D3-24-hidroxilase (Presser, et al. 2004). A 25(OH)D é o metabólito da vitamina mais circulante, por isso é usado para medir os níveis desta nos pacientes. Aproximadamente, 75% da vitamina D circulante é convertida a 25(OH)D em sua primeira passagem pelo fígado. Nas mitocôndrias dos túbulos contorcidos proximais do rim está presente a enzima 6 25(OH)1α-hidroxilase (1α-OHase), uma ferredoxina renal que faz parte do citocromo P450. Esta enzima converte 25(OH)D em 1α,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D], a forma mais ativa deste hormônio (Premaor et al., 2006). Aparentemente a vitamina D gera aproximadamente 20 a 25 metabólitos. Fora a 1,25(OH)2D, seus metabólitos mais importantes seriam 24R,25-dihidroxivitamina D, 24,25-hidroxivitamina D e 24S,25-dihidroxivitamina D também formados no rim pela enzima 25-hidroxivitamina D,-24-hidroxilase.Esses metabólitos não têm ação biológica bem definida, mas poderiam corresponder a uma forma inativa da 25(OH)D (Premaor et al., 2006). Quando a 1,25(OH)2D está suficientemente disponível, a 24,25- dihidroxivitamina D é formada no rim, sendo catabolizada posteriormente (Hossein- nezhad et al., 2013). A 1,25(OH)2D liga-se ao receptor da vitamina D (VDR) e desencadeia um aumento intestinal na absorção de cálcio e fósforo (Holick et al., 2004). Já níveis baixos de cálcio ou fósforo estimulam a produção de 1,25(OH)2D, na forma de uma retroalimentação positiva. O paratormônio, hormônio da paratireoide, tende a subir quando a 25(OH)D está baixa, gerando um aumento na 1,25(OH)2D. A diminuição do cálcio seria também um estímulo indireto para o aumento da 1,25(OH)2D, através do aumento do PTH; já o fósforo agiria de um modo direto. Por sua vez, 1,25(OH)2D exerce retroalimentação negativa sobre o PTH. Outros hormônios, como prolactina, estrógeno, hormônio do crescimento (GH) e cortisol, também influenciariam os níveis séricos de 1,25(OH)2D, possivelmente gerando um aumento desta última (Premaor et al., 2006). A 1,25(OH)2D ao ligar-se ao VDR nuclear, liga-se ao receptor X de ácido retinóico, formando um complexo heterodimérico; esse, por sua vez, associa-se a sequencias de nucleotídeos específicos no DNA, conhecidas por elementos responsivos à vitamina D. Uma vez ligado, uma variedade de fatores de transcrição atacam esse complexo resultando em infra ou supra regulação da atividade gênica. Estima-se que há de 200 a 2000 genes que possuam elementos responsivos à vitamina D ou que sejam influenciados indiretamente, possivelmente por epigenética, para controlar um grande número de genes em todo o genoma. Uma alteração na vitamina poderia, então, afetar significativamente a expressão de genes envolvidos em uma variedade de funções biológicas ligadas ao câncer, transtornos autoimunes e doenças cardiovasculares, que têm sido associados com a deficiência de vitamina D (Hossein-nezhad et al., 2013). 7 Embora a 1,25(OH)2D seja a forma ativa da vitamina D, ela não deve ser utilizada para refletir os níveis dessa vitamina, já que é normal ou mesmo elevadaem pacientes deficientes para vitamina D (Holick, 2004; Stumpf et al., 1979); ademais é fortemente influenciada por mecanismos de retroalimentação, com níveis séricos bastante variados e sua meia-vida é de aproximadamente 6 horas (Premaor et al., 2006). A 25(OH)D mantém níveis constantes e sua dosagem sérica é bastante fidedigna ao pool de vitamina D, sendo considerada uma medida padrão do status da vitamina, refletindo os níveis da mesma a partir da síntese cutânea e da ingestão dietética (Holick, 2004; Lips et al., 2001); a sua meia-vida é de aproximadamente duas a três semanas. Todavia, não existe um consenso sobre que níveis séricos definem hipovitaminose D com importância clínica. O aparecimento de hiperparatireoidismo secundário tem sido considerado o melhor marcador de suficiência de vitamina D (Souberbielle et al., 2001). Uma das maiores funções fisiológicas da vitamina D é manter os níveis do cálcio e do fósforo séricos num padrão de homeostase, a fim de manter uma variedade de funções metabólicas, regulação da transcrição e do metabolismo ósseo. O 1,25(OH)2D interage com o VDR no intestino delgado, aumentando a eficiência da absorção de cálcio de 10-15% para 30-40%, e absorção intestinal de fósforo em aproximadamente 60-80%. Esta interação também verifica-se nos osteoblastos participando do processo de maturação dos mesmos (Hossein-nezhad et al., 2013). Diversos tecidos e células do corpo, incluindo cérebro, coração, estômago, pâncreas, pele, mama, gônadas, células T, os linfócitos B e monócitos possuem receptor de vitamina D (Holick et al., 2004; Stumpf et al., 1979). De modo que vitamina D parece não agir apenas sobre o metabolismo ósseo e mineral, também desempenhando diversas funções no organismo (Holick et al., 2004; Holick et al., 2002). Os cerca de 2000 genes que são relacionados direta ou indiretamente ao 1,25(OH)2D têm uma ampla gama de ações biológicas comprovadas, incluindo a inibição da proliferação celular e indução de diferenciação terminal, inibição da angiogênese, estimulação da produção de insulina, indução da apoptose, inibição da produção de renina, e estímulo à produção de macrófagos catelicidina. Além disso, a 1,25(OH)2D estimula a sua própria destruição nos rins e em células que têm um VDR e responsivas ao 1,25(OH)2D, pelo aumento da expressão do 25(OH)D24-hidroxilase (CYP24A1) para metabolizar 25(OH)D e 1,25(OH)2D em formas solúveis inativas, que são excretadas na bile (Hossein-nezhad et al., 2013). 8 Fatores biológicos que inibem a síntese de vitamina D cutânea e sua biodisponibilidade incluem a pigmentação da pele (Clemens et al., 1982; Matsuoka et al., 1995; Matsuoka et al., 1991; Matsuoka et al., 1987), uso de vestimentas ( Mishal, 2001), conteúdo de gordura corporal, má absorção de gordura (Koutkia et al., 2001; Wortsman et al., 2000),idade ( Maclaughlin et al., 1985; Holick et al., 1989) e alguns medicamentos (anticonvulsivantes, corticosteróides, rifampicina, colestiramina, orlistate) (Pascussi et al., 2005; Walker-Bone et al., 2004; Di Munno et al., 2004). Especula-se sobre a interferência da cor da pele na manutenção de níveis adequados de vitamina D. Há uma maior prevalência de deficiência de vitamina D em negros americanos, esta é acompanhada de manifestações clínicas de osteomalácia, como hiperparatireoidismo secundário (Souberbielle et al., 2001; Webb et al., 1988). III. 2. Mensuração da vitamina D Os primeiros trabalhos sobre hipovitaminose D utilizavam os valores de referência do laboratório Nichols: 23 a 113 nmol/L (9,2 a 45,2 ng/mL); estes valores ainda são preconizados em livros (Bringhurst et al,2002; Malabanan et al, 1998). Todavia, Holick, na década de 90, fez um elegante estudo demonstrando que níveis de 25(OH)D abaixo de 50 nmol/L (20 ng/mL) são suficientes para gerar um aumento no PTH e perda de massa óssea (Malabanan et al, 1998). Ele sugeriu que a deficiência de vitamina D seja definida por níveis séricos de 25(OH)D iguais ou menores que 20 ng/mL (50 nmol/L). A deficiência seria grave quando o nível sérico de 25(OH)D estivesse abaixo de 10ng/mL (25 nmol/L). De acordo com tais dados, um nível de 25(OH)D de 21 a 29 ng/mL (52 a 72 nmol/L) pode indicar uma relativa insuficiência de vitamina D e um nível superior ou igual a 30 ng/mL pode ser considerado indicador de suficiência da vitamina (Dawson-Hughes, 2005). Intoxicação por vitamina D é observada quando o nível sérico da 25(OH)D é superior a 150 ng/mL (374 nmol/L) (Holick, 2007). Outros autores consagrados, como Harris & Dawson-Hughes, já recomendavam o uso desses níveis (Harris et al, 2000). Embora estes valores pareçam bastante adequados, ainda não há um consenso e outros pontos de corte têm sido utilizados: Thomas e col. definem 25(OH)D sérica menor que 37 nmol/L como deficiência e menor que 20 nmol/L como deficiência grave (Thomas et al, 1998). Van Der Wielen define