348641661-Neuroendocrinologia (1)

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Actualización 
en Neuroendocrinología
José Manuel Gómez Sáez
Jefe de Sección del Servicio de Endocrinología y 
Nutrición del Hospital Universitario de Bellvitge, 
L´Hospitalet de Llobregat. Barcelona, España. 
Profesor Asociado de la Universidad de Barcelona. Investigador del 
CIBERDEM (Centro de Investigación Biomédica en 
Red de Diabetes y Enfermedades 
Metabólicas Asociadas).
© 2015 Elsevier España, S.L.
Travessera de Gràcia, 17-21
08021 Barcelona, España
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a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir 
cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los 
últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía 
y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar 
las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento 
de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que 
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El Editor
Elvin Aliyev
Investigador predoctoral del Grupo 
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas 
de la Universidad de Santiago de Compostela. 
Instituto de Investigaciones Sanitarias 
de Santiago. CIBERobn. Departamento 
de Fisiología, Facultad de Medicina, 
 Universidad de Santiago de Compostela. 
A Coruña, España.
Javier Aller Pardo
Médico adjunto, Servicio de Endocrinología, 
Hospital Universitario Puerta de Hierro. 
Majadahonda. Madrid, España.
Vocal del Grupo Español de Tumores 
 Neuroendocrinos (GETNE). Majadahonda. 
Madrid, España.
Cristina Álvarez Escolá
Médica adjunta de Endocrinología, 
Hospital Universitario La Paz, Madrid.
Profesora Asociada de Endocrinología, 
Universidad Autónoma de Madrid; 
Coordinadora del Área de Conocimiento 
de Neuroendocrinología de la SEEN
Clara Álvarez Villamarín
Investigadora principal del Grupo 
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones 
 Médicas de la Universidad de Santiago 
de Compostela. Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago. CIBERobn.
Catedrática de Universidad Acreditada 
del Departamento de Fisiología, Facultad 
de Medicina, Universidad de Santiago 
de Compostela. A Coruña, España.
Dilek Bahar
Investigadora predoctoral del Grupo 
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas 
Colaboradores
de la Universidad de Santiago de 
 Compostela. Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. España.
Ignacio Bernabéu Morón
Médico especialista en Endocrinología y 
Nutrición (FEA, Servicio de Endocrinología 
y Nutrición), Complejo Hospitalario 
Universitario de Santiago de Compostela. 
A Coruña, España.
Profesor asociado, Departamento de 
Medicina, Facultad de Medicina y 
Odontología, Universidad de Santiago 
de Compostela. A Coruña, España.
Mariana Campderá Michelena
Médica Residente, Servicio de 
Endocrinología, Hospital Universitario Puerta 
de Hierro. Majadahonda. Madrid, España.
David Cano González
Investigador básico, Laboratorio de 
 Endocrinología Experimental del IBiS. 
Hospital Universitario Virgen del Rocío. 
Sevilla, España.
Jersy Cárdenas Salas
Médico Residente del Servicio 
de Endocrinología, Hospital Universitario 
La Paz. Madrid, España.
Justo Pastor Castaño Fuentes
Catedrático de Universidad, Departamento 
de Biología Celular, Fisiología 
e Inmunología, Facultad de Ciencias, 
 Universidad de Córdoba. España.
José Ángel Díaz Pérez
Médico adjunto, Servicio de 
 Endocrinología, Hospital Clínico 
San Carlos. Profesor asociado, Facultad 
de Medicina, Universidad Complutense. 
Secretario de la Sociedad Española 
de Diabetes. Madrid, España.
iii
Colaboradores
iv
Esther Díaz Rodríguez
Investigadora posdoctoral del Grupo 
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas 
de la Universidad de Santiago de 
 Compostela. Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. 
Departamento de Fisiología, Facultad 
de Medicina, Universidad de Santiago 
de Compostela. A Coruña, España.
Javier Estrada García
Médico adjunto, Servicio de Endocrinología, 
Hospital Universitario Puerta de Hierro. 
Majadahonda. Madrid, España.
Carmen Fajardo Montañana
Jefa de Servicio de Endocrinología, 
Hospital Universitario de La Ribera.
Profesora asociada, Departamento de 
Endocrinología, Facultad de Medicina, 
Universidad Católica de Valencia.
Vocal de la Sociedad Española de 
Endocrinología y Nutrición (SEEN). 
Alzira. Valencia, España.
Eva Fernández Rodríguez
Médica adjunta, Servicio de Endocrinología, 
Complejo Hospitalario Universitario de 
Santiago de Compostela. A Coruña, España.
Manuel Gahete Ortiz
Contratado posdoctoral, Departamento de 
Biología Celular, Fisiología e Inmunología, 
Facultad de Ciencias, Universidad 
de Córdoba. España.
Montserrat García Lavandeira
Investigadora posdoctoral del Grupo de 
Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas 
de la Universidad de Santiago de 
Compostela. Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. 
Departamento de Fisiología, Facultad 
de Medicina, Universidad de Santiago 
de Compostela. A Coruña, España.
Ángela García Rendueles
Investigadora predoctoral del Grupo 
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas 
de la Universidad de Santiago de 
Compostela. Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. 
Departamento de Fisiología, Facultad 
de Medicina, Universidad de Santiago 
de Compostela. A Coruña, España
José Manuel Gómez Sáez
Jefe de Sección del Servicio de 
Endocrinología y Nutrición, Hospital 
Universitario de Bellvitge, L’Hospitalet 
de Llobregat. Barcelona, España.
Profesor asociado, Departamento de 
Endocrinología y Nutrición, Facultad de 
Medicina, Universidad de Barcelona.
Investigador del CIBERDEM. L´Hospitalet 
de Llobregat. Barcelona, España.
Irene Halperin Rabinovich
Consultora del Servicio de Endocrinología 
y Nutrición, Hospital Clínic Universitari.
Profesora asociada, Departamento de 
Endocrinología, Facultad de Medicina, 
Universidad de Barcelona. España.
Alejandro Ibáñez Costa
Becario predoctoral, Departamento de 
Biología Celular, Fisiología e Inmunología, 
Facultad de Ciencias, Universidad de 
Córdoba. España.
Miguel Ángel Japón Rodríguez
Médico adjunto, Servicio de Anatomía 
Patológica, Hospital Universitario Virgen 
del Rocío.
Investigador, Instituto de Biomedicina 
de Sevilla. España.
Alfonso Leal Cerro
Investigador responsable del Laboratorio 
de Endocrinología Experimental, Institutode Investigación de Biomedicina de Sevilla 
(IBiS).
Investigador Emérito del IBiS. Hospital 
Universitario Virgen del Rocío, 
Universidad de Sevilla/CSIC.
Coordinador Nacional del proyecto del 
GNE de la SEEN. Estudio de marcadores 
moleculares de los tumores hipofisarios 
(REMAH) de la Sociedad Española de 
Endocrinología. Sevilla, España.
Raúl Miguel Luque Huertas
Profesor titular, Departamento de Biología 
Celular, Fisiología e Inmunología, Facultad 
de Ciencias, Universidad de Córdoba. España.
Colaboradores
v
Rosa Magallón de Sebastián
Médica especialista en Radioterapia, 
Departamento de Oncología Radioterápica, 
Hospital Universitario Puerta de Hierro.
Integrada en la SEOR (Neurooncología). 
Majadahonda. Madrid, España.
Mónica Marazuela Azpiroz
Jefa de Servicio de Endocrinología, 
Hospital Universitario de La Princesa. 
Profesora titular, Facultad de Medicina, 
Universidad Autónoma de Madrid. España.
Moisés Mercado Atri
Jefe de la Unidad de Endocrinología 
Experimental del Hospital de 
Especialidades, Centro Médico Nacional 
Siglo xxi, IMSS.
Profesor, Facultad de Medicina, 
Universidad Nacional Autónoma 
de México.
Presidente de la Sociedad Latinoamericana 
de Neuroendocrinología. México D.F., 
México.
Nuria Palacios García
Médica adjunta, Servicio de 
Endocrinología, Hospital Universitario 
Puerta de Hierro.
Profesora asociada, Facultad de Medicina, 
Universidad Autónoma de Madrid. 
Majadahonda. Madrid, España.
Sihara Pérez Romero
Tecnóloga especialista del Grupo 
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas 
de la Universidad de Santiago de 
Compostela. Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. 
Departamento de Fisiología, Facultad 
de Medicina, Universidad de Santiago 
de Compostela. A Coruña, España.
Manel Puig Domingo
Jefe de Servicio de Endocrinología y 
Nutrición, Hospital Universitario Germans 
Trias i Pujol.
Profesor titular, Facultad de Medicina, 
Universitat Autònoma de Barcelona.
Presidente de la Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición (SEEN). 
España. Badalona, Barcelona. España.
Ana María Ramos-Leví
Médica especialista en Endocrinología 
y Nutrición, Servicio de Endocrinología, 
Hospital Universitario de La Princesa. 
Madrid, España.
Mercedes Robledo Batanero
Jefa de Grupo del Grupo de Cáncer 
Endocrino Hereditario del Centro Nacional 
de Investigaciones Oncológicas. Madrid, 
España.
Francisco Romero Portillo
Profesor titular, Departamento 
de Microbiología, Facultad de Biología, 
Universidad de Sevilla. España.
Carmen Sáez Torres
Investigadora del Servicio de Anatomía 
Patológica, Hospital Universitario Virgen 
del Rocío.
Investigadora del Instituto de Biomedicina 
de Sevilla. España.
Javier Salvador Rodríguez
Servicio de Endocrinología y Nutrición 
de la Clínica Universidad de Navarra. 
Pamplona.
Director de Departamento de 
Endocrinología y Nutrición, Facultad 
de Medicina, Universidad de Navarra. 
Pamplona, España.
Alfonso Soto Moreno
Jefe de Servicio y Jefe de Unidad de 
Endocrinología del Hospital Universitario 
Virgen del Rocío. Sevilla, España.
Joana Sousa Rodrigues
Investigadora predoctoral del Grupo 
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas 
de la Universidad de Santiago de 
Compostela. Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. 
Departamento de Fisiología, Facultad 
de Medicina, Universidad de Santiago 
de Compostela. A Coruña, España
María Suárez Fariña
Tecnóloga especialista del Grupo 
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas 
de la Universidad de Santiago de 
Colaboradores
vi
Compostela. Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. 
Departamento de Fisiología, Facultad 
de Medicina, Universidad de Santiago 
de Compostela. A Coruña, España.
Carles Villabona Artero
Médico adjunto, Servicio de 
Endocrinología y Nutrición, Hospital 
Universitario de Bellvitge.
Profesor asociado, Departamento 
de Endocrinología y Nutrición, Facultad 
de Medicina, Universidad de Barcelona. 
L´Hospitalet de Llobregat. España.
vii
La monografía Actualización en Neuroen-
docrinología tiene como punto de partida 
la actividad del Grupo de Trabajo de Neu-
roendocrinología de la Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición, que viene 
desarrollando una intensa tarea en los diver-
sos campos de esta área de conocimiento; el 
Grupo, que ahora ya está constituido como 
Área de Conocimiento, está llevando a cabo 
diversas actividades, centrándose sobre todo 
en unificar criterios y formas de actuación 
a través de reuniones científicas y artículos, 
destacando las diferentes guías que vienen 
publicándose desde hace tiempo en nuestra 
revista Endocrinología y Nutrición. Un paso 
más dentro de esta actuación global lo cons-
tituye la presente monografía, que recoge las 
principales novedades y puesta al día en este 
campo tan amplio y fecundo, para lo cual se 
ha contado con miembros destacados de la 
mencionada área de conocimiento, entre ellos 
un colaborador extranjero.
La Neuroendocrinología es, por lo tanto, 
un área de conocimiento de gran interés para 
los profesionales que a ello se dedican debido 
a su complejidad y a su naturaleza, ya que 
además abarca una amplia gama de procesos, 
que van desde las enfermedades hipofisarias 
hasta los tumores neuroendocrinos, en los 
cuales el abordaje multidisciplinario se hace 
necesario. Gran parte de los avances lo son 
por los estudios de genética y biología mo-
lecular, así como también por el desarrollo y 
conocimiento de nuevas vías de actuación de 
fármacos de diseño reciente y otros aspectos 
como la epidemiología de estas enfermeda-
des poco frecuentes o el tratamiento de los 
tumores neuroendocrinos. En este sentido, la 
monografía recoge con detalle y precisión, 
y desde un punto de vista global, aspectos 
complejos como la actualización en el ciclo 
celular y la tumorogénesis hipofisaria con 
los mecanismos intrincados que intervienen 
en su desarrollo y que hoy se conocen; asi-
mismo, se recoge una revisión exhaustiva 
sobre células madre de la hipófisis y sus im-
plicaciones patogénicas. Desde un punto de 
vista terapéutico, se analizan los receptores 
de somatostatina en tumores hipofisarios, 
que van a ser la clave para la elaboración de 
fármacos que se emplearán en el tratamiento 
de las enfermedades hipofisarias, así como 
las nuevas vías efectoras para el tratamiento 
con análogos de somatostatina, cuya utilidad 
se destacará después en el tratamiento de la 
acromegalia. Se analizan la epidemiología 
del hipopituitarismo en el adulto, sobre el 
que no hay muchos datos conocidos, y la 
deficiencia de hormona de crecimiento y el 
paso de la infancia a la edad adulta con sus 
particularidades. En cuanto a la patogenia de 
las enfermedades hipofisarias, se analiza la 
utilidad que pueden representar para la clí-
nica los estudios moleculares de los tumores 
hipofisarios, puesto que sobre ello se está 
analizando en España en un amplio grupo 
de muestras de todo el país. Desde hace no 
muchos años se conocen los síndromes FIPA 
(Familial Isolated Pituitary Adenomas) por 
mutación del gen AIP (Aryl Hydrocarbon Re-
ceptor Interacting Protein), que constituyen 
una vertiente nueva del conocimiento clínico 
y genético de las enfermedades hipofisarias.
Posteriormente se estudia el tratamien-
to de la acromegalia. Si bien es posible un 
abordaje mediante cirugía o radioterapia, la 
terapia farmacológica, basada en el conoci-
miento de los receptores y vías de activación 
Prefacio
Prefacio
viii
previamente analizadas, es en la actualidad 
el pilar fundamental del tratamiento global 
de la enfermedad. Además, disponemos de 
pocos estudios específicos relacionados con 
la farmacogenómica de la acromegalia, fun-
damentalmente debido a la baja prevalencia 
de la enfermedad y a las dificultades que 
esto conlleva a la hora de realizar estudios 
aleatorizados. Aun así, los datos disponibles 
a partir de trabajos observacionalesapuntan 
a que determinadas variantes genómicas 
podrían predecir la respuesta a terapias far-
macológicas concretas. La actuación habi-
tual del paciente con acromegalia se basa, 
por tanto, en un tratamiento escalonado y 
secuencial con las diferentes posibilidades 
de que disponemos, lo que posibilita que el 
conocimiento de las variantes genómicas que 
pueden condicionar la respuesta terapéutica 
a los distintos fármacos constituya un campo 
de investigación de indiscutible interés y difi-
cultad; el fin es poder individualizar y dirigir 
desde un punto de vista farmacogenómico 
dicho tratamiento. Se revisan la enfermedad 
de Cushing y las dificultades que presenta su 
tratamiento pese al desarrollo de las técnicas 
de imagen y la cirugía transesfenoidal; ello 
hace que haya casos de persistencia y de 
recidiva, cuyas posibilidades de actuación 
también se describen. Un capítulo importan-
te es la conducta a seguir ante los casos de 
tumores hipofisarios agresivos, que aunque 
se produzcan en una minoría de pacientes, 
constituyen un reto terapéutico tanto para el 
clínico y el neurocirujano como para otros 
profesionales. La radioterapia ha sido un 
instrumento clásico en el tratamiento de los 
tumores hipofisarios y continúa siéndolo en 
sus diferentes modalidades pese al desarro-
llo de la cirugía y de los fármacos disponi-
bles. También se revisan los efectos menos 
conocidos y valorados de la prolactina en 
humanos, así como su significado.
Otro aspecto que se analiza es la gené-
tica de los diferentes síndromes incluidos 
como neoplasia endocrina múltiple, cuyo 
conocimiento nos facilita el poder predecir 
su transmisión e incluso su expresión. El tra-
tamiento de los tumores neuroendocrinos con 
inhibidores de mTOR (mammalian Target of 
Rrapamycin) y de las tirosina cinasas, por su 
interés y proyección actuales en este y otros 
campos, constituye uno de los desarrollos 
más prometedores.
Finalmente se estudian el interés y la 
utilidad de una nueva familia de fármacos, 
los vaptanes, en el tratamiento de la hipona-
tremia por secreción inapropiada de arginina 
vasopresina por la hipófisis posterior que se 
presenta en numerosas circunstancias rela-
cionadas con lo descrito anteriormente.
Hay que destacar el interés y el esfuerzo 
de los diferentes colaboradores que han apor-
tado su conocimiento, esfuerzo y experiencia 
en estos campos tan complejos, así como 
agradecer a la editorial Elsevier que haya res-
paldado totalmente el ambicioso desarrollo 
de esta monografía. En conjunto, constituye 
un tratado actualizado de los principales 
avances y novedades en Neuroendocrinolo-
gía, por lo que puede interesar a un amplio 
número de profesionales involucrados en este 
tipo de procesos.
José Manuel Gómez Sáez
1© 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
Capítulo 1
Ciclo celular y tumorogénesis 
hipofisaria
Carmen Sáez Torres, Francisco Romero Portillo, Miguel Ángel Japón Rodríguez
INTRODUCCIÓN
Los tumores hipofisarios causan una conside-
rable morbilidad por el exceso de producción 
hormonal o por los efectos de la expansión 
tumoral. A pesar de su elevada incidencia en 
la población general, son generalmente be-
nignos, o adenomas, y se caracterizan por un 
crecimiento lento y una buena diferenciación 
celular hipofisaria. Sin embargo, y aunque la 
transformación maligna es excepcional, algu-
nos subtipos de adenomas hipofisarios pue-
den tener comportamientos más agresivos, 
bien sea por una mayor tasa de proliferación 
o por su capacidad para invadir las estruc-
turas anatómicas vecinas. En la patogénesis 
de los tumores hipofisarios puede participar 
una serie de factores extrínsecos que incluyen 
hormonas y factores de crecimiento, y otros 
defectos intrínsecos, como anomalías en las 
vías de señalización, la desregulación del 
ciclo celular, la activación de oncogenes o 
la pérdida de supresores tumorales1,2. En 
relación con estos defectos intrínsecos, los 
primeros estudios moleculares demostraron 
la implicación de algunos de los clásicos 
oncogenes y genes supresores tumorales, 
por ejemplo, RAS o p53, que se encontraban 
mutados o acumulados en algunos adeno-
mas agresivos y carcinomas hipofisarios. 
