Resumo - Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)

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Renata Valadão Bittar (@dentistamedica) – Medicina Unit / 2018
 
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LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO 
 
CONCEITOS GERAIS 
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença 
inflamatória crônica, multissistêmica, de causa 
desconhecida e de natureza auto-imune, caracterizada pela 
presença de diversos autoanticorpos e considerada o 
protótipo das doenças por imune-complexos. Caracteriza- se 
por promover quadros inflamatórios em todos os órgãos, o 
que determinam uma apresentação clínica polimórfica, que 
nas suas fases iniciais pode dificultar o seu diagnóstico 
preciso. 
 
A descrição do fenômeno da célula LE em 1948, por 
Hargraves et al., foi determinante, e foi comprovado 
definitivamente o caráter auto-imune dessa patologia; por 
muito tempo esse teste permaneceu como de grande auxílio 
diagnóstico, pois era o único marcador sorológico do LES. A 
melhor caracterização dos pacientes portadores de lúpus 
ocorreria nas décadas de 1960 e 1970 após a descoberta 
dos fatores antinucleares (FAN).De fato, esta técnica de 
imunofluorescência indireta em tecidos animais, em geral 
fígado e rim de roedores e, posteriormente, em linhagens 
celulares humanas como a célula HEp2, possibilitou a 
identificação das diversas doenças auto-imunes. 
Finalmente, o aprimoramento de técnicas laboratoriais 
permitiu uma melhor caracterização do repertório de auto-
anticorpos, em especial dos marcadores de doença, como o 
anticorpo anti-DNA de dupla hélice, que é específico de 
LES. 
 
As suas manifestações clínicas podem aparecer de maneira 
isolada, de forma consecutiva ou aditiva no decorrer do 
tempo, sobretudo nos primeiros cinco anos da doença, que 
é o período em que a enfermidade habitualmente mostra os 
locais preferenciais de comprometimento. 
 
Os critérios diagnósticos propostos em 1982 e 
posteriormente revisados em 1997 servem de guia na 
verificação dos diversos sistemas. Estes são constituídos de 
onze parâmetros clínicos e laboratoriais, sendo que devem 
estar presentes quatro destes de forma consecutiva ou 
seriada para se classificar um paciente com LES (Tabela I). 
 
A recente atualização dos critérios propôs a substituição do 
exame de células LE por anticorpo antifosfolípide 
(anticorpos anticardiolipina da classe IgG ou IgM, teste 
positivo para anticoagulante lúpico ou teste falso-positivo 
para sífilis). 
 
 
 
EPIDEMIOLOGIA 
De modo característico, o LES é muito mais prevalente 
em mulheres, principalmente na idade fértil, sendo que os 
seus primeiros sinais e sintomas iniciam-se entre a 2ª e a 
3ª década de vida, nas quais existe o predomínio do sexo 
feminino na proporção de 10:1. Entretanto, a doença 
ocorre com relativa frequência em crianças e adultos mais 
idosos, porém com menor predomínio do sexo feminino 
nestes extremos. 
 
O LES é uma doença universal encontrada em todas as 
demais etnias e em diferentes áreas geográficas, mas 
parece ser mais prevalente na raça negra. 
 
É interessante notar uma determinada agregação de 
doenças auto-imunes na família de pacientes com LES, 
pois aproximadamente 10 a 20% destes pacientes 
apresentam história familiar de alguma doença auto-
imune ou mesmo de lúpus. 
 
Ocorre principalmente entre 20 e 45 anos, sendo um pouco 
mais frequente em pessoas mestiças e nos afro-
descendentes. No Brasil, não dispomos de números exatos, 
mas as estimativas indicam que existam cerca de 65.000 
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pessoas com lúpus, sendo a maioria mulheres. Acredita-se 
assim que uma a cada 1.700 mulheres no Brasil tenha a 
doença. Desta forma, em uma cidade como o Rio de Janeiro 
teríamos cerca de 4.000 pessoas com lúpus e em São Paulo 
aproximadamente 6.000. 
 
ETIOPATOGENIA 
Certamente, a doença é multifatorial e várias condições 
desempenham um papel predisponente ou coadjuvante na 
doença. 
 
GENÉTICA 
Sem dúvida, o componente genético merece destaque 
dentre os fatores envolvidos na sua gênese. Sabe-se que 
existe no LES uma maior frequência de certos haplotipos 
dos antígenos de histocompatibilidade (HLA), tanto de 
classe I (B8) como de classe II (DR3, DR2, DQw1 e DQw2), 
que se localizam no braço curto do cromossomo 6. 
 
De maneira curiosa, deficiências de frações de 
complemento, notadamente C2 e C4, que são observadas 
no LES com frequência, também estão ligadas aos 
haplotipos DR2 e DR3, respectivamente. 
 
Além disso, existe maior concordância da doença em 
gêmeos monozigóticos, que não é total, o que reforça a 
influência de outros fatores. 
 
 
HORMONAL 
A participação hormonal na patogênese do LES se baseia 
na maior incidência e prevalência do LES na população 
fértil feminina e em modelos experimentais. 
Comprovadamente, existe na doença um metabolismo 
anormal de hormônios sexuais, com aumento da 16-alfa 
hidroxiestrona e de prolactina, e alterações no metabolismo 
dos andrógenos, com diminuição de testosterona nos 
homens e de dehidroepiandosterona nas mulheres lúpicas. 
 