hipovitaminose D com os níveis abaixo de 75 nmol/L (van der Wielen et al, 1995). Lipps propõe a seguinte classificação: deficiência leve para 25(OH)D entre 25 nmol/L e 50 nmol/L (10 a 20 ng/mL); deficiência moderada, entre 9 12,5 nmol/L e 25 nmol/L (5 a 10 ng/mL) e deficiência grave menor que 12,5 nmol/L (menor que 5 ng/mL) (Lips, 2001). Atualmente, a maioria dos autores adota valores entre 25 e 50 nmol/L para deficiência moderada e inferiores a 25 nmol/L para deficiência grave; contudo, preconiza-se que, para se considerar o diagnóstico de hipovitaminose D, haja vista a presença de hiperparatireoidismo secundário (Malabanan et al, 1998; Mosekilde , 2005). Aparentemente há também uma dificuldade na comparação entre os vários testes diagnósticos para a dosagem de 25(OH)D. A cromatografia de alta performance (HPLC) é considerada padrão ouro. Este método foi desenvolvido por Jones (Stryd et al., 1978) em 1978 e aperfeiçoado por DeLucca (Jones, 1978; Jones, 1988). Apesar de bastante preciso, a HPLC é um método trabalhoso e muitas vezes de difícil implementação. Durante os anos 80, vários outros métodos foram desenvolvidos para a aferição de 25(OH)D sérica; destes, o radioimunoensaio (RIE) foi considerado o mais comparável ao HPLC (Hollis , 2004). Em 1999, foi publicado o primeiro estudo comparando vários métodos utilizados na prática clínica. As aferições de 25(OH)D sérica em 104 amostras idênticas, em cinco laboratórios da União Européia, três destes por HPLC, um por RIE e o outro por um ensaio protéico competitivo (CBP) foram comparadas. Os níveis séricos médios de 25(OH)D foram mais elevados quando aferidos por CBP e mais baixos quando aferidos por HPLC, apresentando valores intermediários quando aferidos por RIE. A ordem (crescente ou decrescente) à qual os indivíduos pertenciam foi idêntica em cada laboratório. A conclusão deste estudo é que os valores normais de 25(OH)D devem ser determinados para cada método (Lips, 1999). III. 3. Epidemiologia Estima-se que aproximadamente um bilhão de pessoas em todo o mundo apresentem hipovitaminose D ( Holick, 2005). Outros fatores, além da quantidade de melanina da pele, poderiam estar implicados nas diferenças entre níveis da vitamina nas diversas etnias. Em índios americanos há diminuição da produção de Vitamina D pela derme e um possível aumento na 25(OH)D-24OHase com aumento da degradação de 25(OH)D. Em comparação a caucasianos, estes índios têm níveis séricos mais baixos deste hormônio (Souberbielle et al., 2001). Guinot e col. não encontraram diferença entre o fototipo e níveis séricos de vitamina D em 1.191 adultos franceses saudáveis que habitavam entre 43 e 51º N (Guinot et al., 2000). 10 Em um estudo realizado em Honolulu (latitude21º) e Madison (latitude 43º) em homens e mulheres jovens de idade e IMC similares, níveis séricos de 25(OH)D foram determinados e correlacionados com a exposição ao sol. Embora tenha sido maior em Honolulu que em Madison (31,4 ± 1,0 versus 18,3 ± 0,8 ng/mL), as mais altas concentrações de 25(OH)D foram semelhantes em ambos os grupos (62 versus 62,3 ng/ mL). O nível de 25(OH)D foi menor que 20 ng/mL em 10% dos indivíduos havaianos apesar da exposição à luz solar de 23,1 ± 4,9 (variação 6-50) horas por semana (Binkley et al., 2005). Um novo conceito, portanto, precisa ser estabelecido: as pessoas vivendo em áreas de alta exposição solar podem ter uma alta prevalência de hipovitaminose D, o que sugere que o simples fato de viver em baixas latitudes, não protege contra a deficiência da vitamina (Bandeira et al., 2006). Mesmo em áreas tropicais, fatores culturais que influenciam na exposição ao sol são muito importantes; na Arábia Saudita há uma prevalência de hipovitaminose D de 40% no inverno; na Alemanha, imigrantes turcos têm níveis séricos de vitamina D mais baixos que os da população em geral. Pacientes idosos e com fatores de risco tendem a ter níveis mais baixos da vitamina (McKenna, 1992). A região do sul da Ásia tem níveis de radiação UVB que são suficientes para a síntese de vitamina D por 11 a 12 meses do ano, mas os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D de <25 nmol /L foram relatados em mais de 50% dos bebês, crianças e mulheres estudadas. Por exemplo, em Cabul, Afeganistão, 73% de 107 crianças pré-escolares escolhidas de forma aleatória no inverno tinham níveis de 25-hidroxivitamina D <20 nmol/L (Manaseki-Holland et al., 2008). III. 3.1. Oceania A Oceania é dotada de um clima muito ensolarado, no entanto possui uma média de 25(OH)D cujos níveis foram abaixo de 50 nmol/L em uma grande amostra de mulheres em lares de idosos em três estados da Austrália: Western Australia, New South Wales, Victoria (Flicker et al., 2003). Um estudo realizado em 342 voluntários em Invercargill e Dunedin, Nova Zelândia, mostrou grande variação sazonal; nível médio de 25(OH)D foi de 51 nmol/L no início da primavera e 79 nmol/L no final do verão (Lappe et al., 2006). Hipovitaminose D tem sido relatada em mulheres de todas as faixas etárias nas Filipinas, Malásia e Indonésia. Esta situação é surpreendente tendo em vista a localização próxima ao equador destes países do sudeste asiático. Em um estudo que avaliou mulheres em pós-menopausa que vivem em Manila, nas Filipinas (n=60) e 11 Jacarta, na Indonésia (n = 60), 20% e 73%, respectivamente, apresentaram um nível sérico de 25(OH)D < 50 nmol /L (Kruger et al., 2010). III. 3.2. Eurásia A deficiência de vitamina D é um problema comum na Europa. Não obstante, há poucas publicações sobre o tema. Níveis altos de 25(OH)D são verificados no norte do continente, caso da Noruega e Suécia, devendo-se, provavelmente, à alta ingesta de peixes gordurosos e óleo de fígado de bacalhau. O baixo nível da vitamina na Espanha, Itália e Grécia provavelmente deve-se à maior pigmentação da pele e ao comportamento de evitar a exposição solar (Van Schoor et al., 2011). Num estudo envolvendo 8532 mulheres pós-menopausadas com idade média de 74,2 anos de nove países europeus, 30% de 1544 mulheres da Polônia tiveram hipovitaminose D definida como nível ≤50 nmol/L; prevalência similar à encontrada nos demais países do estudo: França, Bélgica, Dinamarca, Itália, Polônia, Reino Unido, Hungria, Espanha e Alemanha (Bruyère et al., 2007). Usando este mesmo valor de corte, a prevalência de hipovitaminose D de 83% foi relatada no inverno dentre 274 mulheres de idades compreendidas entre 60 e 90 anos em Warsaw, Polônia. Em Izmir, Turquia, num estudo envolvendo 64 adolescentes, foi constatada prevalência de hipovitaminose D de 16-59% no inverno e 16-25% no verão (Olmez et al., 2006).Em Wolverhampton, Inglaterra, um estudo de corte transversal comparou os níveis da vitamina numa comunidade de indivíduos asiáticos, maioria vegetarianos, constatando-se uma prevalência de 78% de deficiência grave (valores abaixo de 8 ng/mL). No Oriente Médio, numa população para estudo de 1210 homens e mulheres entre 20 e 69 anos no Iran, o valor médio de 25(OH)D foi 20,6 nmol/L. Os níveis mais baixos da vitamina foram vistos num estudo na Arábia Saudita (Sedrani SH et al., 1983) envolvendo idosos; a média foi menor que 9 nmol/L. Estudos na Jordânia e Turquia (Alagol et al., 2000; Mishal, 2001) revelaram que o nível da 25(OH)D diminuiu de mulheres com roupas ocidentais comparadas às mulheres tradicionais com hijab e completamente veladas com niqab. Homens nesses países têm níveis mais elevados do que as mulheres (Van Schoor et al., 2011). A mais alta prevalência é verificada na China e Mongólia onde mais de 50% das crianças possuem nível de 25(OH)D <12,5 nmol/L (Arabi et al., 2010). Níveis baixos de 25(OH)D foi observado em pacientes com fratura no quadril e controles de idade similar em Yekaterinburg na Rússia Asiática. Um nível baixo também foi 12 observado na Índia, especialmente em mulheres. O status da vitamina foi melhor na Malásia e Japão (Van Schoor et al., 2011). III. 3.3. África