síndromes adrenais

Prévia do material em texto

As duas glândulas adrenais, cada uma pesando cerca de 4 gramas, situam-se medialmente aos polos superiores dos dois rins. Como mostrado na Figura 78.1, cada glândula é composta por duas partes distintas, a medula adrenal e o córtex adrenal. A medula adrenal, que consiste nos 20% centrais da glândula, é funcionalmente relacionada ao sistema nervoso simpático e secreta os hormônios adrenalina e noradrenalina em resposta à estimulação simpática. Por sua vez, esses hormônios causam praticamente os mesmos efeitos que a estimulação direta dos nervos simpáticos em todas as partes do corpo. Esses hormônios e seus efeitos são discutidos em detalhes no Capítulo 61, em relação ao sistema nervoso simpático.
O córtex adrenal secreta um grupo totalmente diferente de hormônios, chamados de corticosteroides. Esses hormônios são sintetizados a partir do colesterol esteroide, e todos eles têm fórmulas químicas semelhantes. No entanto, pequenas diferenças em suas estruturas moleculares fazem com que apresentem funções distintas, mas muito importantes.
Os dois tipos principais de hormônios adrenocorticais, os mineralocorticoides e os glicocorticoides, são secretados pelo córtex adrenal. Além desses hormônios, pequenas quantidades de hormônios sexuais são secretadas, em particular hormônios androgênicos, que exibem aproximadamente os mesmos efeitos do hormônio sexual masculino testosterona. Normalmente têm pouca importância (principalmente nos homens), embora em certas anormalidades do córtex adrenal, quantidades extremas possam ser secretadas (o que é discutido posteriormente neste capítulo) e resultar em efeitos masculinizantes.
Os mineralocorticoides receberam esse nome porque afetam, principalmente, os eletrólitos (os “minerais”) dos líquidos extracelulares, especialmente sódio e potássio. Os glicocorticoides têm esse nome porque exibem efeitos importantes que aumentam a concentração sanguínea de glicose. Eles apresentam efeitos adicionais no metabolismo proteico e lipídico que são igualmente importantes para a função corporal quanto seus efeitos no metabolismo dos carboidratos.
Mais de 30 esteroides foram isolados do córtex adrenal, mas dois deles apresentam uma excepcional importância para a função endócrina normal do corpo humano: a aldosterona, que é o principal mineralocorticoide, e o cortisol, que é o principal glicocorticoide.
O CÓRTEX ADRENAL TEM TRÊS CAMADAS DISTINTAS
A Figura 78.1 mostra que o córtex adrenal é composto por três camadas relativamente distintas:
1. A zona glomerular, uma fina camada de células localizada logo abaixo da cápsula, constitui cerca de 15% do córtex adrenal. Essas células são as únicas na glândula adrenal capazes de secretar uma quantidade significativa de aldosterona porque contêm a enzima aldosterona sintase, que é necessária para a síntese da aldosterona. A secreção dessas células é controlada, principalmente, pelas concentrações de angiotensina II e de potássio no líquido extracelular, e ambos estimulam a secreção de aldosterona.
2. A zona fasciculada, a camada do meio e mais ampla, constitui cerca de 75% do córtex adrenal e secreta os glicocorticoides cortisol e corticosterona, bem como pequenas quantidades de androgênios e de estrogênios adrenais. A secreção dessas células é controlada, em grande parte, pelo eixo hipotalâmico-hipofisário por meio do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).
3. A zona reticular, a camada mais profunda do córtex, secreta os androgênios adrenais desidroepiandrosterona e androstenediona, bem como pequenas quantidades de estrogênios e alguns glicocorticoides. O ACTH regula a secreção dessas células, embora outros fatores, como o hormônio estimulante do androgênio adrenal, liberado pela adeno-hipófise, também possam estar envolvidos. Os mecanismos de controle da produção de androgênios, entretanto, não são tão bem compreendidos quanto os dos glicocorticoides e os dos mineralocorticoides.
A secreção de aldosterona e cortisol é regulada por mecanismos independentes. Fatores, como a angiotensina II, que aumentam especificamente a liberação de aldosterona e causam a hipertrofia da zona glomerular não têm efeito nas outras duas zonas. Da mesma forma, fatores como o ACTH, que aumentam a secreção de cortisol e de androgênios adrenais e causam a hipertrofia das zonas fasciculada e reticular, têm pouco efeito na zona glomerular.
Hormônios adrenocorticais são esteroides derivados do colesterol. Todos os hormônios esteroides humanos, incluindo aqueles produzidos pelo córtex adrenal, são sintetizados a partir do colesterol. Embora as células do córtex adrenal possam sintetizar, de novo, pequenas quantidades de colesterol a partir do acetato, aproximadamente 80% do colesterol utilizado para a síntese de esteroides é fornecido por lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) do plasma circulante. As LDLs, que possuem altas concentrações de colesterol, difundem-se do plasma para o líquido intersticial e ligam-se a receptores específicos contidos em depressões denominadas de coated pits, existentes na membrana das células adrenocorticais. As depressões revestidas são então internalizadas por endocitose, formando vesículas que, por fim, fundem-se com os lisossomos celulares e liberam o colesterol, que pode ser usado para sintetizar hormônios esteroides adrenais.
O transporte de colesterol para as células adrenais é regulado por mecanismos de feedback que podem alterar significativamente a quantidade disponível para a síntese de esteroides. Por exemplo, o ACTH, que estimula a síntese de esteroides adrenais, aumenta o número de receptores de células adrenocorticais para LDL, bem como a atividade das enzimas que liberam o colesterol do LDL.
Uma vez que o colesterol entra na célula, é transportado para as mitocôndrias, onde é clivado pela enzima colesterol desmolase, formando a pregnenolona; essa é a etapa limitante na formação de esteroides adrenais (ver Figura 78.2). Nas três zonas do córtex adrenal, essa etapa inicial da síntese de esteroide é estimulada pelos diferentes fatores que controlam a secreção dos principais produtos hormonais: aldosterona e cortisol. Por exemplo, tanto o ACTH, que estimula a secreção de cortisol, como a angiotensina II, que estimula a secreção de aldosterona, aumentam a conversão de colesterol em pregnenolona.