Estudios genéticos y epigenéticos posterio-
res revelaron que las alteraciones de uno o 
varios reguladores del ciclo celular ocurren 
con frecuencia en los tumores hipofisarios. 
El conocimiento de las bases moleculares 
de la tumorogénesis hipofisaria se ha in-
crementado también con la identificación y 
caracterización funcional de los genes im-
plicados en las enfermedades hereditarias 
que manifiestan tumores hipofisarios, tales 
como la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 
(NEM1), el complejo de Carney, el sín-
drome de McCune-Albright, el síndrome 
NEM1-like y el adenoma familiar aislado3, 
si bien no pueden explicar completamente la 
patogénesis de una mayoría de casos esporá-
dicos. Como alternativa, los modelos ani-
males han aportado abundante información 
acerca de los mecanismos moleculares de la 
tumorogénesis hipofisaria y, en particular, 
la relacionada con la maquinaria del ciclo 
celular, cuya disrupción frecuentemente con-
lleva la aparición de adenomas hipofisarios en 
modelos transgénicos4. Estos modelos pueden 
no reflejar de manera universal los eventos 
que transcurren en la tumorogénesis hipofisa-
ria, pero los estudios realizados en las series 
clínicas han podido confirmar que muchas 
de estas alteraciones también aparecen en 
los adenomas hipofisarios humanos. El 
estudio de los genes relacionados con la 
regulación del ciclo celular e implicados 
en la tumorogénesis tiene un gran interés, 
pues puede contribuir al descubrimiento 
Actualización en Neuroendocrinología2
de marcadores con significancia pronóstica 
y también facilitar el desarrollo de nuevas 
terapias. En este capítulo revisaremos el ci-
clo celular y las alteraciones moleculares de 
sus reguladores que ocurren en los tumores 
hipofisarios.
EL CICLO CELULAR 
Y SUS REGULADORES
El ciclo celular es el proceso por el cual una 
célula se divide en dos células hijas y cons-
ta de una serie de eventos que se distribuyen a 
lo largo de cuatro fases: la fase S o de síntesis 
de ADN, en la que el genoma se duplica; la 
mitosis (M), en la que se segregan los cromo-
somas a las células hijas, y dos fases de cre-
cimiento y transición, la fase G1 previa a la 
fase S y la fase G2, que precede a la mitosis. 
La progresión del ciclo celular está regulada 
mediante la tasa de síntesis/degradación y la 
fosforilación/desfosforilación de las proteínas 
que lo regulan. Así, el avance a través de las 
distintas fases del ciclo está cuidadosamente 
controlado por la formación secuencial, ac-
tivación y subsiguiente degradación o modi-
ficación de una serie de ciclinas y sus corres-
pondientes cinasas dependientes de ciclinas 
(CDK)5,6. En el humano, existen cuatro CDK 
involucradas directamente en el avance del 
ciclo celular: tres CDK interfásicas (CDK2, 
CDK4 y CDK6) y una CDK mitótica 
(CDK1). Estas son activadas por las ciclinas, 
que son las subunidades reguladoras de los 
complejos ciclina-CDK7. La actividad de las 
CDK también está controlada por la unión a 
reguladores negativos (inhibidores de CDK, 
o CKI), por la fosforilación de residuos es-
pecíficos y por la desfosforilación de fos-
forilaciones inhibitorias, mediada por las 
fosfatasas de la familia CDC258. La transición 
de una etapa a la siguiente está regulada por 
una serie de puntos de control que impiden 
la entrada prematura en la siguiente fase del 
ciclo. La degradación de diversas ciclinas 
tiene lugar en estos puntos de control y este 
mecanismo, junto con la interacción con los 
CKI, permite a la célula entrar en la siguiente 
fase. En ausencia de señales mitogénicas, las 
células se encuentran en una fase de quies-
cencia denominada G0. En el inicio del ciclo, 
las señales mitogénicas inducen la expresión 
de las ciclinas de tipo D (D1, D2 y D3), que 
se unen y activan a CDK4 y CDK6, promo-
viendola progresión a través de la fase G1. 
En G1 reside un importante punto de control, 
que se conoce como punto de restricción y 
a partir del cual el ciclo puede continuar en 
ausencia de la señal mitogénica inicial. Los 
principales sustratos de las CDK en la fase 
G1 son los miembros de la familia de la pro-
teína del retinoblastoma (pRB), RB1 y RB2. 
Los complejos ciclina D-CDK4/6 median la 
fosforilación parcial de pRB, permitiendo 
la liberación y activación de los factores de 
transcripción E2F necesarios para inducir la 
expresión de las ciclinas tipo E (E1 y E2) y 
las ciclinas tipo A, que son las encargadas de 
activar a CDK2. El complejo ciclina E-CDK2 
fosforila a las proteínas pRB para su com-
pleta inactivación, lo que permite a la célula 
superar el punto de restricción y progresar 
hacia la fase S. El complejo ciclina E-CDK2 
es esencial para la transición G1/S y facilita la 
formación del complejo ciclina A-CDK29. En 
la fase S, el complejo ciclina A-CDK2 fos-
forila los sustratos que inician la replicación 
del ADN y se encarga de la activación de la 
cinasa mitótica CDK110. La replicación del 
ADN causa la inactivación de los complejos 
ciclina-CDK de fase S, con el fin de evitar 
una segunda ronda de duplicación del geno-
ma11. La acción de los complejos activadores 
ciclina-CDK a lo largo del ciclo se contra-
rresta por los CKI, los cuales pertenecen a 
la familia INK4 (p16/INK4a, p15/INK4b, 
p18/INK4c y p19/INK4d) o bien a la familia 
Cip/Kip (p21/Cip1, p27/Kip1 y p57/Kip2). 
Mientras que las proteínas INK4 se unen es-
pecíficamente a CDK4 y CDK6 compitiendo 
con la ciclina D, la familia de proteínas Cip/
Kip se une a los complejos ciclina-CDK, 
formando complejos triméricos inactivos. 
Las ciclinas tipo B (B1 y B2) sintetizadas 
en la fase G2 forman el complejo ciclina B-
CDK1, o factor promotor de la mitosis, para 
facilitar la transición G2/M. La activación 
del complejo ciclina B-CDK1 produce la in-
ducción de la condensación cromosómica, la 
rotura de la membrana nuclear, el ensamblaje 
del huso mitótico y la alineación de los cro-
mosomas en la placa metafásica. La entrada 
3Capítulo | 1 Ciclo celular y tumorogénesis hipofisaria
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en mitosis también requiere la inactivación 
de la fosfatasa PP2A-B55d para permitir el 
aumento de la fosforilación de los sustratos 
mitóticos de CDK112. Además de CDK1, 
otras cinasas mitóticas, como PLK1, Aurora 
B, MPS1 o BUB R1, influyen en la división 
celular y están principalmente involucradas 
en el control espaciotemporal del orden de 
los sucesos mitóticos posteriores. La activi-
dad del complejo ciclina B-CDK1 dirige la 
mitosis hasta la metafase, pero la progresión 
hacia las fases posteriores depende de dos 
mecanismos diferentes: la ubiquitinación y 
degradación de la ciclina B, lo que produce, 
a su vez, la inactivación de CDK1, y la des-
fosforilación de los sustratos mitóticos por fos-
fatasas13.
La regulación por degradación de los 
activadores e inhibidores de las CDK se sitúa 
en el nivel jerárquico más alto del control del 
ciclo celular, y se lleva a cabo por el sistema 
del proteasoma dependiente de ubiquitina. 
La degradación de una proteína sustrato por 
este sistema se produce en dos pasos: prime-
ro, la proteína es poliubiquitinada, y luego 
es reconocida y degradada por el complejo 
proteasoma 26S. La poliubiquitinación de 
la proteína sustrato requiere la acción coordina -
da de tres enzimas, denominadas E1, E2 y E3. La 
enzima E1 carga con ubiquitinas a E2, que las 
transfiere al sustrato una vez que este ha sido 
reconocido y capturado por la enzima E3. Los 
dos complejos E3-ubiquitina ligasa que in-
fluyen principalmente en el ciclo celular son el 
complejo SKP1-culina-proteína F-box (SCF) 
y el complejo promotor de la anafase o ci-
closoma (APC/C)14,15. A diferencia del APC/C, 
el complejo SCF permanece activo a lo largo 
del ciclo celular, reclutando sustratos a una 
enzima E2 por medio de una de tres proteínas 
F-box, denominadas SKP2, FBW7 y bTrCP. 
La interacción con la proteína F-box depende, 
en muchos casos, del estado de fosforilación 
del sustrato, indicando que la modificación del 
sustrato y la disponibilidad de la proteína 
F-box son los pasos críticos en la degradación 
dependiente de SCF16. El complejo APC/C es 
crítico para el desarrollo de la mitosis, y está 
activo desde la anafase hasta el final de G1.
En mitosis, la segregación cromosómica 
está controlada por el sistema de control 
del ensamblaje del huso o SAC (spindle as-
sembly checkpoint), un sistema de señales 
que modula la actividad de CDK1 e inhibe 
la transición metafase-anafase hasta que la 
alineación de los cromosomas en el huso 
mitótico es la correcta17. El SAC regula 
negativamente a CDC20, un cofactor de la 
ligasa de ubiquitina APC/C, de modo que no 
pueden degradarse ni ciclina B ni PTTG1 
(securina), dos proteínas clave para la sepa-
ración de las cromátidas hermanas. En me-
tafase, las cromátidas hermanas están unidas 
por un complejo de cohesinas que evitan la 
separación prematura de las mismas. La pro-
teína separasa es la encargada de escindir las 
cohesinas, produciéndose la pérdida comple-
ta de la cohesión y, por tanto, la separación 
de las cromátidas hermanas en anafase18. La 
actividad de la separasa está regulada princi-
palmente por la securina PTTG1, que se une 
a la separasa impidiendo el acceso al sitio 
activo, y también por la ciclina B1 y la fos-
fatasa PP2A. Satisfecho el punto de control 
SAC, CDC20 activa al APC/C, que promueve 
la degradación de securina PTTG1 y ciclina 
B1, liberando a la separasa para facilitar la 
separación de las cromátidas hermanas, al 
mismo tiempo que la degradación de la ci-
clina B inactiva a CDK1, promoviendo la 
salida de mitosis (fig. 1-1).
ENTRADA Y PROGRESIÓN EN G1: 
ALTERACIONES DE pRB/
CICLINA D/CDK4/INK4
Los tejidos endocrinos, y en particular la 
hipófisis, son dianas preferentes de la des-
regulación del ciclo celular, según han reve-
lado diferentes modelos animales. Los miem-
bros de la familia pRB son los principales 
inhibidores de la progresión del ciclo celular 
entre G1 y S. Las primeras asociaciones entre 
la regulación del ciclo celular y los tumores 
hipofisarios proceden de los modelos de pRB 
en el ratón. Contrariamente a lo que ocurre 
en humanos, los ratones heterocigotos para 
pRB no padecían retinoblastomas, sino que 
desarrollaban con una elevada incidencia tu-
mores hipofisarios del lóbulo intermedio19,20. 
En los tumores hipofisarios humanos, las 
Actualización en Neuroendocrinología4
pérdidas alélicas de RB1 son poco frecuentes 
y parecen ocurrir solo en los tumores alta-
mente invasores o malignos21-23. La pérdida 
de la expresión de la proteína pRB también se 
ha descrito aproximadamente en un tercio de 
los tumores hipofisarios humanos analizados, 
asociada a la hipermetilación del promotor 
de RB124-26.
La progresión en G1 es un momento de 
particular sensibilidad para el desarrollo de los 
tumores hipofisarios, y las alteraciones de 
uno o más componentes de la vía pRB/ciclina 
D1/CDK4/INK4 parecen ser eventos frecuen-
tes. En adenomas hipofisarios humanos, se ha 
demostrado la sobreexpresión de la ciclina 
D1 hasta en un 49% de los casos, siendo más 
frecuente en los adenomas no secretores27. 
También se ha descrito la sobreexpresión 
de la ciclina D3 en el 68% de los adenomas 
hipofisarios28. Se han encontrado desequili-
brios alélicos, o amplificación génica, del gen 
CCND1 en el 25% de los casos, pero estos 
no se asociaron con la sobreexpresión de ci-
clina D1 en estos tumores29, por lo que deben 
existir mecanismos adicionales para la des-
regulación de la ciclina D1. Se ha especulado 
con que uno de esos mecanismos se deba a 
la alteración de b-catenina, que actúa como 
factor de transcripción sobre la ciclina D1, 
pero no se observó expresión nuclear de 
b-catenina en ninguno de los adenomas de una 
serie. Sin embargo,la pérdida del inhibidor 
de la vía Wnt WIF1 en muchos adenomas 
y la disminución de la proliferación de las 
células GH3 transfectadas con WIF1 hacen 
pensar que la vía Wnt1 sea importante en la 
tumorogénesis hipofisaria30.
Con respecto a los inhibidores del ciclo 
celular de la familia INK4, la deleción de 
p18/INK4c en ratones genera la hiperplasia 
de los lóbulos intermedio y anterior, y ade-
nomas en el lóbulo intermedio a los 10 meses 
con una penetrancia casi completa. Los rato-
nes con doble deleción de p18/INK4c y p27/
Kip1 mueren a los tres meses con adenomas 
agresivos, lo cual sugiere una acción coope-
rativa entre ambos inhibidores para suprimir 
la tumorogénesis hipofisaria31. Sin embargo, 
la deficiencia de otros miembros de la fami -
lia INK4, como p16/INK4a, p15/INK4b o p19/
INK4d, no genera tumores hipofisarios, aun-
que sí se observa cooperación en el desarrollo 
de adenomas cuando se suprimen conjun-
tamente p16/INK4a y p18/INK4c32. En los 
FIGURA 1-1 Esquema de la progresión del ciclo celular. En la fase G1 la ciclina D activa a CDK4/6 para fosforilar 
e inactivar parcialmente a pRB. Pasado el punto de restricción, el complejo ciclina E-CDK2 fosforila e inactiva com-
pletamente a pRB para permitir las siguientes fases del ciclo. En la transición G2/M la ciclina B se acopla a CDK1 
para activar el complejo promotor de la metafase. En la transición metafase-anafase, una vez que los cromosomas 
están bien alineados, la degradación de PTTG1 y ciclina B marca el inicio de la salida de mitosis.
5Capítulo | 1 Ciclo celular y tumorogénesis hipofisaria
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adenomas hipofisarios humanos, la expresión 
de p16/INK4a y p15/INK4b está a menudo 
silenciada. La pérdida de la expresión de p16/
INK4a se comprobó que estaba causada por 
la extensa hipermetilación del promotor de 
su gen CDKN2A33. Esta alteración era más 
frecuente en los adenomas no secretores que 
en los somatotropinomas, pero, por el con-
trario, no discriminaba los tumores invasores 
frente a los no invasores34. La hipermetila-
ción del promotor de p16/INK4a es el cambio 
epigenético más frecuente en los adenomas 
hipofisarios, ocurriendo en más del 50% de 
los casos en algunas series25,26. Se encontró 
una expresión disminuida de p16/INK4a en 
el 62% de los adenomas no funcionantes, 
y especialmente en los macroadenomas de 
una serie35. La hipermetilación del promo-
tor de p15/INK4b puede coincidir con la 
de pRB o la de p16/INK4a; sin embargo, 
las metilaciones de pRB y p16/INK4a son 
mutuamente excluyentes26. La expresión de 
p18/INK4c se encontró reducida solo en los 
adenomas corticotropos36, aunque la hiper-
metilación de su promotor se ha observado 
en el 39,5% de los adenomas hipofisarios37. 
Una mutación de CDK4, R24C (arginina 24 
a cisteína), está implicada en la génesis del 
melanoma y vuelve a CDK4 insensible a los 
inhibidores de la familia INK4. Introducida 
en sustitución de la proteína endógena, estos 
ratones knock-in para CDK4 R24C desarro-
llan tumores en múltiples tejidos endocrinos 
y mesenquimales, hasta en un 25% en la hi-
pófisis anterior38,39. Sin embargo, no se han 
encontrado mutaciones activadoras de CDK4 
en tumores hipofisarios humanos40,41.
TRANSICIÓN G1/S: 
ALTERACIONES DE p27/KIP1, 
CICLINA E Y p21/CIP1
Los ratones deficientes en p27/Kip142-44 
desarrollan hiperplasias y tumores del ló-
bulo intermedio, al igual que los ratones 
deficientes en pRB. La deleción combinada 
de p27Kip1 y pRB genera tumores hipofi-
sarios de menor latencia y más agresivos45. 
En adenomas hipofisarios humanos no se 
han encontrado mutaciones de p27/Kip1, 
y los niveles de expresión a nivel del ARN 
mensajero no difieren entre adenomas e hi-
pófisis control46,47; sin embargo, los niveles 
de expresión de la proteína p27/Kip1 estaban 
reducidos o ausentes en la mayoría de los 
adenomas de una serie48, y particularmente 
en los adenomas corticotropos y en los carci-
nomas hipofisarios de una segunda serie49. La 
expresión elevada de ciclina E en los adeno-
mas corticotropos50 puede estar relacionada 
con los bajos niveles de p27/Kip1 en estos 
tumores. p27/Kip1 actúa como una proteína 
supresora tumoral atípica, pues rara vez está 
mutada en tumores humanos, pero está fre-
cuentemente infraexpresada o deslocalizada 
en tumores. Cabe destacar la observación de 
que p27/Kip1 puede tener una función on-
cogénica independiente de su función como 
inhibidor de las CDK. Ratones knock-in para 
una p27/Kip1 mutante que no interacciona 
con los complejos ciclina-CDK sufren le-
siones hiperplásicas y tumores en múltiples 
órganos, también en el lóbulo intermedio 
hipofisario, donde desarrollan tumores más 
agresivos que los generados en los ratones ca-
rentes de p27/Kip1. Esta función oncogénica 
podría estar relacionada con la amplificación 
de la población de células progenitoras en los 
epitelios de estos ratones51.
Los modelos animales de los defectos de 
pRB y de los CKI son reminiscentes del es-
pectro tumoral de los síndromes de la NEM. 