Estudos da África mostram uma média de níveis séricos de 25(OH)D em geral adequada ou mesmo alta (Aspray et al., 2005; M’Buyamba-Kabangu et al., 1987; Friis et al., 2008; Wejse et al., 2009; Haarburger et al., 2009; Mehta et al., 2009; Meddeb et al., 2005). Dados de base populacional não estão disponíveis. Os estudos da Tanzânia e Guiné-Bissau mostram um nível sérico 25(OH)D de 87 e 78, respectivamente, em pacientes com tuberculose (Wejse et al., 2009; Mehta et al., 2009). Em um estudo em mulheres rurais na Gâmbia, a média da 25(OH)D encontrada foi de 91 nmol /L (Aspray et al., 2005). Um nível inferior foi verificado na Tunísia com uma média de 35 nmol /L em mulheres que usavam véu e 43 nmol/L em mulheres que não usavam a vestimenta cultural em questão (Meddeb et al., 2005). III. 3.4. América do Norte Muitos estudos que examinam o status da vitamina D na América do Norte foram publicados dentre os quais vários possuindo amostras representativas dos EUA (Lappe et al., 2006; Egan et al., 2008; Genuis et al., 2009; Orwoll et al., 2009; Ensrud et al., 2010; Jassal et al., 2010; Langlois et al., 2010; Forrest et al., 2011; Ginde et al., 2009). Umas das maiores amostras representativas disponíveis é o NHANES (The National Health and Nutrition Examination Survey); o mais recente abrange dados de 2005-2006. O nível sérico médio de 25(OH)D em 4495 indivíduos foi 49,8 nmol /L ; 50,3 nmol /L em homens e 49,5 nmol /L em mulheres (Forrest et al., 2011). Um estudo anterior mostrou valores mais altos, indicando que está havendo um decréscimo nos níveis da vitamina verificados na população, mesmo considerando as diferenças entre os métodos de aferição usados (Van Schoor et al., 2011). Numa amostra de 1606 homens a partir de 65 anos, o nível médio de 25(OH)D foi de 62.8 nmol/L (Orwoll t al., 2009); numa amostra de 6307 mulheres também com idade igual ou superior a 65 anos, a média sérica foi de 58 nmol/L (Ensrud et al., 2010). Níveis altos foram constatados na Califórnia, 105 nmol/L (Jassal et al., 2010). Numa amostra representativa do Canadá, os níveis médios de 25(OH)D foram 65,0, 66,5 e 72,0 nmol/L, respectivamente, para as idades de 20-39, 40-59 e 60-79 anos (Langlois et al., 2010). Apenas alguns estudos foram publicados no México, a maioria deles envolvendo grupos de risco específicos, como crianças (Van Schoor et al., 2011). Também verifica-se alto risco de deficiência da vitamina em aborígenes que habitam a região acimado Círculo Polar Ártico devido à 13 baixa incidência de radiação UVB e pigmentação da pele escura (Sharma et al., 2011). Em outro estudo realizado numa população de baixa renda em Boston, EUA, em indivíduos de idade entre 64 e 100 anos portadores de osteoporose, comprovou-se que 73% dos negros eram portadores de deficiência da vitamina (Holick, 2004). Thomas e col. Estudaram a prevalência de hipovitaminose D em 290 pacientes internados em um hospital geral em Boston e encontraram 57% dos pacientes com níveis menores que 14,8 ng/mL e 22% com níveis menores que 20 ng/mL (Thomas et al., 1998). III. 3.5. América do Sul Existem poucos estudos sobre a prevalência de hipovitaminose D na América do Sul. Em Buenos Aires, Argentina (34º S), foram estudadas 357 mulheres entre 40 a 90 anos, atendidas ambulatorialmente. Estas mulheres tinham níveis séricos médios de 25(OH)D próximos a 19,186 ± 6,516 ng/mL no inverno e 22,81 ± 7,6 ng/mL no verão. Destas mulheres, 71% apresentavam níveis de Vitamina D inferiores a 18,1 ng/mL, no inverno, e 27% apresentavam estes níveisno verão. Do total destas mulheres apenas 5% apresentavam hiperparatireoidismo secundário (Fradinger et al., 1997). Ainda em Buenos Aires a hipovitaminose D também foi descrita em idosos (Plantalech et al., 1997) e crianças (Oliveri et al., 1995). No Chile, em um estudo realizado em mulheres pós-menopausa, não se encontrou hipovitaminose D; apenas duas mulheres (n= 40) apresentaram níveis inferiores a 13,4 ng/mL (Oliveri et al., 1995), considerados valores baixos. No Brasil, até o presente momento, existem poucos estudos sobre prevalência de hipovitaminose D. O primeiro, realizado em crianças no Recife (8ºS) em 1984 (Linhares et al., 1984), não encontrou deficiência de vitamina D, os níveis séricos médios eram 39,1 ng/mL no verão e 38,4 ng/mL no inverno. Unger encontrou em 603 voluntários da cidade de São Paulo 77,4% de hipovitaminose, sendo esta definida por 25(OH)D < 30 ng/mL (Unger MD, 2011). Premaor encontrou uma prevalência de hipovitaminose D de 63% -- 25(OH)D < 20 ng/mL -- em pacientes portadores de hipoalbuminemia e diversas comorbidades no Hospital das Clínicas de Porto Alegre (Premaor et al., 2004). Diante dessas questões, este estudo visa sumarizar a prevalência de hipovitaminose D em diferentes regiões geográficas, etnias e perfis populacionais. 14 IV. METODOLOGIA O presente trabalho foi conduzido sob a forma de revisão sistemática da literatura com metanálise em acordo com as diretrizes PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses) cujo objetivo foi reunir e avaliar os principais achados sobre prevalência da hipovitaminose D na população global. Foram realizadas as seguintes etapas: Identificação dos trabalhos Foram identificados artigos originais indexados na base eletrônica PubMed publicados em língua portuguesa, inglesa e espanhola entre janeiro de 2003 e janeiro de 2013, utilizando o descritor ("prevalence"[MeSH Terms] AND "vitamin d deficiency"[MeSH Terms]) AND ("adult"[MeSH Terms] NOT "child"[MeSH Terms] NOT "infant"[MeSH Terms]) AND "humans"[MeSH Terms] NOT review[filter] AND ("2003/01/01"[PDAT]: "2013/12/31"[PDAT]) AND (English[lang] OR Portuguese[lang] OR Spanish[lang]). A última pesquisa foi realizada em 30 de agosto de 2014. Resgatadas publicações originais, envolvendo unicamente humanos, em língua inglesa, portuguesa e espanhola sobre a prevalência de hipovitaminose D em diferentes perfis populacionais, idades e localizações geográficas. Avaliação preliminar dos estudos Os critérios de exclusão estabelecidos foram: artigos que não contribuam para o objetivo da revisão sistemática; artigos em que a prevalência da hipovitaminose D não seja quantificada; estudos realizados em animais; estudos envolvendo crianças/adolescentes; e artigos de revisão. Com relação ao desenho, estudos de caso-controle e de coorte também foram excluídos, sendo incluídos apenas os estudos de corte transversal. Foram resgatadas 493 publicações científicas originais. Não estavam disponíveis na plataforma de acessibilidade eletrônica da UFBA (Universidade Federal da Bahia) 117 artigos, 34 artigos não obedeciam aos critérios de inclusão (23 artigos não traziam dados sobre a prevalência ou níveis da vitamina D; 2 artigos abrangiam a faixa etária correspondente a crianças/adolescentes; 1 artigo de revisão; 5 artigos não abordavam a temática da vitamina D; 3 artigos não traziam dados da insuficiência, apenas o percentual da deficiência impossibilitando o cálculo do percentual da 15 hipovitaminose; 43 artigos eram estudos de caso-controle e 41 artigos eram estudos de coorte (17 artigos de coorte retrospectiva e 24 de coorte prospectiva). Um total de 258 artigos atenderam aos critérios pré-estabelecidos e foram incluídos na análise final. Fluxograma ilustrativo da busca realizada Estratégia inicial de busca no Pubmed Exclusão de 43 estudos caso-controle Exclusão de 41 estudos de coorte Exclusão de 34 artigos que não obedeciam aos critérios de inclusão Exclusão de 117 artigos não conseguidos pela plataforma de acessibilidade Definições 493 artigos 450 artigos 375 artigos 258 artigos incluídos para análise 409 artigos 16 Os valores de 25 hidroxivitamina D foram estratificados de acordo com os pontos de corte trazidos em cada artigo correspondente. Foi definido como hipovitaminose a soma dos percentuais de deficiência e insuficiência da vitamina D. Análise de valores Para sumarização da prevalência