 
FATORES AMBIENTAIS 
A influência dos fatores ambientais também é bem 
documentada, principalmente com a comprovação de que a 
exposição à luz solar agrava ou desencadeia a doença. A 
luz ultravioleta, em especial com a irradiação beta, é capaz 
de induzir e exacerbar sua atividade inflamatória, tanto nos 
quadros cutâneos quanto sistêmicos do lúpus. A 
participação de diversos agentes infecciosos, 
particularmente virais, como mixovírus, reovírus, 
parvovírus, retrovírus tipo C, vírus Epstein-Barr (EBV), na 
gênese da doença sempre foi considerada, embora a 
relação destes agentes com a doença não seja universal. 
Da mesma forma, o papel de diversas substâncias 
químicas como desencadeantes do lúpus propriamente dito 
também é conhecido. 
Existe ainda uma forma especial de doença, denominada 
lúpus induzido por agentes, que se distingue do LES 
idiopático pela associação temporal do uso de determinados 
agentes, pela apresentação de um quadro clínico mais leve 
(em geral, sem acometimento renal e de SNC) e pela 
presença de altos títulos de anticorpos anti-histona de forma 
isolada. 
 
Embora certamente exista a influência destes fatores, é 
importante ressaltar que a produção anormal de auto-
anticorpos pelas células B é o principal evento no LES, e 
esta alteração é a principal característica da doença. 
 
Alguns destes anticorpos são extremamente específicos do 
LES, como o anti-DNA de dupla hélice (antidsDNA), anti-
Smith (anti-Sm) e anti-P, mas outros anticorpos encontrados 
no LES, como anti-RNP, anti- Ro/SSA e anti-La/SSB, 
também podem ser identificados em outras doenças auto-
imunes. Essa anormalidade das células B como um defeito 
intrínseco do LES ainda é assunto de grande debate, sendo 
um dos grandes questionamentos dos pesquisadores 
atualmente. Estudos recentes sugerem a apoptose, ou 
morte celular programada, como um componente de 
fundamental significado, pois a exposição de antígenos 
celulares decorrente desse processo pode incitar uma 
resposta imunológica inadequada. 
 
Um dos aspectos mais marcantes do sistema imunológico 
normal é a capacidade de reconhecer e reagir a uma 
enorme variedade de micro-organismos, mas não contra 
antígenos próprios do indivíduo. Essa não responsividade 
aos antígenos próprios é denominada de autotolerância, 
induzida pela exposição prévia dos linfócitos a esses 
antígenos. Quando esse linfócito específico encontra-se 
com os antígenos, eles podem ser ativados, gerando uma 
resposta imunológica ao antígeno ou podem ficar inativos ou 
serem eliminados, levando à tolerância central ou periférica. 
Neste caso, esses mecanismos são responsáveis por uma 
série de características importantes do sistema imunológico, 
como a capacidade de diferenciação dos antígenos próprios 
dos não próprios, mas se esses mecanismos imunológicos 
falharem pode ocorrerquebra da autotolerância, passando a 
agredir células e tecidos do próprio indivíduo, gerando auto-
imunidade, consequentemente, doenças autoimunes, como 
o LES. 
 
A apresentação de antígenos para células T específicas é 
desempenhada por proteínas especializadas denominadas 
de Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC). Em 
seres humanos, as moléculas de MHC são chamadas de 
Antígeno Leucocitário Humano (HLA). 
 
Os genes do MHC dividem-se em MHC de classe I, de 
classe II e de classe III. Os genes de classe I codificam 
HLA-A, HLA-B, HLA-C e reconhecem as células T CD8+; os 
genes MHC de classe II codificam HLA-DP, HLA-DQ, HLA-
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DR e reconhecem as células T CD4+; os genes do MHC de 
classe III codificam elementos do sistema de complemento 
C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 e C9, que tem como 
funções o aumento da fagocitose, quimiotaxia e lise celular. 
 
Há evidências de que os componentes genéticos dos 
haplótipos das moléculas de MHC de classe I HLA-B8 e de 
classe II HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DQw2 e HLA-DRw1, 
tenham grande relevância para a imunopatogenia. Além das 
frações do complemento C2 e C4, terem sido associadas ao 
HLA de classe II DR3 e DR2, respectivamente, o que ratifica 
a influência genético-imunológica. 
 
SISTEMA COMPLEMENTO 
É um conjunto formado na sua maior parte de cerca de 30 
proteínas plasmáticas ou séricas, sintetizadas por 
hepatócitos e por macrófagos que podem ser ativadas 
através, por meio de 3 diferentes vias, com reações 
sequenciais ou em cascata, i.e., cada componente ativado é 
capaz de ativar um outro componente do sistema 
complemento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
QUADRO CLÍNICO 
O lúpus é uma doença pleomórfica que não apresenta um 
padrão de comprometimento sistêmico. Entretanto, o seu 
diagnóstico se baseia fundamentalmente no quadro clínico 
que, associado aos dados laboratoriais e sorológicos, 
favorece a sua definição. 
 
O lúpus eritematoso sistêmico na sua fase inicial acomete 
com maior frequência o sistema osteoarticular e o cutâneo, 
e de forma mais grave, o renal e o sistema nervoso central. 
 
Sintomas gerais e constitucionais, como anorexia e perda 
insidiosa de peso, podem ser identificados no seu início e 
até preceder em meses o aparecimento de manifestações 
orgânicas. A febre como primeiro sinal clínico de LES pode 
ocorrer em cerca de 50% dos casos, sendo principalmente 
observada em crianças e adolescentes, e com frequência 
associada aos sintomas consuptivos. Apesar da sua alta 
frequência, o LES como causa de febre de origem 
indeterminada perfaz menos de 5% destes casos. Neste 
sentido, faz diferencial com outras patologias sistêmicas ou 
mesmo infecções crônicas, e quando associado à 
linfoadenopatia, também com doenças linfoproliferativas. 
 
É importante lembrar que a linfoadenopatia no LES é 
encontrada em 30 a 80% dos pacientes, é mais frequente 
nas crianças, pode ser generalizada ou localizada, com 
certo predomínio das cadeias cervical e axilar. Nesses 
casos, o LES pode ser confundido com a doença de Kikuchi 
devido à semelhança das manifestações clínicas e a 
histopatologia do linfonodo é de grande auxílio na 
diferenciação. 
 