Mutaciones en el gen MEN1 se asocian al 
síndrome de la NEM1, caracterizado por la 
ocurrencia de adenomas hipofisarios, hiper-
plasia paratiroidea y tumores endocrinos 
pancreáticos. La proteína menina, producto 
del gen MEN1, es un regulador directo de 
la activación transcripcional de p27/Kip1 y 
p18/INK4c52,53. La pérdida de la función de 
menina tiene como resultado la reducción 
de la expresión de estos dos inhibidores del 
ciclo celular, p27/Kip1 y p18/INK4c, y la 
desregulación de la proliferación celular. En 
modelos de ratones dobles mutantes para 
p18/INK4c(–/–) y MEN1(+/–) se incremen-
ta la fosforilación de pRB, la proliferación 
celular y el crecimiento de los tumores endo-
crinos, incluidos los hipofisarios, respecto a 
los mutantes simples por separado. Por el 
contrario, esta acción sinérgica no se produce 
en el caso de los ratones doble mutantes para 
Actualización en Neuroendocrinología6
p27/Kip1(–/–) y MEN1(+/–), lo cual sugiere 
un diferente nivel de regulación de MEN1 
sobre p18/INK4c o p27/Kip154. Mutaciones 
germinales de CDKNB1, el gen que codifica 
la proteína p27/Kip1, se han descrito aso-
ciadas al síndrome NEM1-like o NEM455, 
aunque son infrecuentes. Solo el 1,5-3% 
de los pacientes NEM1-like, es decir, con 
tumores relacionados con NEM1 pero sin 
mutaciones inactivadoras del gen MEN1, 
son portadores de estas mutaciones56,57. En el 
NEM4, las mutaciones de CDKNB1 pueden 
disminuir la estabilidad de la proteína p27/
Kip1, prevenir su translocación nuclear o la 
interacción con CDK258.
Se ha sugerido que la pérdida de la pro-
teína p27/Kip1, dada la ausencia de altera-
ciones transcripcionales, se deba en parte a 
un aumento de su degradación por el sistema 
ubiquitina proteasoma. La ubiquitinación y 
degradación de p27/Kip1 está regulada por 
SKP2, una proteína F-box con diversas fun-
ciones oncogénicas en cáncer16. En un es-
tudio, la expresión de SKP2 no difería entre 
hipófisis normal y una serie de adenomas 
hipofisarios; sin embargo, sí se observó que 
la expresión de SKP2 era significativamente 
mayor en aquellos adenomas con niveles 
bajos de p27/Kip1, lo que sugiere su im-
plicación en este proceso59. JAB1 (JUN 
activation domain binding protein) facilita 
la exportación de p27/Kip1 desde el núcleo 
al citoplasma para que sea degradado por el 
proteasoma. La expresión de JAB1 no se vio 
incrementada en una serie de adenomas hi-
pofisarios, aunque sí en algunos carcinomas 
de la misma serie60.
En la transición G1/S, el incremento de 
la actividad de ciclina E-CDK2 es la res-
ponsable de la fosforilación nuclear de p27/
Kip1 en la treonina 187, lo que conduce a la 
degradación de p27/Kip161. La ciclina E y 
p27/Kip1 mantienen una relación recíproca, 
de manera que la sobreexpresión de una con-
lleva la degradación de la otra. La ciclina E 
es degradada por el proteasoma, proceso es-
pecíficamente regulado por la proteína F-box 
FBW7. En adenomashipofisarios, particular-
mente los corticotropos, se ha observado la 
sobreexpresión de la ciclina E, y podría es-
pecularse que una menor degradación por el 
sistema ubiquitina proteasoma fuera la causa 
subyacente. Sin embargo, por el momento no 
se han encontrado niveles de expresión bajos 
o mutaciones de FBW7 en tumores hipofi-
sarios62. La sobreexpresión de la ciclina E 
puede hacer que la célula corticotropa vuelva 
a entrar anormalmente en el ciclo y se pro-
duzca inestabilidad centrosomal. Cuando se 
combina en ratones la deleción de p27/Kip1 
y la sobreexpresión de la ciclina E, aumenta 
la incidencia de adenomas, su tamaño y su 
índice proliferativo63.
Los ratones carentes de p21/Cip1 no 
desarrollan, por lo general, tumores hipofi-
sarios; sin embargo, la deleción de p21/Cip1 
en ratones RB1(+/–) acelera la tumorogénesis 
hipofisaria y reduce la supervivencia de es-
tos ratones64. También se produce un efecto 
sinérgico cuando la deleción de p21/Cip1 se 
introduce en ratones p18/INK4c(–/–)65 o p27/
Kip1(–/–)66. La pérdida de expresión de p21/
Cip1 en adenomas hipofisarios humanos se 
ha descrito en una serie hasta en un 71% de 
los adenomas no secretores. El mismo es-
tudio describe la sobreexpresión de p21/Cip1 
en el 92% de los adenomas somatotropos67.
TRANSICIÓN METAFASE-ANAFASE: 
ALTERACIONES DEL GEN 
PITUITARY TUMOR-TRANSFORMING 
GENE 1
El gen PTTG1 (pituitary tumor-transfor-
ming gene 1) se aisló a partir de células 
hipofisarias GH4 de rata y se denominó 
así porque, sobreexpresado en fibroblastos 
3T3, era capaz de inducir su transformación 
in vitro y la formación de tumores en rato-
nes atímicos68. El gen homólogo humano, 
hPTTG169,70, codifica una proteína multi-
funcional de 202 residuos con capacidad 
transactivadora, que se expresa, sobre todo, 
en tejidos proliferativos, como el timo o el 
testículo, y en tumores. Inicialmente se com-
probó su expresión abundante en la mayoría 
de los adenomas hipofisarios, a diferencia de 
la hipófisis normal, donde apenas se detec-
ta71. La proteína PTTG1 fue poco después 
identificada como securina en vertebrados, 
quedando establecida su función principal 
como regulador de la separación de las 
7Capítulo | 1 Ciclo celular y tumorogénesis hipofisaria
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cromátidas hermanas antes de la anafase72, 
aunque mantiene funciones a otros niveles 
del ciclo celular (fig. 1-2). La expresión 
de PTTG1 está asociada a la proliferación 
celular y durante el ciclo celular su nivel de 
expresión es máximo en G2/M, momento en 
el que PTTG1 se fosforila por CDK173. Dos 
genes homólogos, PTTG2 y PTTG3, están 
aún por caracterizar, pero no parecen tener 
la función principal como securina.
Existe cierta controversia acerca de 
los efectos producidos por la ausencia de 
PTTG1 en las células de mamíferos, pues 
las células HCT116/PTTG1(–/–) solo 
desarrollan inestabilidad cromosómica de 
manera transitoria74. Se pensó que la ca-
rencia de PTTG1 en ratones sería letal o 
generaría inestabilidad cromosómica y la 
aparición de cáncer; sin embargo, los rato-
nes PTTG1(–/–) son viables, fértiles y no 
desarrollan tumores75. Curiosamente, los ra-
tones machos PTTG1(–/–) presentan un fe-
notipo con diabetes mellitus con hipoplasia 
de células b e insulinopenia76. Las hipófisis 
de los ratones PTTG1(–/–) son hipoplásicas, 
y en los ratones heterocigotos para RB1, 
el cruce de tipo pRB(+/–) y PTTG1(–/–) 
produce una reducida proliferación celular 
y disminuye la elevada incidencia de tumo-
res hipofisarios en los ratones heterocigo-
tos para RB177. El análisis de los ratones 
PTTG1(–/–) identificó características de 
senescencia hipofisaria, que incluyen el au-
mento de los niveles de p21/Cip1, asociados 
a la supresión de la actividad de CDK2, de 
la fosforilación de pRB, y de la expresión de 
ciclina A, elementos todos ellos requeridos 
para la progresión del ciclo celular78. En 
adenomas somatotropos con niveles ele-
vados de PTTG1 se observó senescencia 
dependiente de p21/Cip1, sugiriendo que 
también la sobreexpresión de PTTG1 puede 
promover senescencia a través de los fenó-
menos de aneuploidía, y que la desacelera-
ción del crecimiento tumoral que produce 
puede explicar la incidencia tan baja de 
carcinomas en la glándula hipofisaria79.
PTTG1 se expresa abundantemente en 
diferentes tipos de cáncer y se ha propuesto 
como marcador pronóstico en el cáncer de 
mama, colon y tiroides80-82, entre otros. La 
sobreexpresión de PTTG1 resulta en ines-
tabilidad cromosómica y aneuploidía, me-
canismos que han sido sugeridos como los 
FIGURA 1-2 Funciones de PTTG1 en el ciclo celular. PTTG1 es una proteína multifuncional que está implicada 
en funciones tan diversas como el control de la separación de las cromátidas hermanas en mitosis o la reparación 
de los daños en el ADN en la fase S. En ambos casos, juega un papel esencial su degradación por el proteasoma, 
ya sea vía APC/C o vía SCFbTrCP, respectivamente. Además, interviene en el control de la transcripción de ciertos 
genes, directamente o a través del bloqueo de p53, implicados en el inicio del ciclo.
Actualización en Neuroendocrinología8
responsables de la capacidad tumorogénica 
de PTTG183. PTTG1 inhibe la actividad 
transcripcional de p5384 e interacciona con 
Ku7085, implicando a PTTG1 en procesos 
fundamentales de la reparación del daño 
al ADN. La capacidad transactivadora de 
PTTG1 también puede tener consecuencias 
tumorogénicas, pues puede inducir prolife-
ración celular a través de la activación de 
c-myc86, de la ciclina D3, de la interacción con 
el factor de transcripción Sp187, o promover 
la angiogénesis a través de la activación de 
FGF-2 (fibroblast growth factor) y VEGF 
(vasoendothelial growth factor), factores 
frecuentemente sobreexpresados en los ade-
nomas hipofisarios88,89. La sobreexpresión 
transgénica de PTTG1 en la hipófisis de 
ratón inducida bajo el promotor de la sub-
unidad a de las hormonas glucoproteicas pro -
duce en los ratones machos una hiperplasia 
plurihormonal con expresión de lutropina, 
tirotropina e, inesperadamente, hormona de 
crecimiento90. Este mismo transgén sobre-
expresado en ratones heterocigotos para 
RB1 incrementó 3,5 veces la frecuencia de 
tumores en el lóbulo anterior91.
Son varios los estudios que han demos-
trado la sobreexpresión de PTTG1 en los 
adenomas hipofisarios. Los estudios inicia-
les comprobaron la inmunotinción positiva 
de casi el 90% de los adenomas hipofisa-
rios71. Empleando métodos cuantitativos de 
transcripción inversa-reacción de polime-
rasa en cadena, la expresión de PTTG1 era 
más de un 50% superior en los adenomas 
hipofisarios que en la hipófisis normal, y 
en los adenomas secretores la expresión 
de PTTG1 era significativamente mayor en 
aquellos que invadían el esfenoides que 
en aquellos retenidos en la fosa selar, su-
giriendo que PTTG1 fuera un marcador de 
invasividad en esos tumores92. La expresión 
de PTTG1 y PBF (PTTG1-binding factor), 
una proteína que facilita la translocación 
nuclear y la actividad transcripcional de 
PTTG1, mostró un incremento significativo 
en una serie de 111 adenomas hipofisarios, 
aunque ni PTTG1 ni PBF se asociaron a 
parámetros clínicos88. Un análisis inmuno-
histoquímico de 45 adenomas hipofisarios 
demostró la expresión nuclear de PTTG1 
en el 89%, correlacionando estrechamente 
con la expresión de Ki-67. La expresión de 
PTTG1 era la variable que mejor discrimi-
naba los adenomas recurrentes, y ambos 
PTTG1 y Ki-67 tenían carácter predictor 
sobre la recurrencia en aquellos pacien-
tes seguidos durante más de un año93. En 
un estudio molecular, PTTG1 se recogió 
en un conjunto de nueve genes que dis-
criminaban el comportamiento agresivo e 
invasivo en los prolactinomas94, dato que 
se corroboró en una serie de 94 pacientes en 
los que PTTG1 estaba sobreexpresado en 
los prolactinomas agresivos y asociado 
con la recurrencia y progresión tumoral95. 
En una serie de35 adenomas hipofisarios 
no funcionantes, la expresión de PTTG1 
secorrelacionó positivamente con la recu-
rrencia y fue máxima en los adenomas que 
recurrieron de forma temprana96. Por el 
momento, no se han encontrado mutaciones 
del gen PTTG1 en tumores hipofisarios97.
Fuera de la mitosis, la estabilidad de 
PTTG1 depende de su estado de fosforila-
ción, pues las formas hiperfosforiladas son 
degradadas por el proteasoma98. Nuestro 
grupo describió que PTTG1 está implicada 
en la respuesta de la célula a los daños en el 
ADN por radiación. En este caso, a diferen-
cia de los resultados obtenidos en levaduras, 
los daños causados por radiación gamma y 
ultravioleta (UV) inducen una reducción rá-
pida de los niveles de PTTG1 en las células 
de mamífero. Sin embargo, los complejos 
PTTG1-separasa no cambian, asegurando 
que no se produzca una separación prema-
tura de las cromátidas hermanas. Hemos 
comprobado que PTTG1 es necesaria para 
mantener la parada de ciclo tras radiación 
UV, ya que las células PTTG1(–/–) siguen 
proliferando tras la radiación, provocando 
un aumento en el nivel de apoptosis99. La 
degradación de PTTG1 en respuesta a la 
radiación UV se lleva a cabo mediante 
la E3 ubiquitina ligasa SCF, siendo bTrCP la 
proteína F-box que reconoce a PTTG1 para 
su degradación por el proteasoma100. De he-
cho, hemos identificado su motivo de unión 
a la F-box y a GSK3b como la cinasa im-
plicada en este proceso. Así, hemos encon-
trado una correlación entre la inactivación 
9Capítulo | 1 Ciclo celular y tumorogénesis hipofisaria
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de GSK3b y la acumulación de PTTG1 en 
el cáncer de mama101. A partir de ahí, otras 
fosforilaciones de PTTG1 pueden tener fun-
ciones fundamentales, ya que no hay que 
olvidar que esta proteína presenta unos 30 
aminoácidos potencialmente fosforilables. 
Por lo pronto, hemos comprobado que la 
mutación en el residuo T60A, que alarga 
la vida media de PTTG1, provoca ines-
tabilidad cromosómica y mayor capacidad 
de invasión102. Por tanto, resulta atractiva 
la hipótesis de que en aquellos tumores, 
como los adenomas hipofisarios, en los que 
una baja tasa de proliferación no explica 
el exceso de PTTG1, sean defectos de la 
maquinaria de degradación o de las cinasas/
fosfatasas reguladoras los que ocasionen la 
acumulación de PTTG1.
NUEVOS GENES 
Y PERSPECTIVAS FUTURAS
Como hemos comprobado, la desregulación 
del ciclo celular en la tumorogénesis hipo-
fisaria humana implica principalmente a los 
reguladores de la transición G1/S y también 
a PTTG1 (tabla 1-1). Sin embargo, se han 
venido identificando otras alteraciones 
moleculares en los adenomas hipofisarios 
humanos que afectan al ciclo y prolifera-
ción celular y que pueden constituirse en 
potenciales marcadores pronósticos. Las 
proteínas HMGA (high mobility group A) 
1 y 2 son modificadores de la cromatina 
que desempeñan papeles reguladores de la 
activación transcripcional, y se expresan 
en tejidos embrionarios y en una serie de 
tumores. Ratones transgénicos que sobre-
expresan HMGA2 desarrollan adenomas 
hipofisarios mixtos hormona de crecimiento 
(GH)/prolactina103. HMGA2 se sobreexpresa 
en prolactinomas humanos, en los que se 
correlaciona con la amplificación del locus 
HMGA2 en el cromosoma 12104. La sobre-
expresión de HMGA2 se observó en el 39% 
de los adenomas hipofisarios, es frecuente 
en los adenomas productores de prolactina, 
corticotropina y folitropina/lutropina, pero es 
rara en los adenomas productores de GH, a la 
vez que se asoció con la invasión tumoral y 
los adenomas de grado IV105. El papel causal 
de HMGA1 en la tumorogénesis hipofisaria 
está menos definido, aunque parece sobre-
expresado en todos los subtipos de adeno-
mas106. Algunas evidencias señalan que la 
proteína HMGA2 participa en el desarrollo 
de los tumores hipofisarios, interfiriendo con 
la maquinaria del ciclo celular. En concre-
to, en la vía pRB-E2F, HMGA2 facilita la 
acetilación de E2F1, aumentando su estabi-
lidad en la forma activa; además, HMGA2 
conduce a la sobreexpresión de la ciclina B 
en ratones transgénicos, y en adenomas hu-
manos los niveles de expresión de HMGA2 
y ciclina B2 tienen una correlación directa106, 
implicando a la ciclina B2 en la mayor tasa 
proliferativa. Recientemente, se ha com-
probado que HMGA1 y HMGA2 inducen 
la expresión de Pit-1107 y que están contro-
lados de manera importante por micro-ARN, 
cuya disminución en adenomas hipofisarios 
conlleva la sobreexpresión de las proteínas 
HMGA108. GADD45b y GADD45g perte-
necen a una familia de proteínas sensoras 
de estrés y son reguladores negativos de la pro -
liferación celular. Los adenomas GH y los 
prolactinomas tienen una expresión reducida 
de GADD45g debido a la hipermetilación 
de su promotor109. Los adenomas gonado-
tropos tienen una expresión reducida de 
GADD45b110. MEG3 es el homólogo hu-
mano del gen de ratón Gtl2, y es un potente 
inhibidor de la proliferación celular. Muy 
expresado en la hipófisis normal, MEG3 se 
pierde por la hipermetilación de su promotor 
en los adenomas hipofisarios clínicamente no 
funcionantes111. Finalmente, una mutación en 
el gen supresor tumoral DKC1, que puede 
causar la pérdida de p27/Kip1, se ha obser-
vado en un adenoma hipofisario humano112.
En la actualidad existe poco consenso 
en cuanto a los marcadores que definen a 
los adenomas hipofisarios agresivos113. 
A pesar de los recientes avances en la patolo-
gía molecular de los tumores hipofisarios, 
no disponemos de marcadores pronósticos 
fiables, y tan solo algunos marcadores como 
Ki-67 o p53 han pasado a formar parte de los 
paneles diagnósticos. Algunos marcadores 
relacionados con los defectos en el ciclo 
celular podrían reforzar el valor pronóstico 
de aquellos. En una serie se observó una 
Actualización en Neuroendocrinología10
correlación inversa entre el índice prolife-
rativo Ki-67 elevado y una reducida inmu-
notinción para p27/Kip1 en los adenomas 
invasores y los adenomas corticotropos49. 