Vias de síntese para esteroides adrenais. A Figura 78.2 ilustra os principais estágios da formação dos importantes produtos esteroides do córtex adrenal: aldosterona, cortisol e os androgênios. Praticamente, todas essas etapas ocorrem na mitocôndria e no retículo endoplasmático, sendo que algumas etapas ocorrem em uma dessas duas organelas, e outras etapas, em outras organelas. Cada estágio é catalisado por um sistema enzimático específico. Uma alteração em uma única enzima no esquema pode causar a formação de tipos e proporções relativas muito diferentes de hormônios. Por exemplo, quantidades muito grandes de hormônios sexuais masculinizantes ou outros compostos esteroides que, normalmente, não estão presentes no sangue, podem ser produzidas após a alteração de apenas uma das enzimas dessa via.
As fórmulas químicas da aldosterona e do cortisol, que são os principais hormônios mineralocorticoide e glicocorticoide, respectivamente, são mostradas na Figura 78.2. O cortisol tem um oxigênio cetônico no carbono 3 e é hidroxilado nos carbonos 11 e 21. O mineralocorticoide aldosterona tem um átomo de oxigênio ligado ao carbono 18.
Além de aldosterona e cortisol, os outros esteroides que apresentam atividades glicocorticoides ou mineralocorticoides são normalmente secretados em pequenas quantidades pelo córtex adrenal. Além disso, vários hormônios esteroides potentes em geral não formados nas adrenais foram sintetizados e são usados em várias formas terapêuticas. Alguns dos mais importantes hormônios corticosteroides, incluindo os sintéticos, estão resumidos na Tabela 78.1.
Mineralocorticoides
■ Aldosterona (muito potente; é responsável por cerca de 90% de toda a atividade mineralocorticoide)
■ Desoxicorticosterona (1/30 da potênciada aldosterona, secretada em quantidades muito pequenas)
■ Corticosterona (fraca atividade mineralocorticoide)
■ 9α-fludrocortisol (sintético; ligeiramente mais potente do que a aldosterona)
■ Cortisol (atividade mineralocorticoide fraca, mas secretado em grande quantidade)
■ Cortisona (fraca atividade mineralocorticoide).
Glicocorticoides
■ Cortisol (muito potente; responsável por aproximadamente 95% do total da atividade glicocorticoide)
■ Corticosterona (responsável por cerca de 4% da atividade glicocorticoide total, mas é muito menos potente do que o cortisol)
■ Cortisona (quase tão potente quanto o cortisol)
■ Prednisona (sintética; quatro vezes mais potente do que o cortisol)
Metilprednisona (sintético; cinco vezes mais potente do que o cortisol)
■ Dexametasona (sintética; 30 vezes mais potente do que o cortisol).
Fica claro, a partir dessa lista, que alguns desses hormônios e esteroides sintéticos apresentam tanto atividade glicocorticoide quanto mineralocorticoide. É especialmente significativo que o cortisol, normalmente, apresente alguma atividade mineralocorticoide, pois algumas síndromes de secreção excessiva de cortisol podem causar efeitos mineralocorticoides significativos, junto com seus muitos efeitos glicocorticoides mais potentes.
A intensa atividade glicocorticoide do hormônio sintético dexametasona, que não tem, na prática, atividade mineralocorticoide, o torna um fármaco especialmente importante para estimular a atividade glicocorticoide específica.
interromperem repentinamente a secreção de aldosterona.
FUNÇÕES DOS GLICOCORTICOIDES
Mesmo que os mineralocorticoides possam salvar a vida de um animal agudamente adrenalectomizado, o animal ainda estará muito longe do normal. Em vez disso, os sistemas metabólicos do animal para utilização de proteínas, carboidratos e lipídios permanecem muito alterados. Além disso, o animal não resiste a diferentes tipos de estresse físico ou mesmo mental, e doenças leves, como infecções do trato respiratório, podem levá-lo à morte. Portanto, os glicocorticoides têm funções tão importantes para a manutenção da vida prolongada do animal quanto os mineralocorticoides. Essas funções são explicadas nas seções a seguir.
Pelo menos 95% da atividade glicocorticoide das secreções adrenocorticais resultam da secreção de cortisol, também conhecido como hidrocortisona. Além disso, uma pequena, mas significativa, quantidade de atividade glicocorticoide é produzida pela corticosterona.
EFEITOS DO CORTISOL NO METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS
Estímulo da gliconeogênese. O efeito metabólico mais bem conhecido do cortisol e de outros glicocorticoides é a sua capacidade de estimular a gliconeogênese (ou seja, a formação de carboidratos a partir de proteínas e de algumas outras substâncias) pelo fígado, cuja atividade frequentemente aumenta de até 6 a 10 vezes. Esse aumento da taxa de gliconeogênese resulta principalmente de efeitos do cortisol no fígado, bem como da antagonização dos efeitos da insulina.
1. O cortisol aumenta as enzimas necessárias para converter aminoácidos em glicose pelas células do fígado. Os glicocorticoides ativam a transcrição de DNA nos núcleos das células hepáticas – ação semelhante à da aldosterona nas células tubulares renais – com formação de RNAm, que, por sua vez, gera o conjunto de enzimas necessárias para a gliconeogênese.
2. O cortisol provoca a mobilização de aminoácidos a partir de tecidos extra-hepáticos, principalmente dos músculos. Como resultado, mais aminoácidos são disponibilizados no plasma para entrar no processo de gliconeogênese pelo fígado e, assim, promover a formação de glicose.
3. O cortisol antagoniza os efeitos da insulina para inibir a gliconeogênese no fígado. Conforme discutido no Capítulo 79, a insulina estimula a síntese de glicogênio no fígado e inibe enzimas envolvidas na produção de glicose pelo fígado. O efeito final do cortisol é causar o aumento da produção de glicose pelo fígado.
A elevação acentuada das reservas de glicogênio nas células hepáticas, que acompanha o aumento da gliconeogênese, potencializa os efeitos de outros hormônios glicolíticos, tais como a adrenalina e o glucagon, para mobilizar a glicose em momentos de necessidade, como entre as refeições.
Diminuição da utilização de glicose pelas células. O cortisol também provoca uma redução moderada na utilização de glicose pela maioria das células do corpo. Embora a causa exata dessa diminuição não seja clara, um efeito importante do cortisol é diminuir a translocação dos transportadores de glicose GLUT 4 para a membrana celular, especialmente nas células do músculo esquelético, levando à resistência à insulina. Os glicocorticoides também podem deprimir a expressão e a fosforilação de outras cascatas de sinalização que influenciam a utilização de glicose direta ou indiretamente, afetando o metabolismo das proteínas e dos lipídios. Por exemplo, os glicocorticoides reduzem a expressão do substrato do receptor de insulina 1 e fosfatidilinositol 3 quinase, ambos envolvidos na mediação das ações de insulina, bem como na oxidação de nicotinamida-adenina dinucleotídio (NADH) para formar NAD+. Como o NADH deve ser oxidado para permitir a glicólise, esse efeito também contribui para a redução da utilização de glicose pelas células.