de hipovitaminose D, extraímos de cada estudo os dados referentes ao tamanho da amostra e o número de casos de hipovitaminose D. A partir destes dados, as seguintes variáveis foram calculadas numa planilha do programa Microsoft Office Excel 2010: Fórmula 1) Prevalência: 𝑛ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑠𝑜𝑠 𝑡𝑎𝑚𝑎𝑛ℎ𝑜 𝑑𝑎 𝑎𝑚𝑜𝑠𝑡𝑟𝑎 Fórmula 2) Erro padrão: √𝑛ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑠𝑜𝑠 𝑡𝑎𝑚𝑎𝑛ℎ𝑜 𝑑𝑎 𝑎𝑚𝑜𝑠𝑡𝑟𝑎 Fórmula 3) Variância: erro padrão 2 Fórmula 4) Peso: 1 𝑣𝑎𝑟𝑖â𝑛𝑐𝑖𝑎 Procedeu-se então a metanálise dos dados de prevalência utilizando o pacote Microsoft Office Excel 2010, conforme descrito por Neyeloff e colaboradores (Neyeloff JL et al., 2012). No modelo de efeitos fixos, a prevalência foi sumarizada através da média ponderada, utilizando como peso o inverso da variância. Fórmula 5) Prevalência sumarizada (effect summary, es): es = 𝛴(𝑝𝑟𝑒𝑣𝑎𝑙ê𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑥 𝑝𝑒𝑠𝑜) 𝛴𝑝𝑒𝑠𝑜 O erro padrão da prevalência sumarizada foi calculado através da raiz quadrada do inverso da soma dos pesos. Fórmula 6) Erro padrão es = √ 1 Σ𝑝𝑒𝑠𝑜 O intervalo de confiança 95% da prevalência sumarizada foi calculado pela fórmula: Fórmula 7) IC 95% es = es +/- (1,96 x Erro padrão es). A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada através das medidas Q e I 2 . 17 Fórmula 8) Q = Σ(𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑥 𝑝𝑟𝑒𝑣𝑎𝑙ê𝑛𝑐𝑖𝑎2) − |Σ(𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑥 𝑝𝑟𝑒𝑣𝑎𝑙ê𝑛𝑐𝑖𝑎2)| 2 Σ𝑝𝑒𝑠𝑜 Fórmula 9) I 2 = (𝑄−𝑑𝑓) 𝑄 × 100, onde df ou degrees of freedom (graus de liberdade) = tamanho da amostra – 1. Para o modelo de efeitos aleatórios, inicialmente foi calculada uma variável “v” através da seguinte equação: Fórmula 10) 𝑣 = 𝑄 − 𝑑𝑓 𝛴𝑝𝑒𝑠𝑜−( 𝛴𝑝𝑒𝑠𝑜² 𝛴𝑝𝑒𝑠𝑜 ) Procedeu-se então nova metanálise, com metodologia idêntica à descrita acima para o modelo de efeitos fixos, mas ponderando os estudos por um novo peso, que leva em consideração a variabilidade entre os estudos:Fórmula 11) Peso para o modelo de efeitos aleatórios = 1 𝑣𝑎𝑟𝑖â𝑛𝑐𝑖𝑎 × 𝑣 Análises subsequentes também foram conduzidas no pacote estatístico IBM SPSS Statistics versão 20.0, a fim de identificar a prevalência sumarizada de hipovitaminose D estratificada por ano de publicação, continente (Eurásia, África, América do Norte, América do Sul, Oceania) e tipo da população (população geral, ambulatorial, institucionalizados e hospitalizados). No grupo de população geral foram incluídos indivíduos pertencentes a cidades, comunidades, escolas e imigrantes. Nestas análises, utilizamos médias ponderadas pelo peso descrito na Fórmula 11 (modelo de efeitos aleatórios), levando-se em consideração a heterogeneidade entre os estudos. Aspectos éticos Por se tratar de uma revisão sistemática da literatura sobre o tema, não houve necessidade de submeter o projeto ao parecer do Comitê de Ética em Pesquisa. 18 V. RESULTADOS Foram revisados 258 estudos, compreendendo um total de 295.440 indivíduos. Em 240 estudos (257.906 indivíduos), havia informações sobre o sexo dos participantes; 64,6% eram mulheres (166.650) e 54,8% homens (91.256). A média de idade dos participantes foi de 53,2 anos; 45% (44.752) estavam na faixa etária acima de 60 anos. Tabela 1. Características dos estudos incluídos na análise. Variáveis Estudos, n(%) (Total = 258) Participantes, n(%) (Total = 295.440) Ano de publicação 2004 a 2008 68 (26,4%) 83.080 (28,1%) 2009 a 2013 190 (73,6%) 212.360 (71,9%) Continentes Eurásia 134 (51,9%) 140.356 (47,5%) África 8 (3,1%) 2.857 (1,0%) América do Norte 84 (32,6%) 126.308 (42,8%) América do Sul 17 (6,6%) 3.289 (1,1%) Oceania 13 (5,0%) 19.894 (6,7%) Multicêntrico 2 (0,8%) 2.736 (0,9%) População Ambulatório 81 (31,4%) 35.012 (11,9%) População geral 114 (44,2%) 235.773 (79,8%) Hospitalizados 54 (20,9%) 21.701 (7,3%) Institucionalizados 9 (3,5%) 2.954 (1,0%) A tabela 1 mostra as características dos estudos incluídos na análise. A maior parte dos estudos (73,6%) foi publicada no período de 2009 a 2013. Em relação ao continente, a maioria dos estudos foi realizada na Eurásia (51,9%), seguido de América do Note (32,6%). Desses estudos, 44,2% envolveram participantes oriundos da população geral (79,8%). Os diferentes estudos de continentes distintos abordaram de modo similar as classes de populações, dentre as quais as mais abordadas foram população geral e ambulatorial (114 estudos, 235.773 participantes, e 81 estudos, 35.012 participantes). 19 Não houve diferença estatística na média de idade dos estudos em diferentes continentes. Tabela 2. Média de idade dos participantes, estratificada por tipo de população, em 258 estudos levantados no Pubmed entre os anos de 2003 e 2013. População Média de idade em anos Ambulatório 54 Geral 52 Hospital 51 Institucionalizados 70 A tabela 2 resume a média de idades nas diferentes classes de população. Os institucionalizados obtiveram maior média de idade. Tabela 3. Frequência dos métodos de mensuração da 25(OH)D entre as variáveis população e continente estudadas em 258 estudos levantados no Pubmed entre os anos de 2003 e 2013. Variáveis Métodos de aferição da 25(OH)D (%) População Quimio Imuno HPLC Radio ELISA Espectofoto CPB Ambulatório 8,1 1,2 5,4 11,2 1,6 0,4 0,4 Geral 10,5 1,9 4,3 22,9 0,8 0,4 0,4 Hospital 5,8 0,8 1,2 10,1 1,2 0,0 0,0 Institucionalizados 0,8 0,0 0,4 1,2 0,4 0,0 0,0 Continentes Eurásia 12,0 3,1 5,0 23,3 3,5 0,8 0,0 África 1,6 0,4 0,8 0,4 0,0 0,0 0,0 América do Norte 7,0 0,4 4,7 16,3 0,4 0,0 0,8 América do Sul 2,3 0,0 0,8 2,3 0,0 0,0 0,0 Oceania 1,9 0,0 0,0 2,7 0,0 0,0 0,0 Multicêntrico 0,4 0,0 0,0 0,4 0,0 0,0 0,0 *GERAL 27,7 4,3 12,3 49,8 4,3 0,9 0,9 Legenda: Quimio = quimioluminescência; Imuno = imunoluminescência; HPLC = cromatografia líquida de alta eficiência (high performance liquid chromatography); Radio = radioimunoensaio; ELISA = teste imunoenzimático (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay); Espectofoto = espectofotometria; CPB = competitive protein binding assay. OBS: métodos de mensuração da 25(OH)D encontram-se disponíveis em apenas 235 artigos dos 258 incluídos nesta metanálise. *Frequência absoluta dos métodos de mensuração da vitamina nos 235 artigos em que tais métodos encontravam-se disponíveis. A tabela 3 sumariza a frequência dos métodos de mensuração da 25(OH)D estratificada pelas variáveis população e continentes. Radioimunoensaio e quimioluminescência foram os métodos mais usados para mensuração da 25(OH)D na literatura revisada, 49,8% e 27,7% respectivamente; em 12,3% dos artigos foi utilizado o método HPLC para aferição da vitamina. Radioimunoensaio também foi o método 20 mais utilizado entre as populações ambulatorial, hospitalar, geral e institucionalizados, estando presente em 22,9% dos estudos envolvendo população geral. Tal método também foi o mais utilizado entre os continentes desta revisão, excetuando-se a África onde o método mais usado foi a quimioluminescência e a América do Sul, onde radioimunoensaio e quimioluminescência foram usados igualmente. Tabela 4. Prevalência da hipovitaminose D e média da vitamina D ponderadas entre as diferentes variáveis estudadas em 258 estudos levantados no Pubmed entre os anos de 2003 e 2013. Variáveis Médias de 25(OH)D (ng/mL) Prevalência de hipovitaminose D (%) Ano de publicação 2004 a 2008 20,2 65,9 2009 a 2013 21,4 69,1 Continentes Eurásia 19,1 71,3 África 24,7 59,3 América do Norte 24,0 63,9 América do Sul 20,0 68,0 Oceania 22,6 61,6 População Ambulatório 21,3 65,4 População geral 21,6 68,1 Hospitalizados 20,7 72,2 Institucionalizados 14,5 72,1 GERAL 21,1 68,2 OBS:*valor médio de vitamina D com base em valores disponíveis em 132 estudos; tais valores não foram encontrados em 126 artigos. Para sumarizar os dados de prevalência de hipovitaminose D, inicialmente realizamos uma metanálise de efeitos fixos. A prevalência sumarizada global (n = 258 estudos) foi de 52,4%, com IC 95% de 52,1 a 52,6 (Q = 39253,5; I 2 = 99,3%). Considerando a heterogeneidade entre os estudos, realizamos então uma metanálise de efeitos aleatórios e encontramos uma prevalência sumarizada global de 68,2%, IC 95% 64,9 a 71,6 (Qv = 159,7; I 2 v = 60,9%). 