Una correlación positiva se observó entre la 
sobreexpresión de PTTG1 y el marcaje con 
Ki-6793. En ausencia de marcadores indivi-
duales con valor pronóstico, es posible que 
los perfiles de expresión génica puedan dis-
criminar el comportamiento de los tumores 
hipofisarios, implicando, probablemente, 
a genes reguladores del ciclo celular. Así, 
un análisis transcriptómico ha destacado 
genes reguladores del ciclo celular, como 
TABLA 1-1 Alteraciones de los reguladores del ciclo celular en tumores 
hipofisarios humanos
Proteína Tipo de alteración
Subtipo de tumor 
(% de incidencia) Referencias
pRB Pérdida de heterocigosidad Invasivos 
y carcinomas (100)
Pei et al., 199523
Hipermetilación del promotor Todos los subtipos (28,6) Ogino et al., 200525
Hipermetilación del promotor Todos los subtipos (35) Yoshino et al., 200726
Expresión reducida Productor de GH y no 
secretores (22)
Simpson et al., 200127
Ciclina D1 Desequilibrio alélico Productor de GH y no 
secretores (25)
Hibberts et al., 199929
Sobreexpresión Productor de GH (31), 
no secretores (59)
Simpson et al., 200127
Ciclina D3 Sobreexpresión Todos los subtipos (68) Saeger et al., 200128
Ciclina E Sobreexpresión Productor de ACTH 
(37), todos (14)
Jordan et al., 200050
Ciclina B1 Sobreexpresión Prolactinomas 
invasores (89)
Wierinckx et al., 
200794
Ciclina B2 Sobreexpresión Todos los subtipos (100) DeMartino et al., 2009106
P16/INK4a Hipermetilación del promotor No secretores (70) Simpson et al., 199934
Hipermetilación del promotor Todos los subtipos (71,4) Ogino et al., 200525
Hipermetilación del promotor Todos los subtipos (59) Yoshino et al., 200726
Expresión reducida No secretores (62), 
macroadenomas (40)
Machiavelli et al., 
200835
P15/INK4b Hipermetilación del promotor Todos los subtipos (35,7) Ogino et al., 200525
Hipermetilación del promotor Todos los subtipos (32) Yoshino et al., 200726
P18/INK4c Expresión reducida Productorde ACTH Morris et al., 200536
Hipermetilación del promotor Todos los subtipos (39,5) Kirsch et al., 200937
P27/Kip1 Expresión reducida Todos los subtipos (75) Bamberger et al., 199948
Expresión reducida Productor de ACTH 
y carcinomas (>90)
Lidhar et al., 199949
JAB1 Sobreexpresión Carcinomas (70) Korbonits et al., 200260
P21/Cip1 Expresión reducida No secretores (71) Neto et al., 200567
PTTG1 Sobreexpresión Todos los subtipos (90) Sáez et al., 199971
Zhang et al., 199992
11Capítulo | 1 Ciclo celular y tumorogénesis hipofisaria
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PTTG1, CCNB1 y AURKB, en un panel que 
discrimina los prolactinomas agresivos94.
Conocer los defectos del ciclo celular 
en los adenomas hipofisarios puede tener 
importantes aplicaciones terapéuticas. La 
frecuente sobreexpresión de las ciclinas y la 
supresión de los inhibidores del ciclo celular 
sugieren que las CDK están hiperactivas en 
la mayoría de los adenomas hipofisarios. Las 
CDK pueden ser dianas de inhibidores es-
pecíficos o ser moduladas por combinaciones 
de fármacos. El octreótido y la rapamicina 
tienen, por ejemplo, un efecto aditivo frenan-
do la proliferación de células de adenomas 
no funcionantes, que está mediado por la 
inducción de p27/Kip1 y la inhibición de la 
actividad del complejo ciclina E-CDK2114. 
La roscovitina, un inhibidor de los complejos 
ciclina E-CDK2, induce senescencia en tu-
mores corticotropos de ratones, sobreexpre-
sando p27/Kip1 y p21/Cip1115. Finalmente, 
la modulación de las ubiquitina ligasas o 
sus sustratos puede tener también efectos 
terapéuticos. En ratones deficientes de pRB, 
la deleción de la proteína F-box SKP2 o la 
introducción de una forma no ubiquitinable 
de su sustrato p27/Kip1 induce apoptosis y 
bloquea la tumorogénesis de las células hi-
pofisarias116. Estos ejemplos preclínicos son 
buena prueba de que los reguladores del ciclo 
celular pueden ser, en un futuro próximo, 
dianas para el tratamiento individualizado 
de los adenomas hipofisarios.
RESUMEN
La hipófisis es un órgano común para el de-
sarrollo de tumores benignos, o adenomas, 
en cuya génesis participan factores extrín-
secos y defectos intrínsecos que incluyen 
la activación de oncogenes o la pérdida de 
genes supresores tumorales. Los modelos 
animales han demostrado que la hipófisis es 
particularmente sensible a las alteraciones 
de los reguladores del ciclo celular, pues la 
deleción genética de algunos inhibidores del 
ciclo celular genera tumores hipofisarios. En 
los últimos años se han descrito numerosas 
alteraciones genéticas y epigenéticas de los 
reguladores del ciclo celular en tumores hipo-
fisarios humanos que principalmente afectan 
a la proteína del retinoblastoma y a las cina-
sas dependientes de ciclina y sus reguladores 
durante las primeras fases del ciclo. Además, 
se demostró la capacidad transformante de 
la securina, PTTG1, una proteína reguladora 
del control de la mitosis, cuya expresión está 
frecuentemente aumentada en los tumores 
hipofisarios. En el ámbito clínico, algu-
nas series indican que las alteraciones de los 
reguladores del ciclo celular en los tumores 
hipofisarios pueden tener implicaciones pro-
nósticas y discriminar aquellos tumores de 
comportamiento más agresivo. Finalmente, 
conocer el impacto de estas alteraciones en 
la progresión tumoral puede proporcionarnos 
nuevas estrategias para el tratamiento médico 
de los adenomas hipofisarios.
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen las ayudas de inves-
tigación recibidas por parte del Minis-
terio de Economía y Competitividad 
(SAF2011-30003-C02), el Instituto de Sa-
lud Carlos III (PI10-2026), la Consejería de 
Salud (AI-2012-0006), y la Consejería 
de Economía, Innovación, Ciencia y Empresa 
(P10-CTS-06243) de la Junta de Andalucía. 
Carmen Sáez es investigadora del Programa 
Nicolás Monardes de la Consejería de Salud 
de la Junta de Andalucía.
BIBLIOGRAFÍA
 1. Dworakowska D, Grossman AB. The pathophy-
siology of pituitary adenomas. Best Pract Res Clin 
Endocrinol Metab 2009;23:525-41. 
 2. Melmed S. Pathogenesis of pituitary tumors. Nat 
Rev Endocrinol 2011;7:257-66. 
 3. Elston MS, McDonald KL, Clifton-Bligh RJ, 
 Robinson BG. Familial pituitary tumor syndromes. 
Nat Rev Endocrinol 2009;5:453-61. 
 4. Quereda V, Malumbres M. Cell cycle control of 
pituitary development and disease. J Mol Endo-
crinol 2009;42:75-86. 
 5. Morgan DO. The cell cycle principles of control. 
London: Oxford University Press; 2007. 
 6. Rieder CL. Mitosis in vertebrates: the G2/M and 
M/A transitions and their associated checkpoints. 
Chromosome Res 2011;19:291-306. 
 7. Malumbres M, Barbacid M. Mammalian 
 cyclin-dependent kinases. Trends Biochem Sci 
2005;30:630-41. 
Actualización en Neuroendocrinología12
 8. Boutros R, Lobjois V, Ducommun B. CDC25 phos-
phatases in cancer cells: key players? Good targets? 
Nat Rev Cancer 2007;7:495-507. 
 9. Doonan JH, Kitsios G. Functional evolution of 
cyclin-dependent kinases. Mol Biotechnol 2009; 
42:14-29. 
 10. Mitra J, Enders GH. Cyclin A/Cdk2 complexes re-
gulate activation of Cdk1 and Cdc25 phosphatases 
in human cells. Oncogene 2004;23:3361-7. 
 11. Diffley JF. Regulation of early events in chromo-
some replication. Curr Biol 2004;14:R778-86. 
 12. Hara M, Abe Y, Tanaka T, Yamamoto T, Okumura 
E, Kishimoto T. Greatwall kinase and cyclin B-
Cdk1 are both critical constituents of M-phase-
promoting factor. Nat Commun 2012;3:1059. 
 13. Sullivan M, Morgan DO. Finishing mitosis, one 
step at a time. Nat Rev Mol Cell Biol 2007;8: 
894-903. 
 14. Castro A, Bernis C, Vigneron S, Labbé JC, Lor-
ca T. The anaphase-promoting complex: a key 
factor in the regulation of cell cycle. Oncogene 
2005;24:314-25. 
 15. Lu Z, Hunter T. Degradation of activated protein 
kinases by ubiquitination. Annu Rev Biochem 
2009;78:435-75. 
 16. Frescas D, Pagano M. Deregulated proteolysis by 
the F-box proteins SKP2 and beta TrCP: tipping the 
scales of cancer. Nat Rev Cancer 2008;8:438-49. 
 17. Musacchio A, Salmon ED. The spindle-assembly 
checkpoint in space and time. Nat Rev Mol Cell 
Biol 2007;8:379-93. 
 18. Uhlmann F. Secured cutting: controlling separase at 
the metaphase to anaphase transition. EMBO Rep 
2001;2:487-92. 
 19. Jacks T, Fazeli A, Schmitt EM, Bronson RT, Goo-
dell MA, Weinberg RA. Effects of an Rb mutation 
in the mouse. Nature 1992;359:295-300. 
 20. Hu N, Gutsmann A, Herbert DC, Bradley A, Lee 
WH, Lee EY. Heterozygous Rb-1 delta 20/+ mice 
are predisposed to tumors of the pituitary gland 
with a nearly complete penetrance. Oncogene 
1994;9:1021-7. 
 21. Cryns VL, Alexander JM, Klibanski A, Arnold A. 
The retinoblastoma gene in human pituitary tumors. 
J Clin Endocrinol Metab 1993;77:644-6. 
 22. Zhu J, Leon SP, Beggs AH, Busque L, Gilliland 
DG, Black PM. Human pituitary adenomas show 
no loss of heterozygosity at the retinoblastoma gene 
locus. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:922-7. 
 23. Pei L, Melmed S, Scheithauer B, Kovacs K, Bene-
dict WF, Prager D. Frequent loss of heterozygosity 
at the retinoblastoma susceptibility gene (RB) locus 
in aggressive pituitary tumors: evidence for a chro-
mosome 13 tumor suppressor gene other than RB. 
Cancer Res 1995;55:1613-6. 
 24. Simpson DJ, Hibberts NA, McNicol AM, Clayton 
RN, Farrell WE. Loss of pRb expression in pitui-
tary adenomas is associated with methylation of the 
RB1 CpG island. Cancer Res 2000;60:1211-6. 
 25. Ogino A, Yoshino A, Katayama Y, Watanabe T, Ota 
T, Komine C, et al. The p15(INK4b)/p16(INK4a)/
RB1 pathway is frequently deregulated in human 
pituitary adenomas. J Neuropathol Exp Neurol 
2005;64:398-403. 
 26. Yoshino A, Katayama Y, Ogino A, Watanabe T, 
Yachi K, Ohta T, et al. Promoter hypermethylation 
profile of cell cycle regulator genes in pituitary 
adenomas. J Neurooncol 2007;83:153-62. 
 27. Simpson DJ, Frost SJ, Bicknell JE, Broome JC, 
McNicol AM, Clayton RN, et al. Aberrant ex-
pression of G(1)/S regulators isa frequent event 
in sporadic pituitary adenomas. Carcinogenesis 
2001;22:1149-54. 
 28. Saeger W, Schreiber S, Lüdecke DK. Cyclins 
D1 and D3 and topoisomerase II alpha in 
inactive pituitary adenomas. Endocr Pathol 
2001;12:39-47. 
 29. Hibberts NA, Simpson DJ, Bicknell JE, Broome JC, 
Hoban PR, Clayton RN, et al. Analysis of cyclin D1 
(CCND1) allelic imbalance and overexpression in 
sporadic human pituitary tumors. Clin Cancer Res 
1999;5:2133-9. 
 30. Elston MS, Gill AJ, Conaglen JV, Clarkson A, 
Shaw JM, Law AJ, et al. Wnt pathway inhibitors 
are strongly down-regulated in pituitary tumors. 
Endocrinology 2008;149:1235-42. 
 31. Franklin DS, Godfrey VL, Lee H, Kovalev GI, 
Schoonhoven R, Chen-Kiang S, et al. CDK in-
hibitors p18(INK4c) and p27(Kip1) mediate two 
separate pathways to collaboratively suppress 
pituitary tumorigenesis. Genes Dev 1998;12: 
2899-911. 
 32. Ramsey MR, Krishnamurthy J, Pei XH, Torrice C, 
Lin W, Carrasco DR, et al. Expression of p16Ink4a 
compensates for p18Ink4c loss in cyclin-dependent 
kinase 4/6-dependent tumors and tissues. Cancer 
Res 2007;67:4732-41. 
 33. Woloschak M, Yu A, Post KD. Frequent inactiva-
tion of the p16 gene in human pituitary tumors by 
gene methylation. Mol Carcinog 1997;19:221-4. 
 34. Simpson DJ, Bicknell JE, McNicol AM, Clayton 
RN, Farrell WE. Hypermethylation of the p16/
CDKN2A/MTSI gene and loss of protein expres-
sion is associated with nonfunctional pituitary 
adenomas but not somatotrophinomas. Gene 
Chromosome Canc 1999;24:328-36. 
 35. Machiavelli G, Cotignola J, Danilowicz K, Carbo-
nara C, Paes de Lima A, Basso A, et al. Expression 
of p16(INK4A) gene in human pituitary tumours. 
Pituitary 2008;11:71-5. 
 36. Morris DG, Musat M, Czirják S, Hanzély Z, Lilling-
ton DM, Korbonits M, et al. Differential gene ex-
pression in pituitary adenomas by oligonucleotide 
array analysis. Eur J Endocrinol 2005;153:143-51. 
 37. Kirsch M, Mörz M, Pinzer T, Schackert HK, Schac-
kert G. Frequent loss of the CDKN2C (p18INK4c) 
gene product in pituitary adenomas. Gene Chro-
mosome Canc 2009;48:143-54. 
 38. Sotillo R, Dubus P, Martín J, de la Cueva E, Ortega 
S, Malumbres M, et al. Wide spectrum of tumors in 
knock-in mice carrying a Cdk4 protein insensitive 
to INK4 inhibitors. EMBO J 2001;20:6637-47. 
 39. Rane SG, Cosenza SC, Mettus RV, Reddy EP. 
Germ line transmission of the Cdk4(R24C) 
13Capítulo | 1 Ciclo celular y tumorogénesis hipofisaria
©
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za
ci
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 e
s 
un
 d
el
ito
.
mutation facilitates tumorigenesis and escape from 
cellular senescence. Mol Cell Biol 2002;22:644-56. 
 40. Honda S, Tanaka-Kosugi C, Yamada S, Sano T, 
Matsumoto T, Itakura M, et al. Human pituitary 
adenomas infrequently contain inactivation of 
retinoblastoma 1 gene and activation of cyclin 
dependent kinase 4 gene. Endocr J 2003;50:309-18. 
 41. Vax VV, Bibi R, Diaz-Cano S, Gueorguiev M, Kola 
B, Borboli N, et al. Activating pointmutations in 
cyclin-dependent kinase 4 are not seen in sporadic 
pituitary denomas, insulinomas or Leydig cell 
tumours. J Endocrinol 2003;178:301-10. 
 42. Fero ML, Rivkin M, Tasch M, Porter P, Carow CE, 
Firpo E, et al. A syndrome of multiorgan hyper-
plasia with features of gigantism, tumorigenesis, 
and female sterility in p27(Kip1)-deficient mice. 
Cell 1996;85:733-44. 
 43. Kiyokawa H, Kineman RD, Manova-Todorova KO, 
Soares VC, Hoffman ES, Ono M, et al. Enhanced 
growth of mice lacking the cyclin-dependent kina-
se inhibitor function of p27(Kip1). Cell 1996;85: 
721-32. 
 44. Nakayama K, Ishida N, Shirane M, Inomata A, 
Inoue T, Shishido N, et al. Mice lacking p27(Kip1) 
display increased body size, multiple organ hyper-
plasia, retinal dysplasia, and pituitary tumors. Cell 
1996;85:707-20. 
 45. Park MS, Rosai J, Nguyen HT, Capodieci P, 
Cordon-Cardo C, Koff A. p27 and Rb are on over-
lapping pathways suppressing tumorigenesis in 
mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:6382-7. 
 46. Tanaka C, Yoshimoto K, Yang P, Kimura T, 
 Yamada S, Moritani M, et al. Infrequent muta-
tions of p27Kip1 gene and trisomy 12 in a subset 
of human pituitary adenomas. J Clin Endocrinol 
Metab 1997;82:3141-7. 
 47. Dahia PL, Aguiar RC, Honegger J, Fahlbush R, 
Jordan S, Lowe DG, et al. Mutation and expression 
analysis of the p27/kip1 gene in corticotrophin-
secreting tumours. Oncogene 1998;16:69-76. 
 48. Bamberger CM, Fehn M, Bamberger AM, Lüdecke 
DK, Beil FU, Saeger W, et al. Reduced expres-
sion levels of the cell-cycle inhibitor p27Kip1 
in human pituitary adenomas. Eur J Endocrinol 
1999;140:250-5. 
 49. Lidhar K, Korbonits M, Jordan S, Khalimova Z, 
Kaltsas G, Lu X, et al. Low expression of the cell 
cycle inhibitor p27Kip1 in normal corticotroph 
cells, corticotroph tumors, and malignant pituitary 
tumors. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3823-30. 
 50. Jordan S, Lidhar K, Korbonits M, Lowe DG, Gross-
man AB. Cyclin D and cyclin E expression in nor-
mal and adenomatous pituitary. Eur J Endocrinol 
2000;143:R1-6. 
 51. Besson A, Hwang HC, Cicero S, Donovan SL, 
Gurian-West M, Johnson D, et al. Discovery of an 
oncogenic activity in p27Kip1 that causes stem cell 
expansion and a multiple tumor phenotype. Genes 
Dev 2007;21:1731-46. 