Concentração elevada de glicose sanguínea e “diabetes adrenal”. Tanto o aumento da gliconeogênese quanto a redução moderada na utilização de glicose pelas células provocam a elevação da concentração sanguínea de glicose. Essa elevação, por sua vez, estimula a secreção de insulina. Os níveis plasmáticos aumentados de insulina, no entanto, não são tão eficazes na manutenção da glicose plasmática como em condições normais. Por motivos que foram discutidos anteriormente, os altos níveis de glicocorticoides reduzem a sensibilidade de muitos tecidos, especialmente do músculo esquelético e do adiposo, aos efeitos estimulantes da insulina na captação e na utilização da glicose. Além dos possíveis efeitos diretos do cortisol na expressão de transportadores de glicose e nas enzimas envolvidas na regulação da glicose, os altos níveis de ácidos graxos, causados pelo efeito dos glicocorticoides na mobilização de lipídios a partir dos depósitos de gordura, podem prejudicar as ações da insulina nos tecidos. Dessa forma, o excesso de secreção de glicocorticoides pode produzir distúrbios no metabolismo de carboidratos semelhantes àqueles encontrados em pacientes com níveis excessivos de hormônio de crescimento.
Em alguns casos, o aumento da concentração de glicose no sangue é tão grande (≥ 50% do normal) que a condição é chamada de diabetes adrenal. A administração de insulina reduz apenas moderadamente a concentração sanguínea de glicose no diabetes adrenal – muito menos do que no diabetes pancreático – porque os tecidos são resistentes aos efeitos da insulina.
EFEITOS DO CORTISOL NO METABOLISMO PROTEICO
Degradação das proteínas celulares (proteólise). Um dos principais efeitos do cortisol nos sistemas metabólicos do organismo é a redução das reservas de proteína em, essencialmente, todas as células do corpo, exceto no fígado. Essa redução é causada tanto pela diminuição da síntese de proteínas como pelo aumento do catabolismo de proteínas já presentes. Ambos os efeitos podem resultar, em parte, da diminuição do transporte de aminoácidos para os tecidos extra-hepáticos, como discutido posteriormente; entretanto, essa não é, provavelmente, a principal causa, porque o cortisol também reduz a formação de RNA e a subsequente síntese proteica em muitos tecidos extra-hepáticos, especialmente nos músculos e tecidos linfoides.
Na presença de excessos de cortisol, os músculos podem ficar tão fracos, que o indivíduo não consegue se levantar da posição agachada. Além disso, as funções imunológicas dos tecidos linfoides podem ser reduzidas até apenas uma fração do normal.
O cortisol aumenta as proteínas do fígado e do plasma. Ao mesmo tempo que os efeitos dos glicocorticoides reduzem as proteínas nas demais partes do corpo, asproteínas hepáticas são aumentadas. Consequentemente, as proteínas plasmáticas (produzidas pelo fígado e, depois, liberadas para a circulação) também se elevam. Esses aumentos são exceções à depleção de proteínas que ocorre nas demais partes do corpo. Acredita-se que essa diferença resulte de um possível efeito do cortisol para estimular o transporte de aminoácidos para as células hepáticas – mas não na maioria das outras células – e para aumentar a produção de enzimas hepáticas necessárias para a síntese de proteínas.
Aumento de aminoácidos sanguíneos, redução do transporte de aminoácidos para as células extra-hepáticas e aumento do transporte para as células hepáticas. Estudos em tecidos isolados demonstraram que o cortisol reduz o transporte de aminoácidos para as células musculares e, talvez, para outras células extra-hepáticas.
O transporte reduzido de aminoácidos para as células extra-hepáticas diminui suas concentrações de aminoácidos intracelulares e, consequentemente, diminui a síntese de proteínas. No entanto, o catabolismo proteico nas células continua a liberar aminoácidos que se difundem para fora das células, aumentando a concentração plasmática de aminoácidos. Portanto, o cortisol mobiliza aminoácidos nos tecidos não hepáticos e, dessa forma, reduz as reservas teciduais de proteína.
Maior concentração plasmática de aminoácidos e o aumento do seu transporte para as células hepáticas pelo cortisol também podem ser responsáveis pela maior utilização de aminoácidos pelo fígado para causar efeitos, tais como: (1) aumento da desaminação de aminoácidos pelo fígado, (2) aumento da síntese proteica no fígado, (3) aumento da formação de proteínas plasmáticas pelo fígado e (4) aumento da conversão de aminoácidos em glicose – isto é, da gliconeogênese. Assim, é possível que muitos dos efeitos do cortisol nos sistemas metabólicos do organismo resultem, principalmente, de sua capacidade de mobilizar aminoácidos dos tecidos periféricos, ao mesmo tempo em que aumenta as enzimas necessárias para os efeitos hepáticos.
EFEITOS DO CORTISOL NO METABOLISMO LIPÍDICO
Mobilização de ácidos graxos. Da mesma maneira que o cortisol promove a mobilização de aminoácidos dos músculos, também promove a mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo (lipólise). Essa mobilização eleva a concentração de ácidos graxos livres no plasma, o que também aumenta sua utilização para a obtenção de energia. O cortisol também parece exercer um efeito direto no aumento da oxidação de ácidos graxos nas células.
O mecanismo pelo qual o cortisol promove a mobilização de ácidos graxos não é totalmente compreendido. No entanto, parte do efeito, provavelmente, resulta do transporte reduzido de glicose para as células adiposas. Lembre-se de que o α-glicerofosfato, derivado da glicose, é necessário para a deposição e para a manutenção de triglicerídeos nessas células. Em sua ausência, as células adiposas começam a liberar ácidos graxos.
O aumento da mobilização de gorduras pelo cortisol, combinado à maior oxidação de ácidos graxos nas células, contribui para que os sistemas metabólicos celulares deixem de utilizar glicose para a obtenção de energia e passem a utilizar ácidos graxos em momentos de jejum ou de outros estresses. Esse mecanismo do cortisol, no entanto, requer várias horas para ficar totalmente funcional – um efeito não tão rápido nem tão potente quanto o efeito semelhante provocado por diminuição da insulina, como discutido no Capítulo 79. No entanto, o aumento do uso de ácidos graxos para a geração metabólica de energia é um fator importante para a conservação, a longo prazo, da glicose e do glicogênio corporais.