21 A tabela 4 mostra o resultado da metanálise de efeitos aleatórios para sumarizar a média de 25(OH)D e a prevalência de hipovitaminose D estratificadas pelas variáveis: ano de publicação, continentes e população. Em análise univariada, a maior prevalência de hipovitaminose D (e os menores níveis de 25(OH)D) foi encontrada nos estudos da Eurásia, enquanto a menor prevalência veio dos estudos da África. Com relação à população estudada, houve maior prevalência de hipovitaminose D em estudos envolvendo pacientes hospitalizados e institucionalizados. 22 VI. DISCUSSÃO Nesta revisão sistemática com análise de 258 estudos publicados entre os anos de 2003 e 2013, dos cinco continentes, totalizando 295.440 participantes, encontramos hipovitaminose D em mais da metade dos participantes (68,2%). Para avaliação da prevalência de hipovitaminose D estratificada por continentes, Europa e Ásia foram unidos no grupo Eurásia. O principal motivo para termos classificado em Eurásia foi unir estudos em blocos comparativos pelas latitudes dos continentes; Ásia e Europa estão em níveis de latitudesimilares, embora com populações diferentes (ariana e mongólica). A mesma classificação foi proposta por Chubarova et al. em razão tal bloco terrestre ser uma área que recebe a radiação ultravioleta de forma homogênea por encontrar-se na mesma latitude (Chubarova & Zhdanova, 2013). A maior prevalência da hipovitaminose D e o menor nível de 25(OH)D foram encontrados na Eurásia, 71,3% e 19,1 ng/mL respectivamente. Níveis baixos de 25(OH)D na Itália, Espanha e Grécia podem ser explicados pela pigmentação escura da pele e pelo comportamento de evitar a exposição solar (van Schoor et al., 2011); já no Oriente Médio, é sabido que fatores culturais, como o uso da vestimenta local, baixa ingesta de vitamina D e exposição inadequada ao sol, são fatores determinantes para a alta prevalência de hipovitaminose D nesses países (Arabi et al., 2010). No estudo de Kruger et al. envolvendo mulheres na pós-menopausa no sudeste da Ásia, média de idade de 58 anos, a prevalência da hipovitaminose em Jacarta (Indonésia) foi 70%, apesar desse país se encontrar nas proximidades do equador; uma explicação provável para esse fato seria que o envelhecimento diminuiria a capacidade de hidroxilação da vitamina D. Esse percentual alto também esteve associado à exposição inadequada ao sol, baixa ingesta de vitamina D, vestimentas culturais locais, poluição atmosférica e idade (Kruger et al., 2010). No estudo de Moy & Bulgiba envolvendo 380 integrantes representativos da população geral em Kuala Lampur, Malásia, colocando como nível de corte 25(OH)D < 20 ng/mL para hipovitaminose D, a prevalência de hipovitaminose foi de 67,8% (Moy & Bulgiba, 2011). Essa prevalência alta esteve relacionada à obesidade, comportamento de evitar a exposição ao sol, idade, maioria feminina no estudo e vestimentas foram apontados como fatores determinantes para esse percentual alto de hipovitaminose (Moy & Bulgiba, 2011). Curiosamente, o continente africano foi onde encontramos maior média de 25(OH)D e menor prevalência de hipovitaminose D, 24,7 ng/mL e 59,3% 23 respectivamente, em desacordo com os estudos que mostram ser esta etnia a apresentar valores mais baixos da vitamina em virtude da pele escura absorver menos radiação solar e de deficiências nutricionais (Gebreegziabher & Stoecker, 2013). Uma hipótese para explicar o fato seria o número limitado de estudos, apenas 8 artigos, dos quais 3 não traziam o valor da média de 25(OH)D. No estudo de Allali et al. envolvendo 415 mulheres, a média da 25(OH)D encontrada foi 18,1 ng/mL (Allali et al. 2009); no estudo de El Maghraoui et al. com um total de 178 participantes, a média de vitamina D foi 15,8 ng/mL (Maghraoui et al. 2012); e no artigo de Mastala et al. com um total de 161 pacientes hospitalizados, a média foi de 21,6 ng/mL (Mastala et al. 2013). No entanto, nos estudos de Mehta et al., total de 1077 participantes, (Mehta et al. 2010) e Miljkovic et al., total de 424 participantes, (Miljkovic et al. 2012) as médias foram mais altas, 32,3 ng/mL e 34,7 ng/mL respectivamente, o que contribuiu para aumentar a média da 25(OH)D ponderada nesta revisão. O continente africano possuiu o menor número de pessoas envolvidas nesta revisão, 2.857 integrantes, a maioria da população sendo população geral (4 artigos envolviam a população geral nas análises; 2, a população ambulatorial e 2 com população hospitalizada). Nesse continente, também encontramos a menor média de idade nos estudos (45 anos). Estes fatos podem contribuir para os achados dessa revisão. Em contraposição à baixa prevalência de hipovitaminose na África encontrada nesta revisão, no estudo de Gebreegziabher & Stoecker envolvendo 202 mulheres na Etiópia, média de idade de 30,8 anos, 84,2% da população possuía níveis de 25(OH)D menor ou igual a 20 ng/mL. Esse estudo concluiu que viver nas proximidades da linha do Equador não assegura níveis suficientes de vitamina D; nesse caso, a baixa ingesta da vitamina e a pigmentação da pele podem ter sido os fatores preponderantes para o elevado percentual de hipovitaminose (Gebreegziabher & Stoecker, 2013). Hospitalizados e institucionalizados apresentaram as maiores prevalências de hipovitaminose D, 72,2% e 72,1% respectivamente. Uma explicação plausível para o maior percentual de hipovitaminose nesses grupos seria a menor exposição solar e baixa ingesta da vitamina D. Nos institucionalizados, em particular, um fator notório para a alta prevalência da hipovitaminose D é a média de idade elevada do grupo que contribui para uma menor capacidade de hidroxilação da vitamina D. Na população adulta geral, em países europeus, as prevalências de níveis de 25(OH)D menores que 10 ng/mL variam de 2 a 30%, ao passo que esse percentual aumenta para 80% na população institucionalizada (Lips, 2007). Thomas et al. estudaram a prevalência de hipovitaminose D em 290 pacientes internados em um hospital geral em Boston e 24 encontraram 57% dos pacientes com níveis menores que 15 ng/mL; o baixo nível de 25(OH)D é explicado devido à baixa ingesta da vitamina, pouca exposição a luz solar e presença de comorbidades como hipertensão arterial e diabetes melitus (Thomas et al., 1998). Os resultados foram reproduzidos na Finlândia: 15 ng/mL ou menos em 70% das mulheres e 61% dos homens em um hospital finlandês (Kauppinen-Makelin et al., 2001). A população de institucionalizados apresentou menor média de 25(OH)D (14,5 ng/mL) possivelmente pela maior média de idade deste grupo (70 anos). É bem descrita na literatura a comparação dos níveis de 25(OH)D entre pacientes ambulatoriais e hospitalizados (Tomas et al., 1998), mas entre esses últimos e institucionalizados, não. Nesta revisão foram estudados 9 artigos envolvendo institucionalizados dos quais 4 não possuíam as médias da 25(OH)D relatadas; nos 5 artigos restantes as médias foram baixas – 13,0 ng/mL (Ardawi et al. 2010); 11,7 ng/mL (Formiga et al., 2008); 23,3 ng/mL (Kruavit et al., 2012); 9,8 ng/mL (Scalco et al., 2008) e 14,0 ng/mL (Setiati et al., 2008) – o que certamente contribui para o nível médio da vitamina D nesta população ser a menor dentre as estudadas. Em síntese, a alta prevalência da hipovitaminose D global encontrada nesta revisão torna evidente que se trata de uma questão que carece a atenção de políticas públicas. No entanto, novos estudos devem ser feitos levando em consideração a heterogeneidade das populações estudadas. Fatores como pontos de corte diferentes apropriados para cada etnia e para cada idade ainda merecem ser analisados. Por fim, estudos que definam pontos de corte apropriados para cada método de aferição da vitamina D devem ser conduzidos. 