 52. Karnik SK, Hughes CM, Gu X, Rozenblatt-Rosen 
O, McLean GW, Xiong Y, et al. Menin regulates 
pancreatic islet growth by promoting histone 
methylation and expression of genes encoding 
p27Kip1 and p18INK4c. Proc Natl Acad Sci U S A 
2005;102:14659-64. 
 53. Milne TA, Hughes CM, Lloyd R, Yang Z, Ro -
zenblatt-Rosen O, Dou Y, et al. Menin and MLL 
cooperatively regulate expression of cyclin- -
dependent kinase inhibitors. Proc Natl Acad 
Sci U S A 2005;102:749-54. 
 54. Bai F, Pei XH, Nishikawa T, Smith MD, Xiong Y. 
p18Ink4c, but not p27Kip1, collaborates with Men1 
to suppress neuroendocrine organ tumors. Mol Cell 
Biol 2007;27:1495-504. 
 55. Pellegata NS, Quintanilla-Martinez L, Siggelkow 
H, Samson E, Bink K, Höfler H, et al. Germ-line 
mutations in p27Kip1 cause a multiple endocrine 
neoplasia syndrome in rats and humans. Proc Natl 
Acad Sci U S A 2006;103:15558-63. 
 56. Georgitsi M, Raitila A, Karhu A, van der Luijt 
RB, Aalfs CM, Sane T, et al. Germline CDKN1B/
p27Kip1 mutation in multiple endocrine neoplasia. 
J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3321-5. 
 57. Agarwal SK, Mateo CM, Marx SJ. Rare germline 
mutations in cyclin-dependent kinase inhibitor 
genes in multiple endocrine neoplasia type 1 and 
related states. J Clin Endocrinol Metab 2009;94: 
1826-34. 
 58. Molatore S, Marinoni I, Lee M, Pulz E, Ambro-
sio MR, degli Uberti EC, et al. A novel germline 
CDKN1B mutation causing multiple endocrine 
tumors: clinical, genetic and functional characte-
rization. Hum Mutat 2010;31:E1825-35. 
 59. Musat M, Korbonits M, Pyle M, Gueorguiev M, 
Kola B, Morris DG, et al. The expression of the 
F-box protein Skp2 is negatively associated with 
p27 expression in human pituitary tumors. Pituitary 
2002;5:235-42. 
 60. Korbonits M, Chahal HS, Kaltsas G, Jordan S, 
Urmanova Y, Khalimova Z, et al. Expression of 
phosphorylated p27(Kip1) protein and Jun activa-
tion domain-binding protein 1 in human pituitary 
tumors. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2635-43. 
 61. Nguyen H, Gitig DM, Koff A. Cell-free degrada-
tion of p27(kip1), a G1 cyclin-dependent kinase 
inhibitor, is dependent on CDK2 activity and the 
proteasome. Mol Cell Biol 1999;19:1190-201. 
 62. Musat M, Morris DG, Korbonits M, Gross-
man AB. Cyclins and their related proteins in 
pituitary tumourigenesis. Mol Cell Endocrinol 
2010;326:25-9. 
 63. Roussel-Gervais A, Bilodeau S, Vallette S, Ber-
thelet F, Lacroix A, Figarella-Branger D, et al. 
Cooperation between cyclin E and p27(Kip1) 
in pituitary tumorigenesis. Mol Endocrinol 
2010;24:1835-45. 
 64. Brugarolas J, Bronson RT, Jacks T. p21 is a critical 
CDK2 regulator essential for proliferation control 
in Rb-deficient cells. J Cell Biol 1998;141:503-14. 
 65. Franklin DS, Godfrey VL, O’Brien DA, Deng C,Xiong Y. Functional collaboration between diffe-
rent cyclin-dependent kinase inhibitors suppresses 
tumor growth with distinct tissue specificity. Mol 
Cell Biol 2000;20:6147-58. 
Actualización en Neuroendocrinología14
 66. García-Fernández RA, García-Palencia P, Sánchez 
MÁ, Gil-Gómez G, Sánchez B, Rollán E, et al. 
Combined loss of p21(waf1/cip1) and p27(kip1) 
enhances tumorigenesis in mice. Lab Invest 
2011;91:1634-42. 
 67. Neto AG, McCutcheon IE, Vang R, Spencer ML, 
Zhang W, Fuller GN. Elevated expression of 
p21 (WAF1/Cip1) in hormonally active pituitary 
adenomas. Ann Diagn Pathol 2005;9:6-10. 
 68. Pei L, Melmed S. Isolation and characterization of 
a pituitary tumor-transforming gene (PTTG). Mol 
Endocrinol 1997;11:433-41. 
 69. Domínguez A, Ramos-Morales F, Romero F, 
Rios RM, Dreyfus F, Tortolero M, et al. hPTTG, a 
human homologue of rat PTTG, is overexpressed 
in hematopoietic neoplasms. Evidence for a trans-
criptional activation function of hPTTG. Oncogene. 
1998;17:2187-93. 
 70. Zhang X, Horwitz GA, Prezant TR, Valentini A, 
Nakashima M, Bronstein MD, et al. Structure, 
expression, and function of human pituitary tu-
mor-transforming gene (PTTG). Mol Endocrinol 
1999;13:156-66. 
 71. Sáez C, Japón MA, Ramos-Morales F, Romero F, 
Segura DI, Tortolero M, et al. hpttg is over-expressed 
in pituitary adenomas and other primary epithelial 
neoplasias. Oncogene 1999;18:5473-6. 
 72. Zou H, McGarry TJ, Bernal T, Kirschner MW. 
Identification of a vertebrate sister-chromatid se-
paration inhibitor involved in transformation and 
tumorigenesis. Science 1999;285:418-22. 
 73. Ramos-Morales F, Domínguez A, Romero F, Luna 
R, Multon MC, Pintor-Toro JA, et al. Cell cycle 
regulated expression and phosphorylation of hpttg 
proto-oncogene product. Oncogene 2000;19:403-9. 
 74. Pfleghaar K, Heubes S, Cox J, Stemmann O, 
Speicher MR. Securin is not required for chro-
mosomal stability in human cells. PLoS Biol 
2005;3:e416. 
 75. Wang Z, Yu R, Melmed S. Mice lacking pitui-
tary tumor transforming gene show testicular and 
splenic hypoplasia, thymic hyperplasia, throm-
bocytopenia, aberrant cell cycle progression, and 
premature centromere division. Mol Endocrinol 
2001;15:1870-9. 
 76. Wang Z, Moro E, Kovacs K, Yu R, Melmed 
S. Pituitary tumor transforming gene-null male 
 mice exhibit impaired pancreatic beta cell proli-
feration and diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A 
2003;100:3428-32. 
 77. Chesnokova V, Kovacs K, Castro AV, Zonis S, 
Melmed S. Pituitary hypoplasia in Pttg −/− mice 
is protective for Rb +/− pituitary tumorigenesis. 
Mol Endocrinol 2005;19:2371-9. 
 78. Chesnokova V, Zonis S, Rubinek T, Yu R, Ben-
Shlomo A, Kovacs K, et al. Senescence mediates 
pituitary hypoplasia and restrains pituitary tumor 
growth. Cancer Res 2007;67:10564-72. 
 79. Chesnokova V, Zonis S, Kovacs K, Ben-Shlomo A, 
Wawrowsky K, Bannykh S, et al. p21(Cip1) 
 restrains pituitary tumor growth. Proc Natl Acad 
Sci U S A 2008;105:17498-503. 
 80. Heaney AP, Singson R, McCabe CJ, Nelson V, 
Nakashima M, Melmed S. Expression of pituitary-
tumour transforming gene in colorectal tumours. 
Lancet 2000;355:716-9. 
 81. Solbach C, Roller M, Fellbaum C, Nicoletti 
M, Kaufmann M. PTTG mRNA expression in 
primary breast cancer: a prognostic marker for 
lymph node invasion and tumor recurrence. Breast 
2004;13:80-1. 
 82. Sáez C, Martínez-Brocca MA, Castilla C, Soto 
A, Navarro E, Tortolero M, et al. Prognostic sig-
nificance of human pituitary tumor-transforming 
gene immunohistochemical expression in diffe-
rentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 
2006;91:1404-9. 
 83. Yu R, Lu W, Chen J, McCabe CJ, Melmed S. 
Overexpressed pituitary tumor-transforming gene 
causes aneuploidy in live human cells. Endocrino-
logy 2003;144:4991-8. 
 84. Bernal JA, Luna R, Espina A, Lázaro I, Ramos-
Morales F, Romero F, et al. Human securin 
interacts with p53 and modulates p53-mediated 
transcriptional activity and apoptosis. Nat Genet 
2002;32:306-11. 
 85. Romero F, Multon MC, Ramos-Morales F, Domín-
guez A, Bernal JA, Pintor-Toro JA, et al. Human 
securin, hPTTG, is associated with Ku heterodimer, 
the regulatory subunit of the DNA-dependent pro-
tein kinase. Nucleic Acids Res 2001;29:1300-7. 
 86. Pei L. Identification of c-myc as a down-stream 
target for pituitary tumor-transforming gene. J Biol 
Chem 2001;276:8484-91. 
 87. Tong Y, Tan Y, Zhou C, Melmed S. Pituitary 
tumor transforming gene interacts with Sp1 to 
modulate G1/S cell phase transition. Oncogene 
2007;26:5596-605. 
 88. McCabe CJ, Khaira JS, Boelaert K, Heaney AP, 
Tannahill LA, Hussain S, et al. Expression of 
pituitary tumour transforming gene (PTTG) and 
fibroblast growth factor-2 (FGF-2) in human pi-
tuitary adenomas: relationships to clinical tumour 
behaviour. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;58:141-50. 
 89. Hunter JA, Skelly RH, Aylwin SJ, Geddes JF, Evan-
son J, Besser GM, et al. The relationship between 
pituitary tumour transforming gene (PTTG) expres-
sion and in vitro hormone and vascular endothelial 
growth factor (VEGF) secretion from human pitui-
tary adenomas. Eur J Endocrinol 2003;148:203-11. 
 90. Abbud RA, Takumi I, Barker EM, Ren SG, Chen 
DY, Wawrowsky K, et al. Early multipotential 
pituitary focal hyperplasia in the alpha-subunit of 
glycoprotein hormone-driven pituitary tumor-trans-
forming gene transgenic mice. Mol Endocrinol 
2005;19:1383-91. 
 91. Donangelo I, Gutman S, Horvath E, Kovacs K, 
Wawrowsky K, Mount M, et al. Pituitary tumor 
transforming gene overexpression facilitates 
pituitary tumor development. Endocrinology 
2006;147:4781-91. 
 92. Zhang X, Horwitz GA, Heaney AP, Nakashima M, 
Prezant TR, Bronstein MD, et al. Pituitary tumor 
transforming gene (PTTG) expression in pituitary 
15Capítulo | 1 Ciclo celular y tumorogénesis hipofisaria
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ón
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s 
un
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el
ito
.
adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: 
761-7. 
 93. Filippella M, Galland F, Kujas M, Young J, 
 Faggiano A, Lombardi G, et al. Pituitary tumour 
transforming gene (PTTG) expression correlates 
with the proliferative activity and recurrence 
status of pituitary adenomas: a clinical and im-
munohistochemical study. Clin Endocrinol (Oxf) 
2006;65:536-43. 
 94. Wierinckx A, Auger C, Devauchelle P, Reynaud 
A, Chevallier P, Jan M, et al. A diagnostic marker 
set for invasion, proliferation, and aggressiveness 
of prolactin pituitary tumors. Endocr Relat Cancer 
2007;14:887-900. 
 95. Raverot G, Wierinckx A, Dantony E, Auger C, 
Chapas G, Villeneuve L, et al. Prognostic factors 
in prolactin pituitary tumors: clinical, histological, 
and molecular data from a series of 94 patients with 
a long postoperative follow-up. J Clin Endocrinol 
Metab 2010;95:1708-16. 
 96. Noh TW, Jeong HJ, Lee MK, Kim TS, Kim SH, 
Lee EJ. Predicting recurrence of nonfunctioning 
pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 
2009;94:4406-13. 
 97. Kanakis D, Kirches E, Mawrin C, Dietzmann K. 
Promoter mutations are no major cause of PTTG 
overexpression in pituitary adenomas. Clin Endo-
crinol (Oxf) 2003;58:151-5. 
 98. Gil-Bernabé AM, Romero F, Limón-Mortés MC, 
Tortolero M. Protein phosphatase 2A stabilizes 
human securin, whose phosphorylated forms are 
degraded via the SCF ubiquitin ligase. Mol Cell 
Biol 2006;26:4017-27. 
 99. Romero F, Gil-Bernabé AM, Sáez C, Japón MA, 
Pintor-Toro JA, Tortolero M. Securin is a target of 
the UV response pathway in mammalian cells. Mol 
Cell Biol 2004;24:2720-33. 
 100. Limón-Mortés MC, Mora-Santos M, Espina A, 
 Pintor-Toro JA, López-Román A, Tortolero M, 
et al. UV-induced degradation of securin is media-
ted by SKP1-CUL1-beta TrCP E3 ubiquitin ligase. 
J Cell Sci 2008;121:1825-31. 
 101. Mora-Santos M, Limón-Mortés MC, Giráldez S, 
Herrero-Ruiz J, Sáez C, Japón MÁ, et al. Glyco-
gen synthase kinase-3beta (GSK3beta) negatively 
regulates PTTG1/human securin protein stability, 
and GSK3beta inactivation correlates with secu-
rin accumulationin breast tumors. J Biol Chem 
2011;286:30047-56. 
 102. Mora-Santos M, Castilla C, Herrero-Ruiz J, Girál-
dez S, Limón-Mortés MC, Sáez C, et al. A single 
mutation in Securin induces chromosomal ins-
tability and enhances cell invasion. Eur J Cancer 
2013;49:500-10. 
 103. Fedele M, Battista S, Kenyon L, Baldassarre G, 
Fidanza V, Klein-Szanto AJ, et al. Overexpres-
sion of the HMGA2 gene in transgenic mice leads 
to the onset of pituitary adenomas. Oncogene 
2002;21:3190-8. 
 104. Finelli P, Pierantoni GM, Giardino D, Losa 
M, Rodeschini O, Fedele M, et al. The High 
Mobility Group A2 gene is amplified and overex-
pressed in human prolactinomas. Cancer Res 
2002;62:2398-405. 
 105. Qian ZR, Asa SL, Siomi H, Siomi MC, Yoshimoto 
K, Yamada S, et al. Overexpression of HMGA2 re-
lates to reduction of the let-7 and its relationship to 
clinicopathological features in pituitary adenomas. 
Mod Pathol 2009;22:431-41. 
 106. De Martino I, Visone R, Wierinckx A, Palmieri 
D, Ferraro A, Cappabianca P, et al. HMGA 
proteins up-regulate CCNB2 gene in mouse and 
human pituitary adenomas. Cancer Res 2009;69: 
1844-50. 
 107. Palmieri D, Valentino T, De Martino I, Esposito 
F, Cappabianca P, Wierinckx A, et al. PIT1 upre-
gulation by HMGA proteins has a role in pituitary 
tumorigenesis. Endocr Relat Cancer 2012;19: 
123-35. 
 108. Palmieri D, D’Angelo D, Valentino T, De Martino 
I, Ferraro A, Wierinckx A, et al. Downregugeting 
microRNAs has a critical role in human pituitary 
tumorigenesis. Oncogene 2012;31:3857-65. 
 109. Zhang X, Sun H, Danila DC, Johnson SR, Zhou 
Y, Swearingen B, et al. Loss of expression of 
GADD45 gamma, a growth inhibitory gene, in 
human pituitary adenomas: implications for tu-
morigenesis. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: 
1262-7. 
 110. Michae l i s KA, Knox AJ , Xu M, Kise l -
jak-Vassiliades K, Edwards MG, Geraci M, et al. 
Identification of growth arrest and DNA-damage-
inducible gene beta (GADD45beta) as a novel 
tumor suppressor in pituitary gonadotrope tumors. 
Endocrinology 2011;152:3603-13. 
 111. Zhao J, Dahle D, Zhou Y, Zhang X, Klibanski A. 
Hypermethylation of the promoter region is as-
sociated with the loss of MEG3 gene expression in 
human pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 
2005;90:2179-86. 
 112. Bellodi C, Krasnykh O, Haynes N, Theodoropoulou 
M, Peng G, Montanaro L, et al. Loss of function 
of the tumor suppressor DKC1 perturbs p27 trans-
lation control and contributes to pituitary tumori-
genesis. Cancer Res 2010;70:6026-35. 
 113. Mete O, Ezzat S, Asa SL. Biomarkers of ag-
gressive pituitary adenomas. J Mol Endocrinol 
2012;49:R69-78. 
 114. Cerovac V, Monteserin-Garcia J, Rubinfeld H, 
Buchfelder M, Losa M, Florio T, et al. The so-
matostatin analogue octreotide confers sensitivity 
to rapamycin treatment on pituitary tumor cells. 
Cancer Res 2010;70:666-74. 
 115. Liu NA, Jiang H, Ben-Shlomo A, Wawrowsky 
K, Fan XM, Lin S, et al. Targeting zebrafish and 
murine pituitary corticotroph tumors with a cyclin-
dependent kinase (CDK) inhibitor. Proc Natl Acad 
Sci U S A 2011;108:8414-9. 
 116. Bauzon F, Zhu L. Racing to block tumorigene-
sis after pRb loss: an innocuous point mutation 
wins with synthetic lethality. Cell Cycle 2010;9: 
2118-23. 
17© 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
Capítulo 2
Células madre de la hipófisis. 
Implicaciones patogénicas
Montserrat García Lavandeira, Esther Díaz Rodríguez, Ángela García Rendueles, 
Dilek Bahar, Joana Sousa Rodrigues, Elvin Aliyev, María Suárez Fariña, 
Sihara Pérez Romero, Clara Álvarez Villamarín
DESARROLLO EMBRIONARIO 
DE LA HIPÓFISIS: LA ZONA 
MARGINAL
La hipófisis deriva de un grupo de células 
embrionarias conocidas como el ectodermo 
anterior. De este grupo derivan todas las 
células de la cara y la boca, y también la 
parte más rostral del tubo neural que dará 
origen al cerebro. Conforme se va desarro-
llando la boca y la faringe, un pequeño grupo 
de células epiteliales de la parte superior se 
invagina, formando una pequeña bolsa, la 
bolsa de Rathke1. En el siguiente paso, tiene 
lugar la separación de su epitelio original y 
la migración de esta bolsa hacia el sistema 
nervioso central, que también se encuentra en 
desarrollo. Finalmente, la bolsa hará contacto 
con la parte más baja del hipotálamo anterior. 