O excesso de cortisol causa obesidade. Apesar do cortisol poder provocar um grau moderado de mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo, um tipo peculiar de obesidade se desenvolve em muitas pessoas com excesso de secreção de cortisol, com deposição excessiva de gordura no tórax e na cabeça, gerando sinais clínicos chamados de “giba de búfalo” e “face em lua cheia”. Embora sua causa seja desconhecida, foi sugerido que essa obesidade resulte do estímulo excessivo à ingestão de alimentos, de modo que a gordura seja gerada em alguns tecidos do corpo mais rapidamente do que é mobilizada e oxidada.
O CORTISOL É IMPORTANTE NA RESISTÊNCIA AO ESTRESSE E AO PROCESSO INFLAMATÓRIO
Praticamente, qualquer tipo de estresse, físico ou neurogênico, provoca um aumento imediato e acentuado da secreção de ACTH pela adeno-hipófise, seguido, minutos depois, por um aumento da secreção adrenocortical de cortisol. Esse efeito é bem demonstrado pelo experimento mostrado na Figura 78.6, no qual a formação e a secreção de corticosteroides aumentaram em 6 vezes em um rato, dentro de 4 a 20 minutos após a fratura dos ossos de ambas as pernas.
Na lista a seguir, detalham-se alguns dos diferentes tipos de estresse que aumentam a liberação de cortisol:
1. Traumatismo.
2. Infecção.
3. Calor ou frio intenso.
4. Injeção de noradrenalina e de outros fármacos simpaticomiméticos.
5. Cirurgia.
6. Injeção de substâncias necrosantes sob a pele.
7. Restrição dos movimentos do animal.
8. Doenças debilitantes.
Mesmo que a secreção de cortisol, frequentemente, aumente muito em situações de estresse, não se sabe por que isso representa um benefício significativo para o animal. Uma possibilidade é que os glicocorticoides causem uma rápida mobilização de aminoácidos e gorduras a partir de suas reservas celulares, tornando-os disponíveis para a geração de energia e para a síntese de novos compostos, incluindo a glicose, necessários aos diferentes tecidos do organismo. De fato, demonstrou-se, em algumas situações, que tecidos lesados, momentaneamente depletados de proteínas, podem usar os novos aminoácidos disponíveis para formar novas proteínas, que são essenciais para a vida celular. Além disso, os aminoácidos são, talvez, utilizados para sintetizar outras substâncias intracelulares essenciais, tais como purinas, pirimidinas e fosfato de creatina, necessários à manutenção da vida celular e à produção de novas células.
Entretanto, isso é mera suposição. Essas hipóteses são corroboradas apenas pelo fato de que o cortisol, geralmente, não mobiliza as proteínas funcionais básicas das células, tais como as proteínas musculares contráteis e as proteínas dos neurônios, até que praticamente todas as demais proteínas tenham sido liberadas. Esse efeito preferencial do cortisol na mobilização de proteínas lábeis poderia disponibilizar aminoácidos para as células necessitadas de sintetizar substâncias fundamentais à vida.
Efeitos anti-inflamatórios do cortisol em altas concentrações
Quando os tecidos são lesados por traumatismo, infecção bacteriana ou outros fatores, quase sempre se tornam “inflamados”. Em algumas condições, como na artrite reumatoide, o processo inflamatório é mais prejudicial do que o traumatismo ou a doença em si. A administração de grandes quantidades de cortisol, geralmente, bloqueia esse processo inflamatório ou mesmo reverte muitos de seus efeitos, uma vez que tenham começado. Antes de tentar explicar a forma como o cortisol bloqueia o processo inflamatório, vamos revisar as etapas básicas do processo inflamatório, discutidos em mais detalhes no Capítulo 34.
O processo inflamatório tem cinco estágios principais: (1) a liberação de substâncias químicas – pelas células do tecido danificado – que ativam o processo inflamatório, como a histamina, a bradicinina, as enzimas proteolíticas, as prostaglandinas e os leucotrienos; (2) um aumento no fluxo sanguíneo na área inflamada, causado por alguns dos produtos liberados pelos tecidos, que é chamado de eritema; (3) o extravasamento de grandes quantidades de plasma quase puro dos capilares para as áreas danificadas por causa do aumento da permeabilidade capilar, seguido por coagulação do líquido tecidual, causando, assim, um edema; (4) a infiltração da área por leucócitos; e (5) depois de dias ou semanas, o crescimento de tecido fibroso, que contribui para o processo regenerativo.Quando uma grande quantidade de cortisol é secretada ou injetada em uma pessoa, o glicocorticoide exerce dois processos anti-inflamatórios básicos: (1) o bloqueio dos estágios iniciais do processo inflamatório, antes mesmo do início do processo inflamatório considerável; ou (2) se o processo inflamatório já começou, causa uma rápida resolução do processo inflamatório e um aumento da velocidade da cura. Esses efeitos serão explicados nas seções seguintes.
O cortisol impede o desenvolvimento do processo inflamatório por estabilizar os lisossomos e por outros efeitos. O cortisol apresenta os seguintes efeitos na prevenção do processo inflamatório:
1. O cortisol estabiliza as membranas lisossomais. Essa estabilização é um de seus mais importantes efeitos anti-inflamatórios porque torna muito mais difícil a ruptura das membranas dos lisossomos intracelulares. Portanto, a maior parte das enzimas proteolíticas liberadas por células lesadas que provocam o processo inflamatório, principalmente armazenadas nos lisossomos, é liberada em quantidades muito reduzidas.
2. O cortisol diminui a permeabilidade dos capilares, provavelmente como um efeito secundário da redução da liberação de enzimas proteolíticas. Essa diminuição da permeabilidade impede a perda de plasma para os tecidos.
3. O cortisol reduz a migração de leucócitos para a área inflamada e a fagocitose das células lesadas. Esses efeitos, provavelmente, resultam do fato de o cortisol diminuir a formação de prostaglandinas e leucotrienos, que, de outra forma, aumentariam a vasodilatação, a permeabilidade capilar e mobilidade dos leucócitos.