Da mesma forma, a hepatoesplenomegalia febril como 
apresentação inicial de LES exige diferencial com as 
doenças linfoproliferativas. Cabe lembrar que nestas 
eventualidades a pesquisa dos fatores antinucleares (FAN) 
pode não ser discriminativa de LES, uma vez que podem ser 
encontrados em ambas as doenças, mas a pesquisa de 
anticorpos específicos de LES (anti-Sm e anti-DNA nativo) 
pode ser de grande valia nesta diferenciação. 
 
As lesões cutâneas são de grande importância no 
reconhecimento do LES, tanto que há quatro critérios para o 
seu diagnóstico (Tabela I). 
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MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS 
No início da doença, as manifestações cutâneas são 
extremamente frequentes, correspondendo a mais ou 
menos 70% dos casos, o que facilita a sua suspeita, e são 
observadas em mais de 90% dos pacientes lúpicos em 
algum momento da doença. 
 
O LÚPUS CUTÂNEO AGUDO é o mais conhecido no LES e 
sua forma localizada é descrita como rash malar ou rash 
em asa de borboleta, notadamente simétrica e fortemente 
associada à fotossensibilidade. A lesão é encontrada em 20 
a 60% dos pacientes lúpicos, sendo exacerbada ou 
precipitada após exposição à irradiação ultravioleta. A 
característica destas lesões é a sua evolução para 
hiperpigmentação após resolução da fase inflamatória 
inicial, que por vezes pode ser confundida com o cloasma. 
 
 
Rash cutâneo 
 
 
A sua forma generalizada é conhecida como rash 
maculopapular ou dermatite lúpica fotossensível e se 
apresenta como erupção exantematosa ou morbiliforme 
generalizada. 
 
Rash maculopapular 
 
Por outro lado, o LÚPUS CUTÂNEO CRÔNICO engloba 
uma série de lesões, nas quaisa discóide é a mais 
conhecida. 
 
Inicialmente, a lesão discóide clássica é caracterizada por 
placa eritematosa e hiperpigmentada que evolui com 
lentidão na sua periferia, deixando uma cicatriz central 
hipopigmentada com atrofia. 
 
 
 
 
 
 
 
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Na maioria das vezes, esta lesão é única e 
preferencialmente encontrada na face, no couro cabeludo, 
no pavilhão auricular e no pescoço. 
 
As úlceras orais também fazem parte dos critérios 
diagnósticos; geralmente não são dolorosas e são 
encontradas em até 25% dos pacientes, sendo relacionadas 
à atividade inflamatória da doença, o que justifica um exame 
clínico minucioso se houver suspeita da doença. 
 
 
 
 
O LÚPUS CUTÂNEO SUBAGUDO é uma entidade à parte 
do LES, sendo caracterizado pela presença de lesões 
eritematosas papuloescamosas (tipo psoriasiformes) ou 
anulares (tipo placas policíclicas), localizadas sobretudo em 
regiões de exposição solar (face, vespertílio e braços). 
 
 
 
 
Ambas as formas de lesão estão fortemente associadas à 
fotossensibilidade e à presença dos anticorpos anti-Ro/SSA. 
 
Embora aproximadamente metade destes pacientes 
preencha os critérios de classificação de LES, somente 10 a 
15% evoluem para formas graves de comprometimento 
sistêmico. As lesões evoluem após o tratamento sem deixar 
cicatrizes profundas, mas produzem áreas de 
hipopigmentação, tipo vitiligóides, que podem se tornar 
permanentes. 
 
Ainda fazem parte do LES algumas outras lesões cutâneas 
não-específicas cuja importância reside na alta frequência 
na doença: a alopecia, a vasculite cutânea e o livedo 
reticular. 
 
A ALOPECIA DIFUSA pode ser observada em até 50% dos 
casos, podendo inclusive ser o primeiro sinal clínico, e está 
diretamente relacionada com a sua atividade inflamatória, 
podendo inclusive anteceder outras manifestações de 
exacerbação da doença. Em geral, existe recuperação após 
a remissão do surto inflamatório, embora em casos mais 
graves e em formas mais agressivas possa se tornar 
definitiva. 
 
 
 
A VASCULITE CUTÂNEA é identificada em 20 a 70% dos 
casos, variando desde lesões do tipo urticária até grandes 
úlceras necróticas. O padrão de vasculite é determinado 
pelo nível e 
pela intensidade do dano inflamatório dos vasos 
comprometidos. 
 
 
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Além do processo inflamatório dos vasos, os pacientes com 
LES podem ainda apresentar quadro de VASCULOPATIA 
TROMBÓTICA decorrente da síndrome dos anticorpos 
antifosfolípides (SAF), caracterizada por formação de 
trombos recorrentes envolvendo vasos de todos os 
tamanhos, mas sem sinais significativos de inflamação. 
 
FENÔMENOS DE RAYNAUD 
 
O FENÔMENO DE RAYNAUD, fortemente associado à 
presençados anticorpos anti-RNP, também pode ser a 
primeira manifestação da doença, e sua frequência e 
intensidade 
estão obviamente condicionadas à exposição ao frio. 
 