25 VII. CONCLUSÕES 1. A prevalência de hipovitaminose D global mostrou-se alta nos adultos, especialmente na Eurásia e nas populações hospitalares e institucionalizadas. 2. É bem documentada na literatura a prevalência da deficiência/insuficiência de 25(OH)D em diferentes regiões geográficas. 3. Ainda há necessidade de estudos que discriminem qual a causa e consequência dessa hipovitaminose e avaliar se os pontos de corte são compatíveis para as diferentes etnias e idades. 26 VIII. SUMMARY Introduction: recent studies have identified a high prevalence of vitamin D deficiency, but the frequency of this disorder appears to vary with the location and the population studied. Objective: summarize the prevalence of vitamin D deficiency found in papers published in English, Portuguese and Spanish between 2003 and 2013. Methodology: systematic review and meta-analysis using the PubMed database. Original publications,reporting the prevalence of hypovitaminosis D in different population and race profiles were screened. The effect summary (average prevalence) was calculated using both fixed and random effects models. Results: 258 articles were reviewed, totaling 295.440 individuals, mean age of 53.2 years. The overall prevalence of hypovitaminosis D in the random effects model was 68.2%; mean 25(OH)D level was 21.1 ng/mL. We observed the highest prevalence of hypovitaminosis D in Eurasia, 71.3% e 19.1 ng/mL respectively, and the lowest in Africa, 24.7 ng/mL e 59.3% respectively. Among the population classes, hospitalized and institutionalized showed the highest percentage of hypovitaminosis, 72.2% and 72.1% respectively. Discussion: The highest prevalence of hypovitaminosis D in Eurasia can be explained by the dark skin pigmentation in countries such as Italy, Spain and Greece, and cultural factors such as the use of local clothing in Middle East; in institutionalized and hospitalized populations, the highest prevalence can be explained by less sun exposure, low intake of vitamin D and the highest mean age in institutionalized. The lowest prevalence in Africa can be explained by the lowest mean age and limited number of studies. Conclusion: Was verified a high global prevalence of hypovitaminosis vitamin D, especially in Eurasia and in institutionalized and hospitalized populations. Key Words: 1. Hypovitaminosis; 2. Deficiency; 3. Insuficiency; 4. Vitamin D. 27 IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Agrawal NK, Sharma B: Prevalence of osteoporosis in otherwise healthy Indian males aged 50 years and above. Arch Osteoporos 2013;8:116 2. Akhter N, Sinnott B, Mahmood K, Rao S, Kukreja S, Barengolts E: Effects of vitamin D insufficiency on bone mineral density in African American men. Osteoporos Int 2009;20:745-750 3. Alagol F, Shihadeh Y, Boztepe H et al. Sunlight exposure and vitamin D deficiency in Turkish women. Journal of Endocrinological Investigation 2000; 23: 173–177 4. Al Attia HM, Ibrahim MA: The high prevalence of vitamin D inadequacy and dress style of women in the sunny UAE. Arch Osteoporos 2012;7:307-310. 5. Al-Daghri NM, Alkharfy KM, Al-Othman A, Yakout SM, Al-Saleh Y, Fouda M, Sabico S: Effect of non-pharmacologic vitamin D status correction on circulating bone markers in healthy overweight and obese Saudis. Molecules 2013;18:10671- 10680 6. Alkhatib AA, Tuteja AK: High prevalence of vitamin D deficiency among patients with fecal incontinence. Dig Dis Sci 2010;55:3632-3633 7. Allali F, El Aichaoui S, Khazani H, Benyahia B, Saoud B, El Kabbaj S, Bahiri R, Abouqal R, Hajjaj-Hassouni N: High prevalence of hypovitaminosis D in Morocco: relationship to lifestyle, physical performance, bone markers, and bone mineral density. Semin Arthritis Rheum 2009;38:444-451 8. Alsuwadia AO, Farag YM, Al Sayyari AA, Mousa DH, Alhejaili FF, Al-Harbi AS, Housawi AA, Mittal BV, Singh AK: Prevalence of vitamin D deficiency in Saudi adults. Saudi Med J 2013;34:814-818 9. Alvarez JA, Law J, Coakley KE, Zughaier SM, Hao L, Shahid Salles K, Wasse H, Gutiérrez OM, Ziegler TR, Tangpricha V: High-dose cholecalciferol reduces parathyroid hormone in patients with early chronic kidney disease: a pilot, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2012;96:672- 679 10. Amouzougan A, Chopin F, Laporte S, Vico L, Thomas T: Functional 28 hypoparathyroidism in postmenopausal women with fragility fracture. Joint Bone Spine 2012;79:170-175 11. Andersen LB, Abrahamsen B, Dalgård C, Kyhl HB, Beck-Nielsen SS, Frost- Nielsen M, Jørgensen JS, Barington T, Christesen HT: Parity and tanned white skin as novel predictors of vitamin D status in early pregnancy: a population-based cohort study. Clin Endocrinol (Oxf) 2013;79:333-341 12. Arabi A, Rassi RE e Fuleihan GE. Hypovitaminosis D in developing countries — prevalence, risk factors and outcomes. Nat. Ver. Endocrinol. 6, 550–561 (2010) 13. Arantes HP, Kulak CA, Fernandes CE, Zerbini C, Bandeira F, Barbosa IC, Brenol JC, Russo LA, Borba VC, Chiang AY, Bilezikian JP, Lazaretti-Castro M: Correlation between 25-hydroxyvitamin D levels and latitude in Brazilian postmenopausal women: from the Arzoxifene Generations Trial. Osteoporos Int 2013;24:2707-2712 14. Araujo AB, Travison TG, Esche GR, Holick MF, Chen TC, McKinlay JB: Serum 25-hydroxyvitamin D and bone mineral density among Hispanic men. Osteoporos Int 2009;20:245-255 15. Ardawi MS, Qari MH, Rouzi AA, Maimani AA, Raddadi RM: Vitamin D status in relation to obesity, bone mineral density, bone turnover markers and vitamin D receptor genotypes in healthy Saudi pre- and postmenopausal women. Osteoporos Int 2011;22:463-475 16. Aspray TJ, Yan L, Prentice A. Parathyroid hormone and rates of bone formation are raised in perimenopausal rural Gambian women. Bone 2005; 36: 710–720 17. Atli T, Gullu S, Uysal AR, Erdogan G: The prevalence of Vitamin D deficiency and effects of ultraviolet light on Vitamin D levels in elderly Turkish population. Arch Gerontol Geriatr 2005;40:53-60 18. Badros A, Goloubeva O, Terpos E, Milliron T, Baer MR, Streeten E: Prevalence and significance of vitamin D deficiency in multiple myeloma patients. Br J Haematol 2008;142:492-494 19. Badsha H, Daher M, Ooi Kong K: Myalgias or non-specific muscle pain in Arab or Indo-Pakistani patients may indicate vitamin D deficiency. Clin Rheumatol 29 2009;28:971-973 20. Baker AM, Haeri S, Camargo CA, Stuebe AM, Boggess KA: First-trimester maternal vitamin D status and risk for gestational diabetes (GDM) a nested case- control study. Diabetes Metab Res Rev 2012;28:164-168 21. Bakhtiyarova S, Lesnyak O, Kyznesova N, Blankenstein MA, Lips P: Vitamin D status 22. among patients with hip fracture and elderly control subjects in Yekaterinburg, Russia. Osteoporos Int 2006;17:441-446 23. Bandeira F, Griz L, Freese E, Lima DC, Thé AC, Diniz ET, Marques TF, Lucena CS: Vitamin D deficiency and its relationship with bone mineral density among postmenopausal women living in the tropics. Arq Bras Endocrinol Metabol 2010;54:227-232 24. Bandeira F et al. Vitamin D deficiency: a global perspective. Arq Bras Endocrinol Metab [online]. 2006, vol.50, n.4, pp. 640-646. 