Con el tiempo, la parte epitelial proliferará 
y crecerá, formando la adenohipófisis (AP, 
del inglés adenopituitary), mientras que 
las extensiones neuronales del hipotálamo 
generarán la neurohipófisis (NP, del inglés 
neuropituitary).
El proceso es básicamente similar en 
humanos y en roedores y, por ello, se con-
sidera que las ratas y los ratones son buenos 
modelos para estudiar con detalle la fisiología 
y la patología de la hipófisis humana2-4. Sin 
embargo, es importante resaltar que hay dos 
diferencias importantes. La primera es una 
gran diferencia temporal en el desarrollo. 
En ratones, la bolsa de Rathke se genera 
entre los días poscigoto 7 (invaginación y 
elongación)-10 (separación), mientras que 
en humanos aparece entre los días poscigoto 
25 (invaginación)-31 (elongación)-35 (sepa-
ración) (estadio 13-14 de Carnegie), cuando 
el embrión tiene unos 5-7 mm de longitud. La 
segunda diferencia es anatómica y se observa 
en la morfología final de la hipófisis entre hu-
manos y roedores (fig. 2-1). Así, en humanos, 
la AP es anterior, por lo que puede ser llama-
da indistintamente hipófisis anterior, por su 
nombre anatómico, o adenohipófisis, por 
su nombre funcional, y la NP es posterior; 
de ahí su nombre anatómico alternativo, hi-
pófisis posterior. Sin embargo, en roedores, 
la NP es superior, ya que la AP se dispone en 
forma de «C» por debajo de ella.
En cualquier caso, sobre el día pos-
cigoto 55 en humanos o el 11 en ratones la 
bolsa epitelial de Rathke está completamen-
te cerrada y a partir de ella hacia el interior 
com enzarán a aparecer los diferentes tipos 
celulares secretores diferenciados. En el bor-
de de contacto de la bolsa con el tejido neural 
se desarrollarán unas células epiteliales par-
ticulares, conocidas como lóbulo intermedio 
Actualización en Neuroendocrinología18
(IL, del inglés intermediate lobe). En roe-
dores, el IL es muy celular y desarrollado 
y secreta hormonas peptídicas derivadas de 
la proopiomelanocortina, hormona cortico-
tropa (ACTH), melanocortinas y endorfinas. 
En humanos es pequeño y pobre en células, 
al igual que en otros animales, como los 
pájaros. Los estudios clásicos relacionan el 
tamaño del IL con la cantidad de agua de la 
dieta, de forma que en aquellos vertebrados 
que beben menos o más resistentes a la des-
hidratación (como los roedores), el IL llega 
a ser hasta más de un 20% del volumen total 
de la hipófisis, mientras que en animales 
omnívoros que comen fruta o que son poco 
resistentes a la deshidratación el IL llega a ser 
menor que el 0,5% del volumen hipofisario. 
Este razonamiento también explicaría las 
FIGURA 2-1 Localización del nicho de células madre GPS en la hipófisis. Representación artística de las diferentes 
partes de la glándula hipofisaria en humanos (A) y roedores (B). El lóbulo intermedio (una parte que es también 
epitelial) es más pronunciado en roedores que en humanos. La frontera entre la adenohipófisis y el lóbulo intermedio 
se conoce como zona marginal. Consiste en dos líneas de células separadas por un espacio marginal donde se 
acumula secreción. En humanos, esta región suele adoptar la forma de quistes. C y D. Inmunofluorescencia donde 
se muestra el marcador clave que dio origen al descubrimiento del nicho de células madre, el receptor GFRa2. Se 
expresa únicamente en las células del nicho de la zona marginal. Estas células son negativas para cualquier tipo 
de hormona, como se observa en la ausencia de colocalización, por ejemplo, con prolactina (PRL; C) o tirotropina 
(TSH; D). 
19Capítulo | 2 Células madre de la hipófisis. Implicaciones patogénicas
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diferencias entre los ratones del desierto y 
los de laboratorio alimentados con dieta seca 
frente a los ratones salvajes que viven en bos-
ques con dieta ad libitum5-8.
En la línea de contacto de la bolsa de 
Rathke con el hipotálamo, las células epi-
teliales quedan fuertemente compactadas, 
formando una especie de barrera. Estas cé-
lulas secretan un material proteico hacia un 
pequeño espacio que mira hacia la primera 
línea de células en la AP, por un lado, y al 
IL, por el otro; ambos crecen a partir de esa 
línea de la bolsa de Rathke. Al conjunto de 
las dos líneas de células y el espacio se le 
denomina zona marginal (MZ, del inglés 
marginal zone). En humanos, el epitelio de 
la MZ está bastante plegado y en una sección 
fina aparece como quistes, que se conocen 
como quistes de la MZ (v. fig. 2-1A).
Un nicho de células madre 
en la hipófisis adulta conservado 
en humanos y roedores
En el 2005, utilizando dispersiones celulares 
de hipófisis de ratón y citometría de flujo, se 
publicaron los primeros datos de células con 
ciertas características de stem cell. Se vio que, 
además de la mayor parte de la población 
celular endocrina, existía una segunda po-
blación de células muy pequeñas y que rete-
nían muy pocos colorantes nucleares fluores-
centes (SP, del inglés side population)9. Esta 
población no se teñía para hormonas y era 
capaz de formar esferas cuando se cultivaban. 
Resultados similares se obtuvieron marcando 
la población con el dipéptido fluorescente 
AL-AMCA, y se localizó esta población en 
la MZ tiñendo secciones hipofisarias10. Estas 
características, pequeño tamaño, expulsión 
de colorantes nucleares, retención de AL-
AMCA, formación de esferas cuando se 
crecen in vitro están presentes en células ma-
dre, pero no son exclusivas de células madre 
parenquimatosas y aparecen también en otras 
poblaciones como precursores endoteliales. 
Aunque la población purificada expresaba 
algunos de los marcadores de células madre, 
los estudios previos no coincidían sobre qué 
marcadores específicos tendría que expresar 
dicha población para determinar verdadera 
stemness de la hipófisis y descartar origen es-
tromal o endotelial. Unos grupos propusieron 
como marcadores Sca1 y Nestin, llamándola 
población SP9,11, mientras que otros grupos 
propusieron como población stem hipofi-
saria las células negativas para Sca1, pero 
positivas para ACE (del inglés angiotensin-I 
converting enzyme), y así las denominaron 
PCFC12,13. Pero ninguno de estos grupos ini-
ciales pudo demostrar un marcador definitivo 
y convincente de células madre hipofisarias 
que coincidiese con resultados de células 
madre adultas de otros órganos.
En 2008 se localizan células Sox2+ en 
hipófisis de ratón, fundamentalmente en la 
MZ, pero también en grupos dispersos por 
la AP14. Estudiando esferas obtenidas en cul-
tivo de dispersiones celulares hipofisarias, se 
observó que eran positivas para Sox2/Sox9/
E-cadherina/Nestin/Sca1/S100, aunque apa-
recían células secretoras de hormonas entre 
las supuestas células madre. También había 
algunas células Sox2+ que eran negativas 
para Sox9. Y esto se observó en la glándula 
entera: una población doble Sox2/Sox9+ y 
otra Sox2+, pero Sox9–. Basado en este dato, 
este grupo propuso que las verdaderas células 
madre son Sox2+, pero negativas para Sox9, 
mientras que las demás (Sox2/Sox9) serían 
una población derivada que está en división 
activa y ya comprometida a diferenciarse, lo 
que se conoce como progenitoras o transit 
amplifying cells (TAE).
En 2009, nuestro grupo describió la exis-
tencia de un nicho bien organizado de células 
madre conservado en hipófisis humana y de 
roedores (rata y ratón). Como se ve en la 
figura 2-1, el nicho está compuesto al menos 
por dos líneas celulares negativas para hor-
monas y se encuentra localizado en la línea 
posterior de la MZ, extendiéndose a la pri-
mera línea celular de la AP15,16. La población 
principal de este nicho coexpresa receptores 
de la familia GFRa/RET (GFRa2, GFRa3, 
RET) junto con el factor de diferenciación 
hipofisaria Prop1 y marcadores de células 
madre, embrionarias o Stem (Sox2, Sox9, 
KLF4), tal como se ve en la figura 2-2. De 
ahí que esta población de verdaderas células 
madre se denomina GPS. Las células GPS 
tienen una alta expresión de citoqueratinas 
Actualización en Neuroendocrinología20
y b-catenina, algo en común con las célu-
las madre embrionarias, lo que sugiere una 
fuerte adhesión entre ellas15-17. Junto a ellas, 
una segunda población expresa marcadores 
como Nestin o S-100. Estas células se su-
gieren como células mesenquimales madre 
con funciones de soporte de las GPS dentro 
del nicho. Ninguna de las células del nicho 
FIGURA 2-2 Las células madre GPS del nicho de la zona marginal son células que coexpresan marcadores 
característicos de las células madre. A. Las células GPS coexpresan receptores de la familia RET/GFRa (GFRa2) 
y una masiva cantidad de b-catenina y citoqueratinas. También coexpresan Prop1 —no mostrado—, junto con 
marcadores stem característicos de células madre embrionarias, como OCT4 (B) o Sox2 (C). Lo importante es la 
coexpresión de todos estos marcadores en la misma célula. Como se puede observar en las fotografías inferiores 
teñidas para Sox2 (C), esparcidas por la adenohipófisis hay células positivas para Sox2, pero negativas para los 
otros marcadores (flechas). Estas células ya no son células madre GPS pluripotenciales, sino que son progenitoras 
ya comprometidas a diferenciarse. En la adenohipófisis se observan los folículos rodeados por células que mantienen 
características de GPS. 
21Capítulo | 2 Células madre de la hipófisis. Implicaciones patogénicas
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expresa hormonas o factores de transcripción 
característicos de diferenciación como Pit-1.
Las células GPS del nicho tienen otras 
características funcionales demostradas en 
ratas y ratones. Son capaces de retener el 
marcaje de bromodeoxiuridina inyectada al 
día uno del nacimiento y analizada dos meses 
después15. Esto significa que se dividen poco. 
En relación con esto, cuando se analizan los 
telómeros mediante telomapping (Blasco), 
se observa que las dos líneas de células al-
rededor de la MZ conservan los telómeros 
más largos de toda la hipófisis. Esto vuelve 
a reforzar que las GPS son las células que 
menos se dividen de la hipófisis, una carac-
terística esencial de las células madre adultas 
retenidas en los nichos fisiológicos.
Células madre GPS del nicho 
hipofisario in vitro: estudios sobre 
la transición stem-progenitora- 
diferenciada secretora
El receptor GFRa2 es una proteína anclada 
a la membrana plasmática de la célula, pero 
localizado hacia el exterior de la misma. Co-
mo se observa en la figura 2-3, la expresión 
del receptor GFRa2 de membrana plasmática 
extracelular en las células madre GPS per-
mitió purificar por afinidad magnética con 
anticuerpos una población viva de células 
madre hipofisarias y crecerlas in vitro15. Las 
células GFRa2+ forman esferas de células 
que presentan movimiento en el medio de 
cultivo, porque en su superficie tienen cilios. 
Estas esferas recuerdan a blastocitos, donde 
también se ha demostrado la expresión de 
los correceptores GFRa18,19. Además, las 
esferas obtenidas de células GFRa2+ ex-
presan únicamente marcadores de células 
madre y son negativas para hormonas, y se 
obtienen incluso sembrando una sola célula 
por pocillo15. Frente a eso, las pituisferas son 
esferas parecidas obtenidas cultivando en 
similares condiciones células de la hipófisis 
sin purificar, y contienen mezcla de células 
expresando hormonas y células expresando 
marcadores de células madre14,20.
Cuando se obliga a las esferas a an-
clarse a una superficie mediante adición de 
suero, hormonas, factores de crecimiento y 
recubrimientos con proteínas de adhesión, 
las células madre se diferencian y aparecen 
células que expresanhormonas14,15,20. Es im-
portante resaltar que los aditivos hormonales 
requeridos para diferenciar hacia somato-
tropas, por ejemplo, son diferentes a los re-
queridos para diferenciar hacia gonadotropas. 
Al hacerse con mezclas de componentes, to-
davía no están claros cuáles son las señales 
esenciales y, sobre todo, el orden temporal 
para diferenciar las células madre adultas en 
células secretoras diferenciadas.
Como trabajar con células madre adultas 
purificadas de hipófisis normales de roedores 
es un trabajo tedioso, se buscan modelos al-
ternativos para aprender sobre este proceso de 
conversión «stem-progenitora-diferenciada 
secretora». Una de las vías es el estudio de 
la embriogénesis hipofisaria en ratones, pen-
sando que las células madre adultas, cuando 
se recluten del nicho, van a tener que pasar 
de forma rápida por un proceso similar hasta 
llegar a ser diferenciadas. Hay muchos es-
tudios sobre la importancia de las vías de 
Wnt/b-catenina, y Notch de forma directa en 
los percusores hipofisarios o las vías de BMP 
y FGF y Sonic Hedgehog que afectarían a la 
conexión indispensable entre el hipotálamo 
y la hipófisis4.
Otra de las vías de estudio es analizar 
cómo la célula madre totipotencial em-
brionaria (ESC, del inglés embryonic stem 
cell) llega a convertirse in vitro en células 
que secreten hormonas hipofisarias. Eviden-
temente, esto es muy difícil de conseguir, 
debido a la ausencia de conocimiento deta-
llado de la diferenciación embrionaria a nivel 
molecular. Pero, a base de experimentos de 
ensayo-error con diferentes agonistas, an-
tagonistas y factores de crecimiento, se ha 
llegado a algunos logros. Estos experimentos 
se llaman de cooking, porque se trata de hacer 
una especie de recetas de cocina donde se 
van añadiendo uno u otro ingrediente (activa-
dores o inhibidores de vías de señalización) 
mientras se aprende el orden temporal en el 
que se deben añadir. En 2011, Suga et al. 
consiguieron obtener agregados semejantes 
a hipófisis a partir de ESC de ratón cultiva-
das con lípidos, glicerol y albúmina, pero 
sin factores de crecimiento21, y determinaron 
Actualización en Neuroendocrinología22
FIGURA 2-3 Las células madre GPS purificadas (GFRa2+) se comportan in vitro como células madre. Dibujo 
explicativo de cómo a partir de una dispersión de células de la hipófisis se purifican las células GPS mediante 
retención por afinidad a partículas magnéticas recubiertas de anticuerpo anti-GFRa2. Las células no retenidas son la 
población negativa. Se siembran ambas poblaciones en pocillos con medio sin suero y se espera unos días. Mientras 
que las células secretoras diferenciadas se agregan o mueren por la falta de suero, en los pocillos con células GFRa2 
aparecen esferoides flotantes de células muy pequeñas que se pueden observar vivos al microscopio de contraste de 
fases, en ocasiones rodeados de cilos (A). Los esferoides pueden ser fijados y teñidos para marcadores de células 
madre por inmunofluorescencia (B). Se muestra un esferoide teñido para GFRa2 y Prop1. También se muestran los 
núcleos teñidos con DAPI. Los diferentes marcadores colocalizan en las células, aunque no en la misma parte de 
la célula, ya que GFRa2 es una proteína de membrana (no se mezcla con DAPI) y Prop1 es una proteína nuclear 
(se mezcla con el DAPI transformándose en color cian). 
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que el factor más importante para obtener 
agregados semejantes a hipófisis positivos 
para marcadores hipofisarios (Pitx1) era un 
suficiente número de células, lo cual indicaba 
algún factor secretado paracrino dentro del 
agregado. El candidato es BMP. A partir de 
ahí, demuestra cómo una vía clave en la tran-
sición desde ESC es la vía de Smo/Patch/Gli, 
ya que los agregados celulares más eficientes 
en forma y expresión del gen precursor Pitx1 
son los cultivados durante 10 días en presen-
cia del agonista SAG que activa la vía Sonic 
Hedgehog/Smo (Shh) (agonista de Smo). Fi-
nalmente, modulando en los días posteriores 
las vías de señalización, obtuvieron un mayor 
o menor número de células secretoras de un 
determinado tipo. Por ejemplo, para somato-
tropas necesita combinar activadores de 
b-catenina (BIO), cortisol e insulina durante 
muchos días después del SAG, y, en cambio, 
para lactotropas lo mismo, pero cambiando 
el cortisol por estrógenos. Es importante 
señalar que la eficiencia en el número de es-
tos tipos celulares es bajísima (menor del 
10% del total de células del agregado), por 
lo que se deduce que faltan muchas cosas 
por descubrir con estos tipos celulares. En 
cambio, consigue muchísima eficiencia en la 
obtención de corticotropas (más del 40% del 
total de células del agregado), añadiendo, en 
los días posteriores al SAG, un inhibidor de 
la vía de Notch llamado DAPT (inhibidor 
de la enzima g-secretasa, que corta y activa 
el ligando Notch) en presencia de un 40% de 
presión parcial de oxígeno en vez del 21% 
habitual en el aire. La lógica detrás de este 
aditivo es que Notch inhibe la expresión de 
Tpit (Tbx19) y, por tanto, reprimiendo Notch 
se induce este factor de transcripción esencial 
para la diferenciación de corticotropas; no 
explica cómo llegaron a esa altísima presión 
de oxígeno. La eficiencia es tan grande 
que consigue trasplantar estos agregados-
diferenciados a ratones hipofisectomizados 
mantenidos con inyecciones de la hormona 
liberadora de corticotropina (ACTH) y res-
taurar la producción endógena de corticos-
terona y la actividad locomotora.
En 2013 se consiguió algo parecido, pero 
con ESC e iPS humanas22. Los agregados 
fueron mantenidos durante casi 30 días 
en matrigel en constante presencia de un 
inhibidor de transforming growth factor-b 
(TGF-b), para inhibir diferenciación mesen-
quimal. De forma secuencial, indujeron epi-
telio tipo placoda (ectodermo anterior de la 
cara) con Noggin (inhibidor de BMP) durante 
los primeros tres días; más días de inhibición 
BMP y los agregados se conviertieron en pre-
cursores del sistema nervioso central y dejan 
de ser placoda. Lo que hagan a partir de ahí 
determina si los agregados-placoda se enri-
quecen en la epidermis (inhibición de fibro-
blast growth factor [FGF]), en el nervio trigé-
mino (adición de BDNF), en el ojo (BMP4) 
o en la hipófisis (cinco días SHH seguidos de 
otros cinco con el inhibidor de Notch DAPT). 