O fenômeno de Raynaud é uma condição na qual ocorre um 
exagero na resposta à temperatura fria. As manifestações 
clínicas do fenômeno de Raynaud são causadas pela 
vasoconstrição (estreitamento) dos vasos sanguíneos 
(artérias e arteríolas), que resulta na redução do fluxo 
sanguíneo para a pele (isquemia), enquanto a cianose 
(arroxeamento da pele) é causada pela diminuição da 
oxigenação nos pequenos vasos sanguíneos (arteríolas e 
capilares) da pele. A pele fica fria e gera uma área 
empalidecida bem demarcada ou uma cianose em dedos de 
mãos e pés. Algumas pessoas também sentirão a pele 
pálida e fria em orelhas, nariz, face, joelhos, e qualquer área 
exposta. 
O fenômeno de Raynaud tipicamente se inicia após 
exposição ao frio ou após situação de estresse intenso em 
um ou vários dedos e depois progride simetricamente para 
todos os dedos das mãos. Sensação de formigamento ou 
amortecimento pode acompanhar as alterações de 
coloração dos dedos. Dor não é geralmente referida, a 
menos que o evento seja intenso e duradouro, com 
prolongada diminuição do fluxo sanguíneo para os dedos. O 
ataque geralmente termina com a normalização do fluxo 
sanguíneo para as extremidades. Um ataque geralmente 
termina 15 minutos após deixar uma área fria. A ocorrência 
de ulcerações digitais é um sinal de gravidade do fenômeno 
de Raynaud, e necessita de atenção médica. 
 
 
 
MANIFESTAÇÕES MUSCULOESQUELÉTICAS 
 
As MANIFESTAÇÕES MUSCULOESQUELÉTICAS são 
frequentes nas fases iniciais de doença, sendo que a 
artralgia e/ou artrite podem ser a principal queixa em 
aproximadamente 75 a 80% dos indivíduos no momento do 
diagnóstico. Nesta fase, a natureza transitória da poliartrite 
pode determinar uma certa dificuldade, uma vez que o 
derrame articular constatado ao exame nem sempre é 
percebido pelos pacientes. Entretanto, os quadros 
articulares se tornam mais marcantes no curso da doença 
quando comprometem até 90% dos pacientes. 
 
Apesar de não existir um padrão articular, a maioria dos 
casos cursa com quadros de poliartrite simétrica episódica, 
de caráter migratório ou aditivo, e quase sempre não 
deformante. 
 
Por vezes, a rigidez matinal é bastante proeminente e o 
diagnóstico de LES pode ser facilmente confundido com o 
da artrite reumatóide, visto que também compromete 
pequenas e grandes articulações, na maioria de vezes de 
forma simétrica. A presença de fator reumatoide em 
aproximadamente 25% no LES também contribui para esta 
dificuldade diagnóstica, o que determina uma atenção 
especial às pacientes femininas jovens que apresentam 
inicialmente poliartrite com características clínicas de 
reumatóide. 
 
Na evolução da doença, cerca de 10 a 15% dos casos 
apresentam uma artropatia crônica ou artropatia tipo 
Jaccoud, que se caracteriza por desvio ulnar seguido de 
subluxação, deformidades do tipo pescoço-de cisne e 
. subluxação das interfalangianas do polegar
 
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Estas deformidades são decorrentes da instabilidade 
provocada pelo processo inflamatório crônico da cápsula 
articular, dos ligamentos e dos tendões. Mesmo nesta fase 
tardia do LES, estas deformidades reversíveis podem ser 
confundidas à inspeção com aquelas decorrentes da artrite 
reumatóide, cuja diferenciação está na possibilidade de 
redução e alinhamento ao exame clínico nos pacientes com 
LES. 
 
Outro quadro articular importante no LES é a necrose 
avascular, que pode acometer vários sítios, sendo o mais 
frequente a cabeça femoral, e na maioria dos casos 
associada ao tratamento com corticosteróides. 
 
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A tenossinovite pode ocorrer em até 10% dos pacientes em 
qualquer fase da doença e ser independente do 
envolvimento articular. 
 
Mialgia generalizada é comum durante os episódios de 
exacerbação clínica da doença, por isso pode ser a queixa 
inicial em 40 a 45% dos casos. Entretanto, a miosite 
inflamatória envolvendo musculatura proximal com elevação 
de enzimas musculares, como a creatinofosfoquinase (CPK) 
e a aldolase, ocorre em uma porcentagem menor, ao redor 
de 5 a 10%. 
 
CARDIOVASCULAR 
O envolvimento cardiovascular pode se manifestar por 
pericardite sintomática em 20 a 30% durante o curso da 
doença e pode ser observada como primeira manifestação 
em 5% dos casos de LES. O quadro agudo pode ser isolado 
ou fazer parte de serosite generalizada, particularmente 
associada à pleurite. Os sintomas clássicos de pericardite 
variam desde discretos e transitórios até graves e 
persistentes, sendo que o atrito pericárdico pode ser 
encontrado mesmo em indivíduos assintomáticos. 
 
É interessante notar que o ecocardiograma pode revelar 
derrame ou espessamento pericárdico em até 30% dos 
pacientes lúpicos durante o seu acompanhamento, 
frequência inferior à observada nas autópsias em que o 
achado de pericardite é de aproximadamente 50%. Sua 
evolução é habitualmente subaguda ou crônica, explicando 
sua rara tendência ao tamponamento. 
 
A miocardite clínica é encontrada sobretudo no decorrer do 
LES, sendo caracterizada por taquicardia persistente e 
sinais clínicos de insuficiência cardíaca de instalação aguda, 
em geral acompanhada de alterações no mapeamento 
cardíaco e em enzimas musculares. 
 
A endocardite de Libman-Sacks é classicamente descrita 
pela presença de vegetações verrucosas localizadas 
próximas das bordas valvares. Estas vegetações podem ser 
encontradas em até 50% dos casos autopsiados e se 
desenvolvem em qualquer válvula, havendo, no entanto, 
uma predileção pela mitral. Em geral, estas lesões não 
produzem repercussão clínica e são habitualmente 
diagnosticadas no ecocardiograma. 
 
A aterosclerose precoce nos pacientes lúpicos é, na 
atualidade, uma importante causa de mortalidade na doença 
em decorrência de infarto agudo do miocárdio. Este 
processo é multifatorial com a contribuição das lesões 
endoteliais, das dislipidemias, da menopausa precoce, da 
hipertensão arterial e da insuficiência renal. 
 