4. O cortisol suprime o sistema imunológico, reduzindo acentuadamente a reprodução dos linfócitos. Os linfócitos T são, especialmente, suprimidos. Por sua vez, quantidades reduzidas de células T e de anticorpos na área inflamada reduzem as reações teciduais que promoveriam o processo inflamatório.
5. O cortisol atenua a febre principalmente porque reduz a liberação de interleucina-1 a partir dos leucócitos, que é um dos principais estimuladores do sistema de controle hipotalâmico da temperatura. A diminuição da temperatura, por sua vez, reduz o grau de vasodilatação.
Assim, o cortisol tem um efeito praticamente global na redução de todos os aspectos do processo inflamatório. Não está claro quanto dessa redução resulta do simples efeito do cortisol na estabilização das membranas lisossomais e celulares e quanto resulta da redução da formação de prostaglandinas e dos leucotrienos, a partir do ácido araquidônico, nas membranas das células lesadas, e de outros efeitos.
O cortisol causa a resolução do processo inflamatório. Até mesmo depois do estabelecimento completo do processo inflamatório, a administração de cortisol, muitas vezes, pode reduzi-lo dentro de algumas horas ou dias. O efeito imediato é o bloqueio da maioria dos fatores que o promovem. Além disso, ocorre a aceleração do processo de cura. Isso provavelmente resulta dos mesmos fatores indefinidos, principalmente que permitem que o corpo resista a muitos outros tipos de estresse quando grandes quantidades de cortisol são secretadas. Talvez isso resulte de: (1) mobilização de aminoácidos e uso desses ácidos para reparar os tecidos danificados; (2) aumento da glicogênese, que disponibiliza maior quantidade de glicose nos sistemas metabólicos essenciais; (3) maior disponibilidade de ácidos graxos para produção de energia celular; ou (4) algum efeito do cortisol para inativar ou remover produtos dos processos inflamatórios.
Independentemente dos mecanismos precisos pelos quais o efeito anti-inflamatório ocorre, o cortisol desempenha um papel importante no combate a certos tipos de doenças, tais como: artrite reumatoide, febre reumática e glomerulonefrite aguda. Todas essas doenças são caracterizadas por processo inflamatório local intenso, e os efeitos prejudiciais no corpo são causados principalmente pelo processo inflamatório associado à doença.
Quando o cortisol ou outros glicocorticoides são administrados para pacientes com essas doenças, o processo inflamatório quase invariavelmente começa a diminuir em 24 horas. Embora o cortisol não corrija a condição patológica básica, a prevenção dos efeitos lesivos da resposta inflamatória, muitas vezes, salva a vida do paciente.
ADRENOCORTICOTRÓFICO DA GLÂNDULA HIPÓFISE
O ACTH estimula a secreção de cortisol. Ao contrário da secreção de aldosterona pela zona glomerular, que é controlada, principalmente, pela ação direta do potássio e da angiotensina II sobre as células adrenocorticais, a secreção de cortisol é controlada quase inteiramente por ACTH, que é secretado pela adeno-hipófise. Esse hormônio, também chamado de corticotrofina ou adrenocorticotrofina, também estimula a produção de androgênios adrenais.
Bioquímica do ACTH. O ACTH foi isolado em forma pura a partir da adeno-hipófise. É um grande polipeptídeo, com cadeia de 39 aminoácidos. Um polipeptídeo menor, produto da digestão do ACTH, com cadeia de 24 aminoácidos, tem todos os efeitos da molécula completa.
A secreção de ACTH é controlada pelo hormônio liberador de corticotrofina (CRH) do hipotálamo. Assim como outros hormônios hipofisários são controlados por fatores liberadores do hipotálamo, um importante fator liberador controla a secreção de ACTH. Esse fator é chamado de hormônio liberador de corticotrofina (CRH). É secretado no plexo capilar primário do sistema porta hipofisário, na eminência mediana do hipotálamo e, então, transportado para a adeno-hipófise, onde induz a secreção de ACTH. O CRH é um peptídeo composto por 41 aminoácidos. Os corpos celulares dos neurônios que secretam CRH estão localizados, principalmente, no núcleo paraventricular do hipotálamo. Esse núcleo, por sua vez, recebe muitas conexões nervosas do sistema límbico e do tronco encefálico inferior.
A adeno-hipófise pode secretar apenas uma quantidade diminuta de ACTH, na ausência de CRH. Ao contrário, a maioria das condições que causam altas concentrações secretoras de ACTH inicia a secreção por sinais que começam nas regiões basais do cérebro, incluindo o hipotálamo, e são então transmitidos pelo CRH para a adeno-hipófise.
O ACTH ativa as células adrenocorticais para produzir esteroides pelo aumento do AMPc. O principal efeito do ACTH nas células adrenocorticais é a ativação da adenililciclase na membrana celular. Essa ativação induz a formação de AMPc no citoplasma celular, atingindo seu efeito máximo em cerca de 3 minutos. O AMPc, por sua vez, ativa as enzimas intracelulares que causam a formação dos hormônios adrenocorticais. Esse é outro exemplo do AMPc como um sistema sinalizador de segundo mensageiro.
A mais importante de todas as etapas estimuladas por ACTH no controle da secreção adrenocortical é a ativação da enzima proteinoquinase A, que causa a conversão inicial de colesterol em pregnenolona. Essa é a “etapa limitante” da produção de todos os hormônios adrenocorticais, o que explica por que o ACTH é, normalmente, necessário para que qualquer hormônio adrenocortical seja formado. O estímulo a longo prazo do córtex adrenal por ACTH não só aumenta a atividade secretora, mas também causa a hipertrofia e a proliferação das células adrenocorticais, especialmente na zona fasciculada e na zona reticular, onde o cortisol e os androgênios são secretados.
O estresse fisiológico aumenta a secreção adrenocortical e de ACTH. Conforme apontado neste capítulo, quase qualquer tipo de estresse físico ou mental pode levar, em minutos, a uma secreção bastante aumentada de ACTH e, consequentemente, de cortisol, muitas vezes aumentando a secreção de cortisol em até 20 vezes. Esse efeito foi demonstrado pelas rápidas e intensas respostas secretoras adrenocorticais após o traumatismo mostrado na Figura 78.6.
Estímulos de dor causados por estresse físico ou lesões teciduais são, inicialmente, transmitidos para cima por meio do tronco encefálico aos neurônios do núcleo paraventricular e, eventualmente, para a eminência mediana do hipotálamo, como mostrado na Figura 78.8, onde oCRH é secretado para o sistema porta hipofisário. Em alguns minutos, toda a sequência de controle desencadeia grandes quantidades de cortisol no sangue.