De nuevo, el enriquecimiento principal es 
en corticotropas y pobre en las demás hor-
monas, pero los agregados fueron funcio-
nales y secretaron cuando se trasplantaron 
a ratones desnudos. Por tanto, como en los 
agregados ESC de ratón que veíamos en el 
párrafo anterior21, para obtener células se-
cretoras hipofisarias a partir de ESC se nece-
sita inicialmente la vía de BMP para inducir 
ectodermo anterior, seguida secuencialmente 
de activación de la vía Shh e inhibición de la 
vía Noggin. El futuro nos dirá si en el reclu-
tamiento de las células madre adultas desde 
el nicho en la hipófisis posnatal también se 
siguen estos pasos secuenciales hasta obtener 
una célula secretora final.
Debates en el nicho: Sox2, Sox9, 
Nestin y células foliculoestrelladas
Hay dos grandes debates científicos en 
cuanto a los marcadores expresados por las 
células madre GPS en la hipófisis. El primero 
de ellos, comentado anteriormente, es cuál es 
la población más stem: un grupo piensa que la 
doble positiva Sox2/Sox9 es la población 
stem, mientras que las progenitoras perderían 
Sox9, siendo únicamente Sox2 positivas15,16. 
De forma opuesta, el otro grupo cree que la 
población que solo expresa Sox2 es la stem, 
mientras que las dobles positivas serían Sox2/
Sox914,23. Este debate se ha resuelto a finales 
de 2013 (v. más adelante).
El segundo debate es la importancia de 
Nestin como marcador de células madre 
Actualización en Neuroendocrinología24
GPS de la hipófisis. Nestin es una proteína 
de la familiade filamentos intermedios que 
se expresa en muchos tipos progenitores ce-
lulares durante la embriogénesis, pero que 
continúa expresándose tras el nacimiento en 
algunas poblaciones. En los nichos situados 
en los órganos posnatales coexisten varias 
poblaciones, entre las que se encuentran célu-
las madre mesenquimales de soporte, células 
endoteliales de capilares nutricionales y las 
propias células madre.
Para entender la información sobre 
Nestin y las células madre debemos ser 
cuidadosos y distinguir entre cuando Nes-
tin ha sido estudiado como marcador ais-
lado frente a cuando ha sido colocalizado 
con otro marcador que identifique la célula 
que expresa Nestin. Así, en la AP posnatal, 
Nestin no colocaliza con hormonas, pero sí 
con células foliculoestrelladas9,15. Estas son 
una población de células grandes no endo-
crinas que conectan con acinos hipofisarios 
y rodean ciertos espacios huecos recubiertos 
por epitelio que están presentes en la AP y 
se denominan folículos. Sin embargo, en 
ninguno de estos estudios Nestin dibuja la 
MZ de la hipófisis, como sucede con Sox2, 
y contacta, pero no colocaliza, con la propia 
célula GPS15.
Durante varios años, las células folicu-
loestrelladas se propusieron como células 
madre en la hipófisis, pero no existía ninguna 
verdadera evidencia de ello, ni funcional ni 
a nivel de marcadores con doble tinción24. 
Como se proponía que la tinción de Nestin 
marcaba las células foliculoestrelladas, de 
una forma indirecta y sin pruebas científicas 
claras se asumía que Nestin marcaba las 
células madre en la hipófisis. Un ejemplo de 
la enorme confusión de este marcador en la 
historia de las células madre de la hipófisis lo 
tenemos en los estudios que usan citometría 
de flujo. El grupo de Chen et al. purificó la 
población que excluía colorantes nucleares 
SP (v. más arriba) con muy alta expresión 
de Nestin y Sca1, y la consideró las células 
madre de la hipófisis9,11,25. Sin embargo, tras 
la demostración del nicho hipofisario Sox2+ 
prácticamente en paralelo por el grupo inglés 
y nuestro grupo español14,15, el mismo grupo 
belga publicó otro artículo afirmando que 
dentro de las SP, la población rica en Nestin/
Sca1 no expresaba Sox2/Sox9, por lo que de-
bía ser precursora endotelial, mientras que las 
SP negativas para Sca1 eran las verdaderas 
células madre Sox2+20. Otro artículo conflic-
tivo por las mismas fechas es el que estudia 
la hipófisis del ratón transgénico que expresa 
GFP bajo el control de un fragmento del pro-
motor de Nestin26. Se afirma que las células 
madre de la hipófisis son las que expresan 
Nestin desde la formación embrionaria de la 
bolsa de Rathke (v. apartado «Persiguiendo 
a las células madre: tracing de las células 
madre GPS en modelos in vivo»). Según 
los experimentos mostrados, prácticamente 
toda la hipófisis se vuelve verde fluorescente 
cuando se induce la expresión de GFP. Sin 
embargo, unos años más tarde se demostró 
que en la hipófisis, el fragmento de promotor 
usado en el modelo transgénico no corresponde 
con la expresión endógena de Nestin, y que 
cuando se hace un doble marcaje, la tinción 
para Nestin endógena tiñe unas células y el 
GFP otras diferentes27.
Fuera de la hipófisis, Nestin es uno de los 
marcadores que aparece en los nichos de ór-
ganos donde existen células madre adultas, 
por ejemplo neurales, pero también aparece 
en células gliales o neuronas diferenciadas17. 
Aun así, muchos de estos estudios carecen 
de doble marcaje que identifique de forma 
precisa los tipos celulares que expresan Nes-
tin, o utilizan el modelo de ratón Nestin-GFP 
(v. más arriba), que no es riguroso respecto 
a la expresión in vivo. Hay dos estudios que 
podrían explicar ciertos datos contradictorios 
respecto a Nestin. En el nicho de células ma-
dre hematopoyéticas de la médula ósea, Nes-
tin se localiza específicamente en las células 
mesenquimales madre de soporte al lado de 
las células stem hematopoyéticas28,29. Por 
otra parte, en el sistema nervioso central, se 
propone que Nestin está marcando cualquier 
célula «activada para proliferar», sea madre, 
progenitora o tejido dañado que está siendo 
sometido a reparación30.
Las tinciones para Nestin en la hipófisis 
normal humana y en adenomas hipofisarios 
realizadas por distintos grupos parecen coin-
cidir que Nestin tiñe el endotelio y, sobre 
todo, una población particular de células 
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endoteliales que se propone como precur-
sora, o al menos diferente de alguna forma, 
pero no tiñe la MZ de forma específica, ni las 
células secretoras, ni se localiza en células 
foliculoestrelladas31,32. Por tanto, poco a poco 
parece confirmarse la conclusión de que las 
células madre parenquimatosas del nicho 
hipofisario son negativas para Nestin, lo que 
nuestro grupo había propuesto en 2009 con 
microscopia confocal en hipófisis de rata15.
Importancia de la coexpresión de 
marcadores para el mantenimiento 
del estado stem
La definición funcional de lo que es una célu-
la madre y lo que es una célula diferenciada 
es aceptada por todo el mundo: la célula 
diferenciada hace un «trabajo» en el órgano 
(p. ej., secretar una hormona), mientras que 
la célula madre se mantiene en reposo alejada 
de influencias que la puedan inducir a com-
prometerse (commitment). En cambio, la 
definición biológica se ha vuelto bastante bo-
rrosa conforme vamos obteniendo resultados 
científicos diversos a partir de células madre 
embrionarias (ESC) o de células madre indu-
cidas artificialmente a partir de diferenciadas 
(iPS). Así, una célula madre expresa ciertos 
marcadores característicos, pero muchos de 
ellos son también expresados por las células 
diferenciadas. Por ejemplo, las ESC expresan 
OCT4, Sox2 y KLF-4, que también son ex-
presados en células intestinales, hematopo-
yéticas o neurales. Esto es una contradicción 
aparente que también sucede en la hipófisis.
Como se observa en la figura 2-2, las 
células madre adultas GPS coexpresan mar-
cadores como Sox2, OCT4 o KLF-4, pero 
también se observan células positivas para 
alguno de estos marcadores dispersas por la 
AP14-16,20. ¿Cómo se resuelve esta aparente 
contradicción?
La respuesta parece residir en los me-
canismos que tiene una célula madre para 
mantenerse como stem frente a los meca-
nismos a los que está sometida para inducir 
commitment o diferenciación. Un primer 
mecanismo es la coexpresión de marcado-
res stem. Tanto las ESC como las células 
madre adultas expresan en paralelo una serie 
de factores de transcripción (OCT4, Sox2, 
KLF-4, Nanog, junto con Sox9 en ASC) y 
otras proteínas (fosfatasa alcalina, transpor-
tadores ABC-G2, telomerasa, E-cadherina, 
b-catenina) que se regulan unas a las otras 
manteniendo una cadena constante de expre-
sión de todas ellas17. Muchos de los factores 
de transcripción característicos heterodime-
rizan, aumentando así las posibilidades de 
regulación de la expresión de otros marca-
dores de células madre. En células madre 
adultas residentes en nichos específicos de 
los diferentes órganos del cuerpo, además 
de marcadores comunes a todas las células 
madre, habría también algunos marcadores 
específicos de ese nicho. Por ejemplo, en la 
hipófisis, las células madre GPS expresarían 
Prop1 (v. fig. 2-2), que no se expresa en las 
células madre adultas de la epidermis.
Una segunda característica es la ex-
presión balanceada de estos marcadores 
stem. Es decir, en el momento en el que un 
factor de transcripción stem se expresa por 
encima de los otros, la célula se compromete 
(commitment) a diferenciarse y ya no tiene 
vuelta atrás al estado stem pluripotencial. 
Por ejemplo, la sobreexpresión de OCT4 
convierte las células madre embrionarias 
ESC en endodermo/mesodermo, perdiendo 
la potencialidad para hacer ectodermo. Por el 
contrario, la sobreexpresión de Sox2 induce 
neuroectodermo sinvuelta atrás para po-
der ser endodermo o mesodermo17. Para poder 
mantener una expresión balanceada hay 
varios mecanismos descubiertos en las ESC. 
Se sabe que marcadores de células madre, 
como Sox2, se reprimen a sí mismos en un 
mecanismo clásico de feedback negativo 
previniendo excesos, y al mismo tiempo ac-
tivan la expresión de otros marcadores stem, 
como OCT4, asegurándose la coexpresión; 
en paralelo, Sox2 reprime la expresión de 
p27 (Kip1), porque p27 bloquea la división, 
induciendo diferenciación33.
En células madre adultas, los mecanis-
mos que permiten mantener este sutil balance 
de marcadores en el nicho frente a los que 
inducen commitment se van sabiendo poco 
a poco. Recientemente se ha visto en células 
madre neurales que, para mantener el es-
tado stem, los genes clave deben expresarse 
Actualización en Neuroendocrinología26
(transcribirse) de forma «oscilatoria» con un 
período mayor o menor de unas cuantas ho-
ras. En el momento en el que alguno de esos 
factores de transcripción se expresa de forma 
continua y deja las oscilaciones, la célula 
madre neural se convierte en una progenitora 
de oligodendrocitos, neuronas o astrocitos, 
dependiendo, eso sí, de cuál sea el factor que 
ha cambiado a expresión constante34.
Regulación posnatal del nicho 
en la hipófisis normal: el nicho 
como una estructura tridimensional
Como se ha visto más arriba, el nicho de cé-
lulas madre GPS de la hipófisis aparece ya 
organizado en la hipófisis al nacer. En ratas, 
se ha demostrado que a partir de las primeras 
etapas de la vida la actividad del nicho de-
crece progresivamente a partir de la pubertad 
hasta llegar a adulto. Así, la cantidad de célu-
las en división activa (positivas para Ki-67) 
en el nicho de ratas es mucho mayor en el día 
10 posnatal que en la hipófisis adulta15. Y lo 
mismo sucede con la expresión de ARN del 
conjunto de marcadores stem del nicho GPS 
cuando se compara hipófisis adulta con los 
primeros días tras el nacimiento (día 1) o la 
pubertad (día 10)15.
Nuestro grupo también ha realizado tin-
ciones en hipófisis normales de humanos, y, 
en concordancia con los resultados de ratas, 
las hipófisis de una niña de dos meses y de 
un niño de cuatro años presentaban células 
GPS en la MZ positivas para marcadores 
como OCT4, KLF-4, GFRa3 o RET, al igual 
que lo hacían hipófisis de personas adultas. 
Desafortunadamente, no hubo suficientes 
muestras en cada grupo para hacer estudios 
cuantitativos16.
Los datos iniciales de nuestro grupo en 
ratas fueron confirmados por otros. En ratas, 
se confirma que el número de células que 
expresan Prop1 en la MZ y el de dobles po-
sitivas Prop1/Sox2 decrece progresivamente 
con la edad tras el nacimiento35. En ratones, 
el grupo de Yoshida et al. observa que la 
proporción de células Sox2 positivas con 
respecto a todas las demás células es mucho 
mayor en la hipófisis neonatal35. Además, las 
células Sox2+ se concentran en grupos que 
parecen partir de la MZ, lo cual sugiere que 
están conectadas36. De esta forma, parecería 
que el epitelio de células madre posnatal es 
un continuo que se extiende en prolongacio-
nes digitiformes desde la MZ. La distribución 
tridimensional continua de las células hipofi-
sarias ya había sido sugerida para las células 
endocrinas diferenciadas somatotropas y 
lactotropas37,38.
Según esto, las células endocrinas, en vez 
de formar acinos independientes, formarían 
una red tridimensional continua, lo cual ex-
plicaría su distribución sectorial dentro de la 
hipófisis (tirotropas en el centro; gonadotropas 
a los lados de las anteriores; somatotro-
pas periféricas en los lóbulos). Las observa-
ciones sobre las células Sox2 en la hipófisis 
de neonatos sugieren que el nicho sea una 
estructura tridimensional por toda la hipófisis 
a partir de la MZ. Cuando observásemos al 
microscopio una sección de parafina (v. como 
ejemplo la fig. 2-2C, izquierda), los folículos 
representarían una sección de alguna de estas 
prolongaciones. Esta hipótesis sugerente no 
tiene aún fundamentos científicos suficien-
tes para aceptarla como cierta. Necesitamos 
modelos de reconstrucción del órgano entero 
para establecer su veracidad. El tiempo nos 
dirá si debemos cambiar nuestros esquemas 
sobre la organización celular hipofisaria.
Persiguiendo a las células madre: 
tracing de las células madre GPS 
en modelos in vivo
Todos los datos comentados anteriormente 
concuerdan rotundamente en la existencia de 
un nicho de células epiteliales (E-cadherina, 
citoqueratinas) fuertemente adheridas entre 
sí (b-catenina submembranosa) en el margen 
entre la AP y el IL/NP, y que coexpresa mar-
cadores de células madre (GFRa2/GFRa3/
RET, Prop1, OCT4/Sox9/Sox2/KLF-4). Sin 
embargo, falta la demostración de que ese 
nicho se necesite de forma activa para man-
tener o reponer las células endocrinas de la 
hipófisis después del nacimiento. Para poder 
demostrar esto se necesitan experimentos de 
tracing o «seguimiento». Para estos experi-
mentos se usan modelos de ratón en los que 
se consigue marcar de alguna forma genética 
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(p. ej., conseguir que expresen proteínas fluo-
rescentes como GFP) las células madre en 
un momento concreto en la vida del animal 
(desarrollo embrionario; justo después del 
nacimiento; adulto, etc.); y a partir de este 
momento, las células marcadas se siguen a lo 
largo del tiempo para ver si salen del nicho y 
se convierten en diferenciadas.
El primer modelo usado en 2008 utilizaba 
un promotor artificial de Nestin. Así, en rato-
nes transgénicos, fragmentos del promotor y 
del segundo intrón del gen de Nestin dirigían la 
expresión de: a) la proteína fluorescente GFP 
(ratón Nestin-GFP, marca las células que es-
tén expresando Nestin en ese momento); b) de 
la enzima CRE recombinasa, que hace que 
en la célula se recombine loxP-GFP para 
siempre (ratón Nestin-CRE-GFP, marca to-
das las células que expresaron Nestin alguna 
vez), o c) la enzima CRE modificada (CRE- 
ERT2), que es activa solo cuando se inyecta 
tamoxifeno al animal (ratón Nestin-CRE- 
ERT2-GFP, marca las células que expresen 
Nestin solo cuando el ratón se inyecta con 
tamoxifeno)26. Las fotografías mostradas en 
este trabajo, donde toda la hipófisis era prácti-
camente verde fluorescente o se volvía verde 
tras la inyección de tamoxifeno, parecían 
indicar que las células madre de la hipófisis 
eran las células que expresaban Nestin. Esto 
era bastante sorprendente, puesto que ningún 
grupo había conseguido colocalizar Nestin en 
el nicho (v. más arriba). Como hemos comen-
tado, en 2010 un análisis detallado de este 
ratón demostró que la expresión endógena 
de Nestin por inmunofluorescencia no coin-
c ide con la expresión de GFP y, por tanto, este 
modelo de tracing de células stem realmente 
está marcando células de forma espuria, por 
lo que los resultados deben descartarse27.
El siguiente modelo in vivo fue intentar 
hacer daño celular en la hipófisis y observar 
si el nicho de células madre se activa. Para 
ello, se expresa en el animal el receptor de la 
toxina diftérica (DT) bajo la regulación de 
promotores específicos. El ratón hormona 
de crecimiento (GH)-CRE/iDTR expresa 
dicho receptor en las células somatotropas39. 
Cuando se inyecta DT en ese ratón, las célu-
las somatotropas se mueren, dejando al ratón 
sin GH, pero sin afectar demasiado a las otras 
células endocrinas hipofisarias. Durante los 
10 días siguientes se observa cómo aumenta 
no solo el número total de células Sox2, sino 
también el número de dobles positivas Sox2/
Ki-67. Los autores afirman detectar algu-
nas células dobles Sox2-GH, que estarían 
en tránsito hacia la diferenciación, pero los 
datos no son absolutamente convincentes. 
A pesar de que esta actividad de las células stem 
sucede en los primeros días, no consiguen 
ver recuperación de células somatotropasen 
la hipófisis hasta cinco meses después. Esta 
recuperación tan lenta, aunque sería com-
prensible dada la muerte masiva de células 
somatotropas generada con la toxina, aleja 
bastante la conexión entre nicho de células 
madre y renovación constante de célu -
las endocrinas, por lo que generó suspicacias 
sobre la importancia del nicho en el balance 
celular normal de la hipófisis.
La situación empeoró cuando el mismo 
grupo usó un modelo similar, pero en células 
lactotropas. El ratón PRL-CRE/iDTR ex-
presa el receptor de la DT exclusivamente en 
células lactotropas que mueren tras 10 días de 
inyección de la toxina40. Después, a pesar 
de que el número de células Sox2 aumenta, 
no consiguen demostrar que las células Sox2 
se dividan o conviertan en células lactotropas. 