A pleurite é uma manifestação pulmonar frequente, 
ocorrendo em 40 a 60% dos casos, assim como o derrame 
pleural, que ocorre em 16 a 40% durante o curso da doença. 
A doença intersticial pulmonar é rara, mas faz importante 
diferencial com infecções bacterianas ou oportunistas. 
 
A hipertensão pulmonar primária pode ocorrer de forma leve 
em até 10% dos pacientes, mas exige descartar 
tromboembolismo pulmonar, principalmente relacionado à 
SAF e outros estados de hipercoagulobilidade. 
 
SISTEMA NERVOSO 
O espectro dos quadros de sistema nervoso engloba uma 
série de condições neurológicas que são identificadas entre 
25 e 70% dos pacientes. Uma padronização de 
nomenclatura para as síndromes neuropsiquiátricas no LES 
foi recentemente sugerida, e as manifestações foram 
classificadas em 19 síndromes subdivididas em dois 
grandes grupos: sistema nervoso central e sistema nervoso 
periférico. 
 
 
 
Didaticamente, estas condições podem ser sudivididas em 
difusas, nas quais identificamos como fazendo parte dos 
critérios a , e os quadros focais. convulsão e a psicose
 
A maioria dos quadros epilépticos é do tipo grande-mal, de 
eventos tônico-clônicos e associação temporal com a 
doença ou com períodos de exacerbação, e reforçam a 
hipótese de LES. 
 
Os distúrbios de comportamento também são muito 
frequentes e podem ocorrer em aproximadamente metade 
dos pacientes. A psicose ocorre em até 10% dos casos e 
pode se manifestar nas suas diferentes formas, como 
esquizofrenia e distúrbios bipolares. Embora não estejam 
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presentes em todos os quadros neuropsiquiátricos,os 
anticorpos anti-proteína P ribossômica (anti-P) podem 
auxiliar no diagnóstico e acompanhamento de alguns 
pacientes com quadros graves de SNC associados à 
doença. Os quadros difusos incluem ainda a cefaléia, o 
pseudotumor cerebral e a síndrome orgânica cerebral, 
caracterizada por distúrbio de função mental com delírio, 
inadequação emocional, prejuízo da memória ou 
concentração. 
 
Nos quadros focais, encontra-se o acidente vascular 
cerebral (AVC), a mielite transversa, a síndrome de Guillain-
Barré, a meningite asséptica, a neuropatia craniana e a 
periférica (mononeurite multiplex) e os distúrbios do 
movimento como tremores, coréia e parkinsonismo. 
 
O mais importante no diagnóstico do lúpus como causa de 
alterações do sistema nervoso é afastar as demais 
condições que as justifiquem, como infecção, anormalidades 
metabólicas, hemorragias, tromboses, hipertensão arterial e 
agentes. 
 
 
SISTEMA RENAL 
A nefrite lúpica ainda é uma das maiores preocupações na 
doença e exige uma maior atenção tanto no início como no 
seguimento dos pacientes. É interessante que a maioria dos 
quadros renais se apresente nos primeiros cinco anos de 
LES, mas possam ser detectados em qualquer momento do 
seu curso, o que determina uma monitorização cuidadosa e 
regular no segmento destes. A sua identificação precoce é 
extremamente importante para adequação do tratamento. 
Deve-se ter sempre em mente que os sintomas e os sinais 
específicos de nefrite só ocorrem quando de avançado grau 
de síndrome nefrótica ou de insuficiência renal. 
 
É importante salientar que embora a proteinúria e a 
presença de cilindros façam parte dos critérios 
diagnósticos da doença, outros parâmetros, como 
hematúria e aumento de creatinina, devem ser considerados 
para o diagnóstico de glomerulonefrite. A sua precisa 
identificação pode ser definida frente à biópsia renal de 
acordo com a classificação histológica proposta pela OMS, 
sendo necessária para uma análise fidedigna do padrão de 
nefrite lúpica no mínimo de dez a quinze glomérulos. 
 
 
 
A glomerulonefrite mesangial (classe II) é encontrada em 
aproximadamente 10 a 20% dos casos renais, sendo 
caracterizada por hematúria e proteinúria discretas (é raro 
exceder 1 a 1,5 g nas 24 horas) com função renal 
preservada, e na ausência de hipertensão arterial. 
 
A proliferativa focal (classe III) é encontrada em 10 a 20% 
dos casos e se caracteriza por sedimento nefrítico 
acompanhado de proteinúria por vezes nefrótica (20 a 30%), 
com hematúria, cilindrúria, hipertensão e discreta perda de 
função renal. 
 
A proliferativa difusa (classe IV), a mais grave das nefrites, 
corresponde a 40 a 60% dos casos e é caracterizada por 
uma combinação de sedimento nefrítico e nefrótico, com 
proteinúria e hematúria mais significativas. A hipertensão 
arterial está invariavelmente presente e a insuficiência renal 
é marcante. 
 
A forma membranosa (classe V) é identificada por síndrome 
nefrótica e ocorre em 10 a 20% dos casos. 
 
A biópsia renal é de extrema valia quando da existência de 
outros fatores que possam interferir na análise da provável 
lesão histológica, como diabetes mellitus, hipertensão 
arterial, síndrome do anticorpo antifosfolípide e uso de 
agentes nefrotóxicos. 
 
A análise dos índices de atividade e cronicidade renais pode 
ser útil no delineamento da terapêutica dos pacientes. A 
Tabela V descreve os principais parâmetros utilizados nesta 
graduação, em que a pontuação máxima de atividade é 24 e 
a da cronicidade é 128, e que são determinados a partir da 
pontuação dos principais achados histológicos, com enfoque 
no processo de inflamação e de sequela. 
 