25. Bang UC, Semb S, Nordgaard-Lassen I, Jensen JE: A descriptive cross-sectional study of the prevalence of 25-hydroxyvitamin D deficiency and association with bone markers in a hospitalized population. Nutr Res 2009;29:671-675 26. Barreto DV, Barreto FC, Liabeuf S, Temmar M, Boitte F, Choukroun G, Fournier A, Massy ZA: Vitamin D affects survival independently of vascular calcification in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1128-1135 27. Bartoszewicz Z, Kondracka A, Krasnodebska-Kiljańska M, Niedźwiedzka B, Popow M, Ambroziak U, Bednarczuk T: Vitamin D insufficiency in healthy pregnant women living in Warsaw. Ginekol Pol 2013;84:363-367 28. Beloyartseva M, Mithal A, Kaur P, Kalra S, Baruah MP, Mukhopadhyay S, Bantwal G, Bandgar TR: Widespread vitamin D deficiency among Indian health care professionals. Arch Osteoporos 2012;7:187-192 29. Bener A, El Ayoubi HR: The role of vitamin D deficiency and osteoporosis in breast cancer. Int J Rheum Dis 2012;15:554-561 30 30. Benson J, Wilson A, Stocks N, Moulding N: Muscle pain as an indicator of vitamin D deficiency in an urban Australian Aboriginal population. Med J Aust 2006;185:76-77 31. Bhattoa HP, Bettembuk P, Ganacharya S, Balogh A: Prevalence and seasonal variation of hypovitaminosis D and its relationship to bone metabolism in community dwelling postmenopausal Hungarian women.Osteoporos Int 2004;15:447-451 32. Binkley N, Novotny R, Krueger D, Kawahara-Baccus T, et al. Inadequate vitamin D status despite abundant sun exposure. J Bone Miner Res 2005;20(Suppl 1):S45. 33. Binkley N, Krueger D, Drezner MK: Low vitamin D status: time to recognize and correct a Wisconsin epidemic. WMJ 2007;106:466-472 34. Blair D, Byham-Gray L, Lewis E, McCaffrey S: Prevalence of vitamin D [25(OH)D] deficiency and effects of supplementation with ergocalciferol (vitamin D2) in stage 5 chronic kidney disease patients. J Ren Nutr 2008;18:375-382 35. Blanco-Rojo R, Pérez-Granados AM, Toxqui L, Zazo P, de la Piedra C, Vaquero MP: Relationship between vitamin D deficiency, bone remodelling and iron status in iron-deficient young women consuming an iron-fortified food. Eur J Nutr 2013;52:695-703 36. Bodnar LM, Krohn MA, Simhan HN: Maternal vitamin D deficiency is associated with bacterial vaginosis in the first trimester of pregnancy. J Nutr 2009;139:1157- 1161 37. Bogoch ER, Elliot-Gibson V, Wang RY, Josse RG: Secondary causes of osteoporosis in fracture patients. J Orthop Trauma 2012;26:e145-152 38. Bogunovic L, Kim AD, Beamer BS, Nguyen J, Lane JM: Hypovitaminosis D in patients scheduled to undergo orthopaedic surgery: a single-center analysis. J Bone Joint Surg Am 2010;92:2300-2304 39. Bolland MJ, Grey AB, Ames RW, Mason BH, Horne AM, Gamble GD, Reid IR: Determinants of vitamin D status in older men living in a subtropical climate. Osteoporos Int 2006;17:1742-1748 31 40. Borissova AM, Shinkov A, Vlahov J, Dakovska L, Todorov T, Svinarov D, Kassabova L: Vitamin D status in Bulgaria--winter data. Arch Osteoporos 2013;8:133 41. Botella-Carretero JI, Alvarez-Blasco F, Villafruela JJ, Balsa JA, Vázquez C, Escobar-Morreale HF: Vitamin D deficiency is associated with the metabolic syndrome in morbid obesity. Clin Nutr 2007;26:573-580 42. Bouchard J, Ouimet D, Vallée M, Lafrance JP, Leblanc M, Sénécal L, Bonnardeaux A, Mathieu JP, Pichette V: Comparison of the prevalence of calcidiol insufficiency in predialysis and osteoporotic populations. Int Urol Nephrol 2009;41:983-988 43. Bozkurt NC, Cakal E, Sahin M, Ozkaya EC, Firat H, Delibasi T: The relation of serum 25-hydroxyvitamin-D levels with severity of obstructive sleep apnea and glucose metabolism abnormalities. Endocrine 2012;41:518-525 44. Braddy KK, Imam SN, Palla KR, Lee TA: Vitamin d deficiency/insufficiency practice patterns in a veterans health administration long-term care population: a retrospective analysis. J Am Med Dir Assoc 2009;10:653-657 45. Braun-Moscovici Y, Furst DE, Markovits D, Rozin A, Clements PJ, Nahir AM, Balbir-Gurman A: Vitamin D, parathyroid hormone, and acroosteolysis in systemic sclerosis. J Rheumatol 2008;35:2201-2205 46. Bringhurst FR, Demay MB, Krane SM, Kronenberg HM. Disordersof bone and mineral metabolism. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson JL, eds. Harrison’s principles of internal medicine. New York: McGraw- Hill, 2002. http://www.harrisonsonline.com 47. Brock KE, Huang WY, Fraser DR, Ke L, Tseng M, Mason RS, Stolzenberg- Solomon RZ, Freedman DM, Ahn J, Peters U, McCarty C, Hollis BW, Ziegler RG, Purdue MP, Graubard BI: Diabetes prevalence is associated with serum 25- hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D in US middle-aged Caucasian men and women: a cross-sectional analysis within the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial. Br J Nutr 2011;106:339-344 32 48. Broder AR, Tobin JN, Putterman C: Disease-specific definitions of vitamin D deficiency need to be established in autoimmune and non-autoimmune chronic diseases: a retrospective comparison of three chronic diseases. Arthritis Res Ther 2010;12:R191 49. Bruyère O, Malaise O, Neuprez A, Collette J, Reginster JY: Prevalence of vitamin D inadequacy in European postmenopausal women. Curr Med Res Opin 2007;23:1939-1944 50. Cabral MA, Borges CN, Maia JM, Aires CA, Bandeira F: Prevalence of vitamin D deficiency during the summer and its relationship with sun exposure and skin phototype in elderly men living in the tropics. Clin Interv Aging 2013;8:1347-1351 51. Can M, Gunes M, Haliloglu OA, Haklar G, Inanç N, Yavuz DG, Direskeneli H: Effect of vitamin D deficiency and replacement on endothelial functions in Behçet's disease. Clin Exp Rheumatol 2012;30:S57-61 52. Carlin AM, Rao DS, Meslemani AM, Genaw JA, Parikh NJ, Levy S, Bhan A, Talpos GB: Prevalence of vitamin D depletion among morbidly obese patients seeking gastric bypass surgery. Surg Obes Relat Dis 2006;2:98-103; discussion 104 53. Carlin AM, Rao DS, Yager KM, Genaw JA, Parikh NJ, Szymanski W: Effect of gastric bypass surgery on vitamin D nutritional status. Surg Obes Relat Dis 2006;2:638-642 54. Cashman KD, Muldowney S, McNulty B, Nugent A, FitzGerald AP, Kiely M, Walton J, Gibney MJ, Flynn A: Vitamin D status of Irish adults: findings from the National Adult Nutrition Survey. Br J Nutr 2013;109:1248-1256 55. Catena C, Cosma C, Camozzi V, Plebani M, Ermani M, Sechi LA, Fallo F: Non- alcoholic fatty liver disease is not associated with vitamin D deficiency in essential hypertension. High Blood Press Cardiovasc Prev 2013;20:33-37 56. Cervero M, Agud JL, García-Lacalle C, Alcázar V, Torres R, Jusdado JJ, Moreno Guillén S: Prevalence of vitamin D deficiency and its related risk factor in a Spanish cohort of adult HIV-infected patients: effects of antiretroviral therapy. AIDS Res Hum Retroviruses 2012;28:963-971 57. Chagas CE, Roque JP, Santarosa Emo Peters B, Lazaretti-Castro M, Martini LA: 33 Do patients with osteogenesis imperfecta need individualized nutritional support? Nutrition 2012;28:138-142 58. Chaiamnuay S, Chailurkit LO, Narongroeknawin P, Asavatanabodee P, Laohajaroensombat S, Chaiamnuay P: Current daily glucocorticoid use and serum creatinine levels are associated with lower 25(OH) vitamin D levels in Thai patients with systemic lupus erythematosus. J Clin Rheumatol 2013;19:121-125 59. Chailurkit LO, Kruavit A, Rajatanavin R: Vitamin D status and bone health in healthy Thai elderly women. Nutrition 2011;27:160-164 60. Chakravarthi SD, Jain K, Kochhar R, Bhadada SK, Khandelwal N, Bhansali A, Dutta U, Nain CK, Singh K: Prevalence and predictors of abnormal bone mineral metabolism in recently diagnosed adult celiac patients. Indian J Gastroenterol 2012;31:165-170 61. Chang JH, Ro H, Kim S, Lee HH, Chung W, Jung JY: Study on the relationship between serum 25-hydroxyvitamin D levels and vascular calcification in hemodialysis patients with consideration of seasonal variation in vitamin D levels. Atherosclerosis 2012;220:563-568 62. Chatrath H, Liangpunsakul S, Ghabril M, Otte J, Chalasani N, Vuppalanchi R: Prevalence and morbidity associated with muscle cramps in patients with cirrhosis. Am J Med 2012;125:1019-1025 63. Chlebowski RT, Johnson KC, Lane D, Pettinger M, Kooperberg CL, Wactawski- Wende J, Rohan T, O'Sullivan MJ, Yasmeen S, Hiatt RA, Shikany JM, Vitolins M, Khandekar J, Hubbell FA: 25-hydroxyvitamin D concentration, vitamin D intake and joint symptoms in postmenopausal women. Maturitas 2011;68:73-78 64. Chonchol M, Scragg R: 25-Hydroxyvitamin D, insulin resistance, and kidney function in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Kidney Int 2007;71:134-139 65. Choo CS, Mamedov A, Chung M, Choo R, Kiss A, Danjoux C: Vitamin D insufficiency is common in patients with nonmetastatic prostate cancer. Nutr Res 2011;31:21-26 66. Chubarova N, Zhdanova Y. Ultraviolet resources over Northern Eurasia. Journal of 34 photochemistry and PhotobiologyB: Biology 127 (2013) 38–51. 