O estresse mental pode causar um aumento igualmente rápido na secreção de ACTH. Acredita-se que esse aumento resulte do aumento da atividade no sistema límbico, especialmente na região da amígdala e do hipocampo, que transmitem, então, sinais para o hipotálamo posteromedial.
Efeito inibitório do cortisol no hipotálamo e na adeno-hipófise para reduzir a secreção de ACTH. O cortisol tem efeitos de feedback negativo direto sobre: (1) o hipotálamo, para diminuir a formação de CRH; e (2) a adeno-hipófise, para diminuir a formação de ACTH. Ambos os feedbacks ajudam na regulação da concentração plasmática de cortisol. Ou seja, sempre que a concentração de cortisol se torna muito elevada, os processos de feedback automaticamente reduzem o ACTH para um nível de controle normal.
Resumo do sistema de controle do cortisol
A Figura 78.8 mostra todo o sistema de controle da secreção de cortisol. O aspecto fundamental desse controle é a estimulação do hipotálamo por diferentes tipos de estresse. Esses estímulos ativam todo o sistema, provocando a rápida liberação de cortisol, que, por sua vez, inicia uma série de efeitos metabólicos direcionados para aliviar a natureza prejudicial do estado de estresse.
Também ocorre o feedback direto do cortisol no hipotálamo e na adeno-hipófise, diminuindo a concentração de cortisol no plasma, em momentos em que o corpo não está passando por estresse. Contudo, os estímulos de estresse são os mais potentes; eles sempre podem se impor ao feedback inibitório direto de cortisol, provocando exacerbações periódicas de sua secreção em várias vezes durante o dia (ver Figura 78.9) ou sua secreção prolongada em situações de estresse crônico.
DISTÚRBIOS DA FUNÇÃO SUPRARRENAL
Os distúrbios do córtex suprarrenal refletem, em sua maioria, superprodução ou subprodução dos produtos de uma única zona de biossíntese – cortisol, aldosterona, ou testosterona ou estrogênio (Figura 214.3). As hiperplasias suprarrenais congênitas constituem uma exceção e manifestam-se tanto na forma de superprodução quanto de subprodução. A secreção anormal é sugerida pelas características clínicas de cada distúrbio e reflete-se nos níveis plasmáticos ou urinários dos hormônios relevantes ou pelos consequentes aumentos ou diminuições nos sistemas de retroalimentação, que formam a base dos exames bioquímicos diagnósticos.
Excesso de glicocorticoides: síndrome de Cushing
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A síndrome de Cushing é um complexo de sinais/sintomas que reflete a exposição excessiva dos tecidos ao cortisol. As características clássicas da síndrome de Cushing incluem ganho de peso, pletora, hipertensão arterial sistêmica e estrias (Tabela 214.1). Nem todos os pacientes apresentam todas as características; o número e a gravidade das características exibem uma correlação aproximada com a duração e a gravidade do hipercortisolismo. Tendo em vista que muitos dos sinais e sintomas são inespecíficos, o diagnóstico pode ser confundido com transtornos psiquiátricos, síndrome do ovário policístico, síndrome metabólica, obesidade simples, fibromialgia ou doença aguda. Entretanto, como o agravamento do hipercortisolismo pode precipitar hipertensão arterial sistêmica, intolerância à glicose, infecções, transtornos psiquiátricos, comprometimento da cognição e hipercoagulabilidade,1b é importante identificar esse distúrbio passível de tratamento, de modo a prevenir suas morbidade e mortalidade associadas.2
As alterações do humor e da cognição constituem marcadores úteis do hipercortisolismo. Incluem irritabilidade, choro e inquietação; humor deprimido; diminuição da libido; insônia; ansiedade; e diminuição da concentração e comprometimento da memória.
DIAGNÓSTICO
Exame clínico
O rastreamento da síndrome de Cushing é, mais provavelmente, positivo quando existem sinais típicos de excesso de glicocorticoides, como distribuição anormal da gordura nas fossas supraclavicular e temporal, fraqueza muscular proximal, estrias púrpura largas (> 1 cm) e irritabilidade recente e diminuição da cognição e da memória a curto prazo.3 A solicitação de exames complementares é indicada quando as manifestações clínicas progridem com o passar do tempo e em pacientes com massas suprarrenais detectadas de modo incidental em exames de imagem obtidos por motivos não relacionados (os denominados incidentalomas suprarrenais).4 Por exemplo, a oligomenorreia é mais sugestiva de síndrome de Cushing se a mulher apresentou anteriormente menstruação regular. Uma série de sete subtrações e lembrar o nome de três cidades (ou três objetos) são estratégias úteis para a identificação de déficits na cognição e na memória.
Achados laboratoriais
A administração exógena de glicocorticoides deve ser excluída antes de proceder ao rastreamento de síndrome de Cushing endógena. Na ausência de estados de pseudo-Cushing (ver adiante), pelo menos dois resultados de testes de rastreamento diferentes devem ser anormais para estabelecer o diagnóstico.4b Os testes para o diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing não devem ser utilizados para o estabelecimento do diagnóstico. A Figura 214.4 apresenta o algoritmo recomendado pela Endocrine Society para exame de pacientes com suspeita de síndrome de Cushing. FIGURA 214.3 Fisiologia do eixo suprarrenal na saúde, na síndrome de Cushing e nos estados de pseudo-Cushing. A. Nos indivíduos saudáveis, a produção de cortisol é estimulada pelo aumento da liberação hipotalâmica do hormônio de liberação da corticotropina (CRH), que, em seguida, segue o seu trajeto pela haste hipofisária para estimular a secreção e a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pelos corticotropos. O ACTH circulante estimula a produção e a secreção de cortisol pela glândula suprarrenal. Em seguida, o cortisol atua por meio de um mecanismo de retroalimentação negativa para inibir tanto o CRH quanto o ACTH. B. Na doença de Cushing, um tumor hipofisário libera quantidades excessivas de ACTH, resultando na secreção aumentada de cortisol pelas glândulas suprarrenais. C. Na secreção ectópica de ACTH, um tumor secretor de ACTH não hipofisário libera quantidades excessivas de ACTH, resultando em secreção aumentada de cortisol pelas glândulas suprarrenais. D. Nas formas suprarrenais independentes de ACTH da síndrome de Cushing, o tumor da suprarrenal libera de modo autônomo quantidades excessivas de cortisol. Em todas as formas da síndrome de Cushing, os efeitos de retroalimentação negativa do cortisol em excesso inibem a secreção endógena de CRH e de ACTH, de modo que os níveis circulantes de ACTH refletem o tumor subjacente (os níveis estão normais ou aumentados) ou a produção independente de cortisol (os níveis estão suprimidos). E. Nos estados de pseudo-Cushing, a estimulação central aumenta a secreção de CRH, que, por sua vez, aumenta o ACTH e, portanto, a produção de cortisol. Nesse cenário, os efeitos de retroalimentação negativa do excesso de cortisol inibem a seção endógena de CRH e de ACTH, de modo que os níveis de cortisol estão, em última análise, reprimidos, embora em um nível aumentado. FIGURA 214.4 Algoritmo para exame de pacientes com suspeita de síndrome de Cushing (SC). Todas as instruções são recomendações, exceto aquelas precedidas por “sugerir”. Os critérios diagnósticos que sugerem síndrome de Cushing incluem: cortisol livre urinário (CLU) superior à faixa normal para o ensaio, nível sérico de cortisol superior a 1,8 μg/dℓ (50 nmol/ℓ) após a administração de 1 mg de dexametasona (TSD de 1 mg) e cortisol salivar noturno superior a 145 ng/dℓ (4 nmol/ℓ). Dex-CRH = teste de dexametasona-hormônio de liberação da corticotropina; TSD = teste de supressão com dexametasona. (Reimpressa com autorização de Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1526-1540.)