 
 
As alterações hematológicas são observadas em fases 
precoces do LES, muitas vezes precedendo em anos o 
diagnóstico da doença. A série branca é a mais 
frequentemente alterada, com leucopenia e linfopenia 
isoladas ou associadas. Estas alterações ocorrem em até 
70% dos casos e podem preceder as manifestações 
clínicas, sendo de grande auxílio diagnóstico. O 
monitoramento destes parâmetros é útil no 
acompanhamento de doença, pois a diminuição de seu 
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número em geral reflete a atividade do lúpus, desde que 
excluído o uso de medicações imunossupressoras. 
 
A anemia pode ser identificada em até 80% dos pacientes 
com lúpus em alguma fase da doença e pode ser 
classificada em imune e não-imune.A mais comum das 
anemias não-imunes é a anemia da doença crônica, seguida 
pela anemia ferropriva, e a anemia secundária a doença 
renal. 
 
A anemia hemolítica Coombs positivo é a principal 
representante do grupo das anemias imunes, e é a única 
que faz parte dos critérios de classificação da doença, 
podendo preceder em anos outras manifestações clínicas da 
doença. 
 
Uma outra forma de hemólise identificada é a anemia 
hemolítica microangiopática, caracteristicamente Coombs 
negativo e com esquizócitos na periferia, em geral 
relacionada à presença de vasculite sistêmica. 
 
A plaquetopenia, definida como menor que 150.000 
células/mm3, é encontrada em 15% dos casos de LES. O 
grau de plaquetopenia é bastante variável e formas graves 
são menos comuns. 
 
Uma vez que também pode ocorrer de forma isolada, a 
trombocitopenia do lúpus pode ser diagnosticada como 
púrpura trombocitopênica imunológica (PTI) quando da não 
pesquisa de fatores antinucleares (FAN) e demais auto-
anticorpos próprios do LES. 
 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 
Além dos dados hematológicos característicos do LES, 
outros achados laboratoriais são fundamentais tanto para a 
complementação diagnóstica da enfermidade quanto para o 
seguimento destes pacientes, e podem ser classificados em 
. inflamatórios e imunológicos
 
1. INFLAMATÓRIOS 
No primeiro grupo, engloba as provas inflamatórias de fase 
aguda, como a velocidade de hemossedimentação (VHS) e 
a proteína C-reativa (PCR). Em geral, o VHS está 
aumentado na atividade de doença refletindo a fase aguda 
dos processos inflamatórios, porém pode persistir elevado 
mesmo após o controle da doença, não se correlacionando 
com sua atividade inflamatória. Por outro lado, a PCR é 
geralmente baixa no LES e aumenta nos processos 
infecciosos, auxiliando por vezes no diagnóstico diferencial 
destas duas condições. 
 
2. IMUNOLÓGICOS 
A avaliação imunológica é fundamental para a 
caracterização da doença auto-imune. Os fatores 
antinucleares antinucleares (FAN) detectados pela 
imunofluorescência indireta utilizando a célula HEp-2 são o 
primeiro teste a ser realizado, pois é positivo em mais de 
98% dos casos e é um dos critérios diagnósticos (Tabela I). 
 
Ressalta-se que a alta sensibilidade deste exame não reflete 
a sua especificidade, pois o FAN ocorre em um grande 
número de doenças crônicas (infecciosas, neoplásicas), 
auto-imunes e mesmo em indivíduos normais 
(particularmente em idosos). 
 
Diante da suspeita de LES e da positividade do FAN, é 
fundamental tentar caracterizar os auto-anticorpos 
específicos da doença, particularmente o anti- DNA nativo 
(anti-dsDNA) e o anti-Sm (que são marcadores), pois suas 
detecções corroboram o diagnóstico. A positividade do anti-
dsDNA chega a 40% e a determinação de seus títulos é útil 
no acompanhamento da atividade inflamatória da doença, 
particularmente na nefrite. 
 
Da mesma forma, os anticorpos anti-proteína P ribossômica, 
presentes em apenas 10% dos casos de LES, podem, em 
alguns casos, ser os únicos marcadores de doença e 
também auxiliar no acompanhamento de pacientes com 
quadros graves de distúrbios psiquiátricos associados a esta 
doença. 
 
Os anticorpos anti-Sm são identificados em 
aproximadamente 30% dos casos e auxiliam no diagnóstico. 
 
Outros anticorpos também são detectados e caracterizam 
o padrão de resposta imune do LES, sendofrequentes os 
anticorpos anti-RNP, anti-Ro/SS-A, anti-La/SS-B e os 
anticorpos antifosfolípide, que estão relacionados com 
trombose e/ou abortos de repetição, caracterizando a 
síndrome antifosfolípide (SAF) secundária. 
 
Aproximadamente 25% dos casos de LES apresentam 
positividade do fator reumatóide. 
 
A determinação da atividade hemolítica do complemento e 
dos níveis séricos dos seus componentes C3 e C4 é 
extremamente útil na monitorização de doença e da 
resposta terapêutica (Algoritmo 1). 
 
 
 
 
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IMPORTÂNCIA DA BIÓPSIA RENAL 
A nefrite do lúpus é classificada pela Organização Mundial 
de Saúde em 6 tipos e tal classificação baseia-se nas 
informações obtidas ao fazermos uma biópsia renal. A 
biópsia do rim é um procedimento em que um minúsculo 
pedaço de tecido renal é retirado para exame anátomo-
patológico. 
No lúpus, é importante fazer esse tipo de biópsia, pois 
tratamentos diferentes são indicados de acordo com a 
classe de nefrite encontrada na análise da biópsia. Ela 
também serve para estabelecer se a doença evoluiu para 
uma fase crônica, na qual não se deve mais insistir em fazer 
tratamento imunossupressor. Além disso, dentre outras 
aplicações, é muito útil para esclarecer por que motivo um 
paciente com lúpus está evoluindo com insuficiência renal. 
 