67. Clemens TL, Henderson SL, Adams JS, Holick MF: Increased skin pigment reduces the capacity of skin to synthesize vitamin-d3. Lancet 1982;1. 68. Collins-Fulea C, Klima K, Wegienka GR: Prevalence of low vitamin D levels in an urban midwestern obstetric practice. J Midwifery Womens Health 2012;57:439-444 69. Conesa-Botella A, Goovaerts O, Massinga-Loembé M, Worodria W, Mazakpwe D, Luzinda K, Mayanja-Kizza H, Colebunders R, Kestens L, Group TIS: Low prevalence of vitamin D deficiency in Ugandan HIV-infected patients with and without tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2012;16:1517-1521 70. Coney P, Demers LM, Dodson WC, Kunselman AR, Ladson G, Legro RS: Determination of vitamin D in relation to body mass index and race in a defined population of black and white women. Int J Gynaecol Obstet 2012;119:21-25 71. Cooles FA, Pratt AG, Wilson G, Isaacs JD, Ng WF: Prevalence and diagnostic outcome relating to vitamin D deficiency in new patients presenting to an early arthritis clinic over 12 months. Clin Rheumatol 2011;30:1137-1138 72. Craig SM, Yu F, Curtis JR, Alarcón GS, Conn DL, Jonas B, Callahan LF, Smith EA, Moreland LW, Bridges SL, Mikuls TR: Vitamin D status and its associations with disease activity and severity in African Americans with recent-onset rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2010;37:275-281 73. Crutchley RD, Gathe J, Mayberry C, Trieu A, Abughosh S, Garey KW: Risk factors for vitamin D deficiency in HIV-infected patients in the south central United States. AIDS Res Hum Retroviruses 2012;28:454-459 74. Cutillas-Marco E, Morales-Suárez-Varela M, Marquina-Vila A, Grant W: Serum 25-hydroxyvitamin D levels in patients with cutaneous lupus erythematosus in a Mediterranean region. Lupus 2010;19:810-814 75. Dalgård C, Petersen MS, Schmedes AV, Brandslund I, Weihe P, Grandjean P: High latitude and marine diet: vitamin D status in elderly Faroese. Br J Nutr 2010;104:914-918 35 76. Daly RM, Gagnon C, Lu ZX, Magliano DJ, Dunstan DW, Sikaris KA, Zimmet PZ, Ebeling PR, Shaw JE: Prevalence of vitamin D deficiency and its determinants in Australian adults aged 25 years and older: a national, population-based study. Clin Endocrinol (Oxf) 2012;77:26-35 77. Dande AS, Sena SF, Wasserman HS, Warshofsky MK, Belsky JL: Prevalence and consequences of vitamin D insufficiency in women with takotsubo cardiomyopathy. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E872-876 78. Dao CN, Patel P, Overton ET, Rhame F, Pals SL, Johnson C, Bush T, Brooks JT, Investigators StUtNHoHaAitEoETS: Low vitamin D among HIV-infected adults: prevalence of and risk factors for low vitamin D Levels in a cohort of HIV-infected adults and comparison to prevalence among adults in the US general population. Clin Infect Dis 2011;52:396-405 79. Darling AL, Hart KH, Macdonald HM, Horton K, Kang'ombe AR, Berry JL, Lanham-New SA: Vitamin D deficiency in UK South Asian Women of childbearing age: a comparative longitudinal investigation with UK Caucasian women. Osteoporos Int 2013;24:477-488 80. Dawson-Hughes B, Heaney RP, HolickMF, Lips P, Meunier PJ, Vieth R. Estimatesof optimal vitamin D status. OsteoporosInt 2005;16:713-6. 81. de Boer IH, Ioannou GN, Kestenbaum B, Brunzell JD, Weiss NS: 25- Hydroxyvitamin D levels and albuminuria in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Am J Kidney Dis 2007;50:69-77 82. De Cock C, Bruyere O, Collette J, Reginster JY: Vitamin D inadequacy in French osteoporotic and osteopenic women. Joint Bone Spine 2008;75:567-572 83. Del Valle E, Negri AL, Aguirre C, Fradinger E, Zanchetta JR: Prevalence of 25(OH) vitamin D insufficiency and deficiency in chronic kidney disease stage 5 patients on hemodialysis. Hemodial Int 2007;11:315-321 84. Desai NS, Tukvadze N, Frediani JK, Kipiani M, Sanikidze E, Nichols MM, Hebbar G, Kempker RR, Mirtskhulava V, Kalandadze I, Seydafkan S, Sutaria N, Chen TC, Blumberg HM, Ziegler TR, Tangpricha V: Effects of sunlight and diet on vitamin D status of pulmonary tuberculosis patients in Tbilisi, Georgia. Nutrition 36 2012;28:362-366 85. Diamond T, Golombick T, Manoharan A: Vitamin D status may effect the skeletal complications of multiple myeloma. Am J Hematol 2010;85:302-303 86. Diekmann R, Winning K, Bauer JM, Uter W, Stehle P, Lesser S, Bertsch T, Sieber CC, Volkert D: Vitamin D status and physical function in nursing home residents: a 1-year observational study. Z Gerontol Geriatr 2013;46:403-409 87. Dietrich T, Joshipura KJ, Dawson-Hughes B, Bischoff-Ferrari HA: Association between serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D3 and periodontal disease in the US population. Am J Clin Nutr 2004;80:108-113 88. Di Munno O, Mazzantini M, Delle Sedie A, Mosca M, Bombardieri S: Risk factors for osteoporosis in female patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2004;13:724-730. 89. Diniz HF, Romão MF, Elias RM, Romão Júnior JE: Vitamin D deficiency and insufficiency in patients with chronic kidney disease. J Bras Nefrol 2012;34:58-63 90. Dorjgochoo T, Ou Shu X, Xiang YB, Yang G, Cai Q, Li H, Ji BT, Cai H, Gao YT, Zheng W: Circulating 25-hydroxyvitamin D levels in relation to blood pressure parameters and hypertension in the Shanghai Women's and Men's Health Studies. Br J Nutr 2012;108:449-458 91. Ducloux R, Nobécourt E, Chevallier JM, Ducloux H, Elian N, Altman JJ: Vitamin D deficiency before bariatric surgery: should supplement intake be routinely prescribed? Obes Surg 2011;21:556-560 92. Dumitrescu B, van Helden S, ten Broeke R, Nieuwenhuijzen-Kruseman A, Wyers C, Udrea G, van der Linden S, Geusens P: Evaluation of patients with a recent clinical fracture and osteoporosis, a multidisciplinary approach. BMC Musculoskelet Disord 2008;9:109 93. Edwards BJ, Langman CB, Bunta AD, Vicuna M, Favus M: Secondary contributors to bone loss in osteoporosis related hip fractures. Osteoporos Int 2008;19:991-999 94. Egan KM, Signorello LB, Munro HM, Hargreaves MK, Hollis BW, Blot WJ: Vitamin D insufficiency among African-Americans in the southeastern United 37 States: implications for cancer disparities (United States). Cancer Causes Control 2008;19:527-535 95. El Maghraoui A, Ouzzif Z, Mounach A, Rezqi A, Achemlal L, Bezza A, Tellal S, Dehhaoui M, Ghozlani I: Hypovitaminosis D and prevalent asymptomatic vertebral fractures in Moroccan postmenopausal women. BMC Womens Health 2012;12:11 96. El-Maouche D, Mehta SH, Sutcliffe CG, Higgins Y, Torbenson MS, Moore RD, Thomas DL, Sulkowski MS, Brown TT: Vitamin D deficiency and its relation to bone mineral density and liver fibrosis in HIV-HCV coinfection. Antivir Ther 2013;18:237-242 97. Elkoushy MA, Sabbagh R, Unikowsky B, Andonian S: Prevalence and metabolic abnormalities of vitamin D-inadequate patients presenting with urolithiasis to a tertiary stone clinic. Urology 2012;79:781-785 98. Elsammak MY, Al-Wossaibi AA, Al-Howeish A, Alsaeed J: High prevalence of vitamin D deficiency in the sunny Eastern region of Saudi Arabia: a hospital-based study. East Mediterr Health J 2011;17:317-322 99. Ensrud KE, Ewing SK, Fredman L et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels and frailty status in older women. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2010; 95: 5266–5273. 100. Erbas B, Ebeling PR, Couch D, Wark JD: Suburban clustering of vitamin D deficiency in Melbourne, Australia. Asia Pac J Clin Nutr 2008;17:63-67 101. Erkal MZ, Wilde J, Bilgin Y, Akinci A, Demir E, Bödeker RH, Mann M, Bretzel RG, Stracke H, Holick MF: High prevalence of vitamin D deficiency, secondary hyperparathyroidism and generalized bone pain in Turkish immigrants