Medições do cortisolna urina, saliva e soro
A excreção de cortisol livre urinário (CLU) durante 24 horas é um teste de rastreamento satisfatório. Os padrões de referência consistem em técnicas de ensaio específicas de base estrutural, como a cromatografia líquida de alto desempenho e a espectrometria de massa em tandem. O limite superior normal desses testes é muito menor e mais específico do que os ensaios baseados em anticorpos, nos quais outros esteroides podem ter reação cruzada. Essa reatividade cruzada é uma vantagem no rastreamento do hipercortisolismo.
A excreção de CLU está elevada em cerca de 20% dos incidentalomas suprarrenais5 e também pode estar aumentada nos denominados estados de pseudo-Cushing, incluindo transtornos psiquiátricos (depressão, transtorno de ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo), dor crônica, exercício intenso, alcoolismo, diabetes melito não controlado e obesidade mórbida. Neste caso, a hipótese aventada é a de que as vias cerebrais superiores estimulam a liberação de CRH e a ativação de todo o eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (ver Figura 214.3E). A inibição da liberação de CRH e ACTH hipofisário por retroalimentação negativa do cortisol restringe a hipercortisolúria resultante para menos de quatro vezes o normal. Por conseguinte, não é possível diagnosticar a síndrome de Cushing com certeza, a não ser que os valores alcancem esse limiar. Por outro lado, pacientes com síndrome de Cushing podem apresentar excreção de CLU normal, devido ao hipercortisolismo leve ou intermitente ou metabolismo renal alterado do cortisol. Se o CLU estiver apenas levemente elevado, e as características clínicas forem mínimas, é melhor tratar qualquer estado de pseudo-Cushing e determinar mais uma vez a excreção de CLU, com a expectativa de que irá se normalizar. Como alternativa, se os valores do CLU forem normais, porém houver alta suspeita clínica, a determinação repetida pode revelar a existência de hipercortisolismo intermitente.
A mensuração do cortisol plasmático à meia-noite distingue os estados de pseudo-Cushing da síndrome de Cushing com acurácia diagnóstica de 95%; é necessário um nível superior a 7,5 μg/dℓ para estabelecer o diagnóstico de síndrome de Cushing. A mensuração do cortisol salivar ao deitar ou à meia-noite também funciona, é mais conveniente e pode ser o melhor teste de rastreamento em pacientes com hipercortisolismo leve ou intermitente.6 Entretanto, os critérios para interpretação diferem, de modo que cada ensaio deve ser validado antes de ser utilizado com esse propósito.
Testes de supressão com dexametasona
O teste de supressão com dexametasona é um exame de rastreamento simples que aproveita o efeito de retroalimentação negativa dos glicocorticoides na redução do ACTH (e, portanto, do cortisol sérico). Administra-se 1 mg de dexametasona VO, entre as 23 horas e meia-noite, e o cortisol plasmático é medido entre 8 e 9 horas da manhã seguinte. O teste apresenta uma taxa de resultados falso-negativos de 8% em pacientes com doença de Cushing e uma taxa de resultados falso-positivos de 30% em doença crônica, obesidade, transtornos psiquiátricos e indivíduos normais. Em consequência, a síndrome de Cushing não pode ser diagnosticada apenas com esse teste, a não ser que o resultado seja extremamente anormal.
O teste de supressão com 2 mg de dexametasona em 2 dias distingue pacientes com um estado de pseudo-Cushing se for utilizado um parâmetro de cortisol plasmático de menos de 1,4 ou 2,2 μg/dℓ. São administrados 500 μg de dexametasona VO a cada 6 horas, por oito doses, e determina-se o cortisol plasmático 2 horas após a última dose. O teste apresenta excelentes sensibilidade (90 a 100%) e especificidade (97 a 100%) para distinguir a síndrome de Cushing, porém é de alto custo e exige uma excelente adesão do paciente. A administração subsequente imediata de CRH (1 mg/kg de peso corporal IV) e a determinação do cortisol 15 minutos depois aumentaram a sensibilidade e a especificidade para 100% em um estudo de pacientes de pequeno porte, com a utilização de valores acima de 1,4 μg/dℓ indicando síndrome de Cushing. Embora esse teste combinado de dexametasona-CRH tenha alta acurácia diagnóstica, ele apresenta as mesmas desvantagens do teste de supressão com dexametasona de 2 dias e o custo adicional do teste do CRH. Em virtude dessas desvantagens, esses testes habitualmente são reservados para pacientes com resultados ambíguos ou confusos em outros testes de rastreamento. Nos EUA o CRH é aprovado pela FDA para o diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing. Seu uso no teste da dexametasona-CRH não tem indicação formal.
Qualquer teste com dexametasona pode fornecer resultados falsos em pacientes com depuração metabólica anormal do fármaco. Os agentes que induzem as enzimas CYP3A4 do citocromo P-450 (álcool etílico, rifampicina, fenitoína, fenobarbital) aumentam a depuração de dexametasona, enquanto a insuficiência renal ou hepática a diminui. A determinação do nível de dexametasona pode estabelecer se houve alteração da depuração.