DIFERENCIAÇÃO DA HEMATÚRIA PELO EAS 
O número de doenças que cursam com hematúria é vasto, e 
obedecer a uma sequência de passos pode facilitar a 
tomada de decisões quanto aos procedimentos 
diagnósticos. Inicialmente, devem-se buscar informações na 
história clínica e exame físico que sugiram algum 
diagnóstico específico. Na presença de disúria, polaciúria e 
urgência miccional, deve-se pensar em infecções do trato 
urinário, mas esses sintomas estão também presentes em 
neoplasias da bexiga. Histórico familiar pode orientar o 
diagnóstico para doenças genéticas como nefrites 
hereditárias ou doença renal policística, esta última 
reforçada pelo achado de massas palpáveis em flancos, ao 
exame abdominal. Dor abdominal em cólica sugere litíase. 
Em algumas regiões do país, indivíduos negros devem ser 
considerados para o diagnóstico de anemia falciforme. Em 
seguida, deve-se confirmar a hematúria com dois ou mais 
exames de urina. Hematúria transitória, entretanto, tem 
importância em indivíduos acima de 50 anos. Estudo de 
triagem nessa faixa etária demonstrou que 43% daqueles 
que tiveram hematúria em apenas um exame de urina 
necessitaram de tratamento médico especializado, sendo 
que, em 22%, o diagnóstico foi de neoplasia maligna do 
trato urinário15. Após a confirmação, o próximo passo é 
definir a localização anatômica do sangramento. 
Primeiro, devem-se buscar evidências de que a origem seja 
glomerular. Descartando-se a origem glomerular, exames de 
imagem, como será abordado mais à frente, devem situar o 
sangramento como sendo do trato urinário superior ou 
inferior. 
Três parâmetros são indicativos de hematúria glomerular: 
presença concomitante de proteinúria, cilindros hemáticos e 
dismorfismo eritrocitário. Proteinúria maior do que 500mg 
/dl, sobretudo se associada à hipertensão ou a algum grau 
de perda da função renal, é indicativo de lesão glomerular. 
Nesses casos, via de regra, está indicada a biópsia renal. O 
cilindro é uma estrutura que se forma no túbulo renal e, por 
isso, adquire o seu formato característico. É composto de 
uma matriz orgânica que contém a proteína de Tamm-
Horsfall e de hemácias. Os cilindros são mais bem vistos em 
amostra não centrifugada de urina fresca ou diluída em 
formalina a 10% na razão de 1:1. 
Usando a coloração de Wright e um microscópio óptico, é 
possível avaliar a morfologia das hemácias34. O 
sangramento de origem não glomerular apresenta-se ao 
exame microscópico com hemácias uniformes, sem variação 
no tamanho e com a biconvexidade da membrana 
preservada. Quando eritrócitos são resultados de uma lesão 
glomerular, essas células apresentam alterações 
morfológicas, causadas por mecanismos traumáticos 
gerados pela passagem na membrana basal glomerular e 
pelo trauma osmótico ocorrido nos diferentes segmentos do 
nefron, modificando a forma, o que é denominado 
dismorfismo eritrocitário. 
A hemácia dismórfica se apresenta com limites irregulares, 
perda ou condensação da hemoglobina e extrusão ou 
formação de bolhas em suas membranas, os acantócitos. 
Dismorfismo presente em mais de 20% das células confere 
sensibilidade de 96% e especificidade de 93% para o 
diagnóstico de lesão glomerular31,32,35. Para considerar o 
teste positivo, entretanto, basta haver mais do que 5% de 
acantócitos25-26. Hematúria maciça pode levar a um 
resultado falso negativo, além de a ausência de dismorfismo 
não excluir uma doença glomerular. 
 
TRATAMENTO 
Para se obter maior adesão à terapêutica propriamente dita, 
aspectos relacionados ao LES e a sua evolução, possíveis 
complicações e riscos decorrentes da doença ou do seu 
tratamento devem ser abordados pelo médico para a melhor 
compreensão por parte dos pacientes. 
 
Faz parte da abordagem transmitir otimismo e sempre 
motivar para o tratamento, além de estimular projetos de 
vida. 
 
Como medidas gerais, deve-se orientar sobre a proteção 
contra a luz solar ou outras formas de irradiação ultravioleta 
pelos riscos de exacerbação não só das lesões cutâneas, 
mas também de quadros sistêmicos. A intensidade da 
fotossensibilidade é individual e é a principal determinante 
na sua restrição e na intensidade da fotoproteção. 
 
O tabagismo pode dificultar a melhora dos quadros cutâneos 
devendo, portanto, ser desestimulado. 
 
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No sentido de se promover melhor qualidade de vida, a dieta 
deve ser balanceada e as restrições serão indicadas de 
acordo com as comorbidades 
 
A atividade física visando o condicionamento deve ser 
estimulada. 
. 
A terapêutica medicamentosa do paciente com lúpus 
eritematoso sistêmico é sempre individualizada, uma vez 
que depende dos sistemas acometidos, bem como da 
intensidade do processo inflamatório. 
 
Os antiinflamatórios não-hormonais devem ser utilizados 
com cautela na doença, particularmente nos pacientes com 
envolvimento renal, pois podem agravar essa disfunção ou 
mesmo dificultar o monitoramento dos quadros renais. O 
seu uso está indicado para o controle do quadro articular 
crônico, serosites leves a moderadas e febre associada à 
doença. 
 
Os corticosteróides são preferencialmente usados no início 
da doença, pois promovem um rápido controle das 
manifestações clínicas. Devido aos efeitos colaterais, a 
menor dose possível deve ser indicada nesta fase, e esta se 
baseia em uma certa experiência clínica, uma vez que a 
gravidade e a rapidez de progressão do processo 
determinam a dose inicial a ser utilizada. Doses muito altas 
(1 mg/kg/dia para adultos e 1 a 2mg/kg/dia para 
crianças/adolescentes) estariam indicadas nos casos graves 
como manifestações renais, hematológicas (plaquetopenia e 
anemia hemolítica) e de sistema nervoso central. Caso os 
quadros tenham uma evolução rápida ou desfavorável, 
pode-se utilizar a pulsoterapia de glicocorticóides com dose 
intravenosa de 1 g/dia em três dias consecutivos (15 a 20 
mg/kg/dia por dose). Doses baixas a moderadas são usadas 
para o controle inicial de manifestações mais brandas. 
 
A suplementação com cálcio e vitamina D é sempre 
instituída quando da utilização de corticosteróides ou 
quando há previsão da sua manutenção por longos 
períodos. 
 
Em geral, procura-se associar ao corticosteroide um outro 
agente, no sentido de diminuir o seu tempo de uso, bem 
como promover redução na sua dose diária. Neste sentido, 
os antimaláricos são habitualmente prescritos 
independentementedo órgão ou do sistema acometido, 
embora sejam considerados de primeira escolha nos 
. O difosfato de quadros cutâneos e/ou articulares da doença
cloroquina (4 mg/kg/dia) e a hidroxicloroquina (6 mg/kg/dia) 
se mostraram efetivos no controle da atividade inflamatória 
da doença, na redução do tempo da corticoterapia e na 
promoção de um melhor controle das dislipidemias. A 
talidomida (100 a 200 mg/dia), a dapsona (100mg/dia), o 
methotrexate (10 a 20 mg/semana) e a azatioprina (1 a 2 
mg/kg/dia) podem ser considerados quando as lesões 
cutâneas não são responsivas aos antimaláricos. A 
talidomida promove resposta em até 75% dos casos, mas só 
deve ser utilizada quando não há risco de concepção 
(menopausa ou anticoncepção definitiva). O principal efeito 
colateral é o aparecimento de neuropatia periférica, o que 
limita o seu uso mais prolongado. 
 
A recidiva dos quadros cutâneos é frequente após a sua 
retirada, portanto uma redução lenta e gradativa até a menor 
dose se faz necessária. A dapsona é efetiva nas lesões 
bolhosas e no lúpus discóide, e possui como principal efeito 
colateral a hemólise, por isso é contra-indicada na 
deficiência de G6PD. 
 
O uso da azatioprina deve ser considerado nos quadros 
cutâneos mais graves, mas está particularmente indicada 
quando existe a concomitância com vasculites. O 
methotrexate é uma excelente indicação quando há quadros 
cutâneos e articulares. 
] 
Os quadros hematológicos, como plaquetopenia e hemólise, 
requerem doses altas (0,6 a 1 mg/kg/dia) de prednisona nas 
suas fase iniciais. Nos casos refratários após a associação 
com os antimaláricos, deve-se considerar o uso de 
azatioprina (1 a 3 mg/kg/dia), esteroides androgênicos e 
ciclofosfamida endovenosa. A gamaglobulina está 
particularmente indicada para o rápido controle de 
sangramento frente à plaquetopenia. 
 
A ciclofosfamida é a mais efetiva para as nefrites 
proliferativas do LES, e na fase inicial do tratamento deve 
ser utilizada conjuntamente com a prednisona em altas 
doses por período mínimo de 6 a 8 semanas. Os pulsos 
endovenosos mensais de ciclofosfamida (0,5 a 
1,0g/m2/dose) são utilizados para a indução de remissão 
(seis a oito pulsos) (Algoritmo 2). Posteriormente, pode-se 
prosseguir com o esquema bimensal até completar um ano. 
Alternativamente, pode-se utilizar a azatioprina ou o 
micofenolato de mofetil por dois anos para a manutenção da 
remissão, que são esquemas menos tóxicos e 
aparentemente tão efetivos após a indução com 
ciclofosfamida. 
 
É importante salientar que o controle rigoroso dos níveis 
pressóricos é de suma importância, pois a hipertensão 
arterial é um determinante para a insuficiência renal e a 
mortalidade no LES12. 
 
O melhor imunossupressor para a glomerulonefrite 
membranosa é ainda controverso. Na fase inicial, a 
corticoterapia em altas doses e os inibidores de enzima de 
conversão com o efeito de anti-proteinúricos são 
particularmente indicados. Nos casos refratários, pode-se 
indicar o micofenolato mofetil, a ciclosporina, a azatioprina e 
até mesmo a ciclofosfamida, porém não existem estudos 
controlados na literatura. 
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De forma geral, os imunossupressores também podem ser 
indicados quando da gravidade das outras manifestações do 
LES. A ciclofosfamida estaria indicada nos casos mais 
graves, enquanto nos casos leves a moderados utiliza-se a 
azatioprina, a ciclosporina e o micofenolato mofetil. 
 
Uma vez que a fertilidade no LES é normal, deve-se 
considerar a anticoncepção com o uso de agentes contendo 
progesterona. Outros métodos como o estrógeno e o DIU 
têm suas limitações pelo risco de ativação da doença e de 
infecção. A gestação deve ser planejada em conjunto com a 
paciente, sendo que quanto mais tempo a doença estiver 
controlada menor o risco de reativação. Nesse sentido, 
deve-se considerar a atividade e a gravidade da doença ou 
mesmo a toxicidade dos agentes. 
 
O aprimoramento das modalidades terapêuticas promoveu 
um aumento significativo da sobrevida dos pacientes com 
LES nas últimas décadas. Por se tratar de população 
particularmente jovem, medidas profiláticas para controle 
dos fatores de risco para doença arterial coronária (fumo, 
dislipoproteinemia, obesidade e hipertensão) e de 
osteoporose (corticosteroide e menopausa precoce) são de 
fundamental importância para a qualidade de vida dos 
pacientes com lúpus. 
 
REFERÊNCIAS 
1. Clínica médica da USP 
2. Lúpus eritematoso sistêmico: uma falha do sistema imune 
- Ciane Martins de Oliveira et al