Diagnóstico diferencial
As causas da síndrome de Cushing endógena podem ser amplamente divididas em formas dependentes de ACTH (80%) e independentes de ACTH (20%) (Tabela 214.2). O hipercortisolismo em consequência de tumores suprarrenais de funcionamento autônomo suprime o ACTH, ao passo que, em distúrbios primários de excesso de ACTH, as glândulas suprarrenais respondem ao ACTH derivado do tumor. A concentração plasmática de ACTH estabelece a distinção entre essas causas. Em geral, o nível de ACTH é inferior a 10 pg/mℓ nos distúrbios suprarrenais primários, porém também é suprimido por esteroides exógenos, independentemente de serem prescritos de modo intencional (síndrome de Cushing iatrogênica) ou usados de maneira factícia. Os pacientes incluídos neste último grupo frequentemente foram submetidos a múltiplos procedimentos cirúrgicos e não revelam que eles se autoadministram esteroides. Por conseguinte, os pacientes precisam ser questionados detalhadamente sobre a administração de esteroides exógenos, com o reconhecimento de que os esteroides parenterais, inalados ou tópicos podem todos eles causar excesso de glicocorticoides. Os pacientes com síndrome de Cushing endógena e baixas concentrações de ACTH devem ser submetidos a exames de imagens das glândulas suprarrenais para identificar o local de anormalidade suprarrenal. O tecido suprarrenal não autônomo sofre atrofia quando o suporte de ACTH é subnormal. Por esse motivo, as formas comuns de síndrome de Cushing independentes de ACTH – adenoma e carcinoma suprarrenais – manifestam-se na forma de massa suprarrenal unilateral, com atrofia do tecido adjacente e contralateral nas imagens de ressonância magnética ou tomografia computadorizada. TRATAMENTO
Tratamento cirúrgico
O tratamento ideal para síndrome de Cushing consiste na ressecção cirúrgica da lesão produtora de ACTH ou de cortisol em excesso. Na síndrome de Cushing dependente de ACTH, se a ressecção cirúrgica não tiver sucesso ou não puder ser realizada, a suprarrenalectomia bilateral é uma opção.9
A ressecção transesfenoidal de um microadenoma constitui o tratamento ideal no paciente com doença de Cushing, com probabilidade de cura de até 90% nas mãos de um neurocirurgião experiente. Há menor probabilidade de resultado bem-sucedido se a cirurgia inicial não for curativa, em casos de recorrência e na existência de macroadenomas. Existem controvérsias sobre os critérios de remissão; embora um baixo nível de cortisol operatório seja alentador, isso não impede a recorrência posterior. Se houver recorrência, devem-se considerar uma ressecção adicional ou tratamento alternativo.
Os pacientes com secreção ectópica de ACTH podem ser curados se o tumor puder ser removido e não for metastático. Caso contrário, a opção consiste em suprarrenalectomia ou tratamento clínico (ver adiante). A suprarrenalectomia é apropriada quando o paciente for incapaz de tolerar a toxicidade medicamentosa, o custo ou os efeitos psicológicos adversos do tratamento clínicoe o monitoramento a longo prazo; quando há necessidade de rápida correção do hipercortisolismo; ou quando as doses diárias máximas de cetoconazol (1.600 mg) e metirapona (2 g), administradas em combinação, não resultam em eucortisolemia do paciente.
As causas suprarrenais primárias não malignas da síndrome de Cushing são curadas por meio de ressecção do tecido anormal. A laparoscopia constitui a conduta preferida. A cirurgia é a base do tratamento do câncer suprarrenal; podem ser necessárias múltiplas operações para ressecção das lesões primárias, recorrências locais e metástases hepáticas, torácicas e intracranianas. A terapia adrenolítica adjuvante com mitotano pode oferecer um benefício quimioterápico.
Radioterapia
A radioterapia da hipófise, com tratamento adjuvante com inibidores da esteroidogênese para normalizar os níveis de cortisol, constitui uma boa opção para pacientes com doença de Cushing que não podem ser submetidos à cirurgia, para aqueles em que o risco de síndrome de Nelson (Capítulo 211) é considerado grande, e para aqueles com doença recorrente. Em geral, são administrados incrementos diários de 200 rad até uma dose total de 4.500 cGy. A desvantagem da radioterapia reside no tempo necessário para obter uma resposta completa – até 10 anos – e na possibilidade de desenvolvimento de hipopituitarismo. Existe menos experiência com a radiocirurgia de alta energia, como bisturi gama, que tem a vantagem de exigir apenas um ou dois tratamentos. A suprarrenalectomia é preferível se houver necessidade de rápida normalização do hipercortisolismo e se essa opção for escolhida por pacientes que possuam preocupações sobre o hipopituitarismo induzido por radiação e perda da função reprodutiva.
Tratamento clínico
O tratamento clínico também pode ser utilizado em pacientes com tumores secretores de ACTH ectópico ou em combinação com a radioterapia da hipófise no tratamento da doença de Cushing.9b
O tratamento clínico com inibidores da esteroidogênese apenas é raramente apropriado para a doença de Cushing, visto que exige monitoramento rigoroso e ajuste da dose. A cabergolina e a pasireotida podem normalizar o CLU em cerca de 40% dos pacientes.A1 Dispõe-se de dados limitados sobre a eficácia a longo prazo de qualquer tratamento clínico na doença de Cushing.
Após ressecção completa, a recorrência do carcinoma adrenocortical é mais comum em pacientes que apresentavam tumor de maior tamanho, trombo tumoral venoso e marcador tumoral de proliferação Ki67.10 No carcinoma adrenocortical avançado, as taxas de resposta e de sobrevida sem progressão, mas não de sobrevivência global, são significativamente melhores com a terapia de primeira linha que utiliza uma combinação de etoposídeo (100 mg/m2 nos dias 2 a 4), doxorrubicina (40 mg/m2 no dia 1) e cisplatina (40 mg/m2 nos dias 3 e 4) mais mitotano oral (para obter níveis sanguíneos de 14 a 20 mg/ℓ) do que com o uso de estreptozocina com mitotano como tratamento de primeira linha, com taxas semelhantes de eventos tóxicos.A2
image1.png
image2.png
image3.png
image4.png
image5.png