Peor aún, encuentran que las propias lactotro-
pas se marcan con Ki-67 y que se duplican las 
células dobles positivas GH/prolactina. La 
conclusión que saca el grupo es que, depen-
diendo del tipo celular, el nicho contribuye 
más o menos al mantenimiento de la plasia 
(en lactotropas sugiere que poco), pero otros 
mecanismos propuestos clásicamente, como 
la proliferación de las propias células endo-
crinas o la transdiferenciación desde otro tipo 
celular (somatotropas a lactotropas), con-
tribuirían igualmente. Para valorar correcta-
mente estas conclusiones, debemos apuntar a 
que este modelo de muerte celular masiva por 
la toxina diftérica no parece muy fisiológico. 
Por otra parte, los promotores que se usan 
para dirigir la expresión de la recombinasa 
CRE no son absolutamente específicos, y en 
este modelo tenían casi un 20% de pérdida 
concomitante de células somatotropas.
Un modelo similar, pero en células corti-
cotropas, es el usado por el grupo de Langlais 
Actualización en Neuroendocrinología28
et al InvLoxP/+ -POMC-CRE41. Así, en las 
células que expresan proopiomelanocorti-
na (alrededor del día 17,5 embrionario) se 
recombina un alelo tóxico invLoxP en el 
cromosoma 2 necesario para proliferar, y la 
célula muere en cuanto entra en la fase S/G2 
del ciclo celular. Los autores evidencian una 
pérdida progresiva de células corticotropas, 
durante los seis meses de vida del ratón, que 
llega a ser del 60%. Su interpretación es 
que las corticotropas se dividen en el adulto, 
puesto que en este modelo, al dividirse, se 
mueren. Pero no ven el esperado aumento 
en células progenitoras Sox2 que debía ser 
paralelo a la pérdida de corticotropas. De 
ahí deducen que la contribución del nicho al 
mantenimiento del pool de corticotropas en la 
hipófisis adulta en condiciones basales sería 
nula. Cuando hacen adrenalectomía, sí que 
ven un ligero aumento del pool de Sox2 a los 
pocos días. Podría haber otra interpretación 
distinta de estos datos. Hay que recordar que 
el alelo proopiomelanocortina-CRE recom-
bina en todas las células que expresan pro-
opiomelanocortina, incluidas todas las hipota-
lámicas productoras de hormona liberadora 
de ACTH42. Es decir, en este ratón se mueren 
las células corticotropas hipofisarias, pero 
también se morirían las neuronas productoras 
de hormona liberadora de ACTH del hipotá-
lamo. Y quizás sin influjo hipotalámico es 
imposible que se recluten las células madre 
del nicho hipofisario. Además, no se valida 
adecuadamente el modelo, demostrando 
apoptosis de las corticotropas en el adulto.
Los dos últimos modelos que vamos a 
comentar son muy valiosos para el conoci-
miento del nicho de células madre, y han con-
tribuido enormemente —y lo harán más en 
el futuro— a demostrar el recambio celular 
en la hipófisis normal. El grupo de Rizzoti 
et al. utiliza dos modelos independientes, 
pero similares: el promotor de Sox2 o el pro-
motor de Sox9 dirigen la expresión de la en-
zima recombinasa inducible por tamoxifeno 
CRE-ER (ratones Sox2EGFP/+ y Sox9ires-
CreERT2/+;R26REYFP/+)43. Cuando inyecta 
tamoxifeno, las células que expresan Sox2 
o Sox9 se marcan por GFP y quedan así 
marcadas para observar su evolución en el 
animal a lo largo del tiempo (tracing). El 
grupo demuestra la presencia de células GFP 
que tiñen para Sox2 o Sox9 cuando se inyecta 
tamoxifeno al nacer; semanas después del 
nacimiento, las células GFP tiñen para dife-
rentes hormonas o factores de transcripción 
endocrinos (hormona luteotropa, cortico-
tropa, Pit-1). Curiosamente, encuentra una 
tasa excesiva de células gonadotropas que 
son verdes, por lo que parece que el modelo 
no es perfecto y que el tamoxifeno tiene la 
esperable acción estrogénica que se suma a 
la activación de la CRE recombinasa. Cuando 
estudia el marcaje GFP en respuesta a la adre-
nalectomía o a la administración de estradiol, 
observa que las células Sox2 proliferan antes 
de convertirse en células diferenciadas.
El grupo de Andoniadou et al. presenta 
sus datos en el mismo número de la misma 
revista utilizando el mimo modelo Sox2-
CRE-ER y tamoxifeno44. Y utiliza otros mo-
delos, como el promotor de S100b–GFP para 
corroborar los datos. Su análisis es más deli-
cado y demuestra que, tras la recombinación, 
primero se tiñe con GFP el nicho de células 
madre, y después, a lo largo del tiempo, nue-
ve meses después de la inyección, aparecen 
células GFP como células secretoras de todos 
los tipos, células foliculoestrelladas, mientras 
unas pocas todavía se mantienen en el nicho 
como células madre. En una segunda parte de 
este trabajo cruza el ratón Sox2-GFP con el 
de b-catenina mutada, y obtiene unos pecu-
liares tumores hipofisarios. Estos datos serán 
discutidos más abajo. En resumen, estos dos 
artículos de finales de 2013 han zanjado las 
discusiones sobre cuáles eran las verdaderas 
células madre del nicho, claramente las GPS 
dobles positivas Sox2/Sox9, y han demos-
trado que las células madre son reclutadas en 
el recambio celular fisiológico de la hipófisis.
Reclutamiento de células madre 
adultas GPS del nicho hipofisario: 
papel de Prop1 y el hipopituitarismo
Algunos de los conocimientos importantes en 
relación con el recambio celular hipofisario 
se obtienen del estudio de pacientes con mu-
taciones inactivadoras en factores de trans-
cripción y que cursan con fenotipos de hipo-
pituitarismo, o de pacientes con displasia 
29Capítulo | 2 Células madre de la hipófisis. Implicaciones patogénicas
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septoóptica (SOD, del inglés septo-optic 
displasia). Algunos de estos genes, como 
Sox2, Sox3, LHX3, LHX4, HEX1, OTX2 
y PITX1, estarían implicados en la correcta 
migración y concentración de los precursores 
embrionarios para formar la bolsa de Rathke 
o interactuar con el hipotálamo en desarro-
llo. Los fenotipos en humanos siempre son 
sindrómicos y afectan a varias estructuras 
de la cara y/o el sistema nervioso central. 
Por tanto, no se puede hacer una asignación 
directa de que vayan a tener un papel indis-
pensable en la conversión posnatal de células 
madre adultas en diferenciadas. Pero el ejem-
plo de Sox2, que parece el marcador más 
estudiado de células madre adultas y progeni-
toras, sugiere que al menos algunos de estos 
genes sí lo tienen. Otros genes, como Prop1, 
PIT-1 o TBX19 (TPIT), están implicados en 
un paso posterior de diferenciación de pre-
cursores ya correctamente localizados en la 
bolsa de Rathke. Se da por hecho que genes 
como PIT-1 o TPIT van a ser relevantes en la 
conversión final de progenitoras a secretoras 
somatotropas/lactotropas/tirotropas (PIT-1) 
y corticotropas (TPIT), pero se descarta 
que jueguen un papel en el reclutamiento y 
activación de células madre GPS a células 
progenitoras.
Un caso aparte es el gen de Prop1. Su 
expresión está restringida a la hipófisis y 
comienza durante el desarrollo embrionario. 
Es un factor de transcripción de la familia ho-
meobox que, en su porción central, presenta 
un dominio clásico de unión al ADN HTH 
(del inglés Helix-Turn-Helix) característico 
de las proteínas homeóticas. Los pacientes 
con mutaciones inactivadoras en Prop1 cur-san con un fenotipo de hipopituitarismo con 
deficiencia combinada de hormonas (CPHD, 
del inglés combined pituitary hormone de-
ficiency)4. Lo mismo sucede en los ratones 
con deleción de este gen bien espontánea, 
el ratón Ames, o bien el knock-out. Su loca-
lización tan concreta en la hipófisis genera 
poca demanda y provoca que no se hayan 
desarrollado anticuerpos anti-Prop1 que 
funcionen de forma específica en secciones 
de parafina. Y de ahí que hasta hace poco se 
pensase que su única función era durante la 
época embrionaria.
Sin embargo, las células madre pos-
natales del nicho GPS expresan Prop1 y su 
expresión relativa decae con la edad, como 
el resto de los marcadores stem conforme la 
hipófisis crece y adquiere su tamaño final15. 
En el nicho de hipófisis adultas, Prop1 se lo-
caliza de forma extranuclear en la mayoría de 
las células y solo aparece contundentemente 
nuclear en unas pocas, sugiriendo que está 
marcando las células madre que se activan. 
Hay cierta controversia sobre la cantidad de 
células marcadas con Prop1 que hay en la 
hipófisis adulta. Mientras un grupo lo en-
cuentra restringido a células madre GPS, otro 
grupo lo detecta ahí, pero también por la AP, 
marcando las células progenitoras35. De nue-
vo, diferencias en el anticuerpo usado y en 
la técnica de fijación de las hipófisis podrían 
explicar la controversia. Sin embargo, ambos 
grupos coinciden en que Prop1 está presente 
en las células madre de la hipófisis adulta.
Los pacientes con mutaciones de Prop1 
ciertamente tienen hipopituitarismo, pero 
con unas características muy específicas de 
este gen: el hipopituitarismo es variable o 
ausente al nacimiento, pero empeora con 
la edad; el número de hormonas afectadas 
varía, afectando sobre todo a la GH y la tiro-
tropina, y después a las gonadotropinas, pero 
pudiendo llegar incluso a la corticotropina 
con los años; y la hipófisis está presente y es 
celular. Se sabe que en la resonancia mag-
nética de los pacientes la hipófisis incluso 
crece de tamaño en algunos momentos para, 
a continuación, disminuir. En animales se 
cree que esto es debido a una acumulación 
de células indiferenciadas, seguida por un 
brote brusco de apoptosis, aunque no existen 
pruebas contundentes de ello.
¿Cuál es, pues, el papel de Prop1 en la 
hipófisis adulta? En estudios de biología ce-
lular con ratones, se demostró que Prop1 se 
acompleja con b-catenina45. Estos complejos 
reprimen el gen de Prop1, pero activan el gen 
de Pit-1. Pudiera ser, pues, que Prop1 se man-
tuviese inactivo en las células madre GPS, y 
que cuando se necesitase reclutar una célula 
madre se activase de alguna forma, facilitan-
do la transición de madre a progenitora, re-
primiendo genes stem, pero activando genes 
de diferenciación. Si fuera así, la mutación 
Actualización en Neuroendocrinología30
de Prop1 provocaría una acumulación de pro-
genitoras que no podrían diferenciarse, y que 
tendrían altas posibilidades de ser conducidas 
a una apoptosis masiva. Pero ello no deja de 
ser una especulación, sobre todo en humanos, 
donde va a ser casi imposible realizar esta 
investigación. Deberemos esperar a que se 
generen los modelos animales adecuados que 
permitan eliminar Prop1 de forma regulada 
en la hipófisis posnatal para poder compro-
bar el papel de este factor de transcripción 
en el nicho de células madre, discriminándo-
lo de su papel durante la etapa embrionaria. 
Estos modelos también permitirían sustituir 
Prop1 normal por distintos Prop1 mutados, 
como aparecen en los pacientes (modelos 
knock-in), para así averiguar lo que sucede 
realmente en la hipófisis.
Balance de la plasia celular 
en la hipófisis adulta: si hay células 
madre fisiológicas, debe haber 
apoptosis fisiológica
Hasta ahora se daba por supuesto que, una 
vez alcanzado el tamaño definitivo en la hipó-
fisis adulta, el recambio celular era práctica-
mente nulo. Había algunas etapas de la vida 
en las que se aceptaba que había proliferación 
fisiológica, como la edad temprana posnatal, 
alrededor de la pubertad, sobre todo en el 
género femenino o durante la gestación; y, 
por supuesto, durante algunas circunstancias 
fisiopatológicas de fallo del órgano primario, 
como el hipotiroidismo.
Los mecanismos aceptados hasta la apari-
ción del nicho de células madre adultas eran, 
fundamentalmente, la entrada en prolifera-
ción de células terminalmente diferenciadas, 
como en una regresión o vuelta atrás. Pero 
había poca evidencia de que fuese así. La 
demostración del nicho de células madre (v. 
más arriba) y el reclutamiento constante de 
células madre para convertirse en diferencia-
das secretoras (v. más arriba) reclasifica la 
hipófisis en una órgano ectodérmico como 
la piel o como el testículo: en una zona (el 
nicho) se reservan las células madre; a partir 
de ellas se generan progenitoras que se dividen 
transitoriamente y luego se diferencian; pero 
las células diferenciadas tienen una vida 
limitada y mueren al cabo de su periplo vital 
fisiológico.
Pero, ¿dónde se localizaría esta muerte 
celular programada en una hipófisis adulta 
normal?, ¿sería en una capa concreta de la 
AP o estaría dispersa al azar? Hay muy pocas 
evidencias convincentes que demuestren de 
forma convincente el lugar —caso de que sea 
en un punto en concreto— y el porcentaje 
de células secretoras que están en un mo-
mento dado en apoptosis en una glándula. 
La apoptosis es un proceso muy rápido difícil 
de captar por los métodos habituales en una 
sección de tejido parafinado. Además, siendo 
correctos, se necesitan técnicas de doble mar-
caje para asegurar que la célula apoptósica 
encontrada es una célula secretora y no de 
origen mesenquimal sanguíneo o estromal. 
El método más usado para medir la apoptosis 
es la técnica TUNEL (terminal deoxynucleo-
tidyl transferase dUTP nick end labeling), 
que marca la fragmentación del ADN nuclear 
en la apoptosis tardía. Hay otros marcado-
res, como la detección de caspasas activadas 
mediante anticuerpos específicos, pero no 
funcionan tan bien en secciones parafinadas.
Para hablar de apoptosis necesitamos 
volver a hablar del receptor RET. Además del 
nicho de células madre, RET se expresa en 
la mayor parte de las células somatotropas 
en la hipófisis normal humana y de rata, junto 
con el correceptor GFRa1. El ligando que 
activa este complejo se denomina GDNF y 
también es expresado en la AP46,47. En un 
detallado estudio molecular, se demostró 
que RET funciona como un «receptor de 
dependencia» en las somatotropas. Este es 
un nuevo concepto de receptor, que implica 
que la célula que lo expresa es absolutamen-
te dependiente de la presencia externa del 
ligando, porque en el momento en que no 
hay suficiente señal, el receptor se procesa 
intracelularmente y desencadena una vía 
apoptósica que mata a la célula48.
Lo más interesante es que en las células 
secretoras de la hipófisis, la vía del receptor 
de dependencia está asociada a la diferencia-
ción. Así, en la célula somatotropa, el proce-
samiento de RET induce una serie de cinasas 
que promueven la unión de factores de trans-
cripción al promotor de Pit-1, activando su 
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expresión49. Esta masiva acumulación de 
Pit-1 induce el promotor de Arf, activando 
su expresión. Arf bloquea el mecanismo de 
destrucción de p53, estabilizando la proteína 
que poco a poco se acumula induciendo la 
apoptosis50. Esta pathway RET/Pit-1/Arf/
p53/apoptosis no solo se demostró en ex-
perimentos de líneas celulares o cultivos 
primarios, sino que se vio en modelos in vi-
vo. El ratón knock-out de RET nace con una 
hiperplasia hipofisaria debido a un exceso de 
células somatotropas49. Desafortunadamente 
se muere a los pocos días de nacer por otras 
complicaciones digestivas y renales, ya que 
RET afecta también a estos órganos. En 
otro modelo de hiperplasia hipofisariaen una 
rata hembra adulta inyectada con estrógenos, 
la inyección de un retrovirus que expresa-
ba RET impedía el aumento del tamaño de 
la hipófisis, provocando apoptosis. Esto no se 
conseguía con un retrovirus control.
Pero la vía apoptósica tiene su correlato en 
supervivencia. El ligando GDNF previene el 
procesamiento intracelular de RET, lo dimeri-
za y lo activa funcionalmente, induciendo su 
actividad tirosina cinasa y activando enzimas51. 
Una de las enzimas activadas por GDNF/RET 
es Akt, que reprime el gen de Pit-1, mantenien-
do su expresión en la célula somatotropa en 
niveles compatibles con la vida49,50.
Cuando se estudiaron estas vías en la hi-
pófisis intacta de rata macho adulta joven se 
observó que hacia la periferia de los lóbulos 
de la hipófisis existían algunas células tri-
ples positivas para Pit-1, Arf y TUNEL, o dobles 
positivas para Arf y GH50. Justo esta zona 
es la más abundante en somatotropas y, por 
tanto, en expresión de RET. Mientras tanto, 
la mayoría de las somatotropas eran negativas 
para Arf, pero positivas para p-RET, es decir, 
el RET fosforilado con su cinasa activada por 
GDNF. Esto significa, por tanto, que en la 
hipófisis normal hay un pequeño pero cons-
tante número de células somatotropas que 
están muriendo por apoptosis al fallarles o 
bien la cantidad de GDNF que tienen a su 
alrededor, o bien su respuesta al mismo. Y, en 
general, están en la periferia de la hipófisis, lo 
más lejos posible del nicho. Estos datos están 
corroborados por datos obtenidos por otro 
grupo en hipófisis de ratas hembras, donde 
RET, además de expresarse en somatotropas, 
se expresa en unas pocas lactotropas en la hi-
pófisis normal52. Durante la gestación o la 
lactación hay pocas células RET positivas que 
coincidan con caspasa 3 activada (marcador 
de apoptosis). Sin embargo, durante los días 
después de la retirada de los bebés, donde 
se suprime la lactación se dispara el número 
de células dobles positivas RET/caspasa 3 
activada. Aunque no se demuestra que estas 
células moribundas sean lactotropas, el grupo 
interpreta los datos como que el pathway de 
RET/Pit-1/apoptosis también existe en lac-
totropas y modularía el número de células 
durante la lactancia. Así, un pathway inactivo 
permitiría la supervivencia de las lactotropas 
mientras fueran necesarias, pero se activaría 
al final de la lactancia, disparando una muerte 
programada de lactotropas.
En resumen, el pathway RET/Pit-1/Arf/
p53 apoptosis en células diferenciadas so-
matotropas y también lactotropas equilibra 
función secretora con control del número de 
células. A su vez, conecta con el nicho de cé-
lulas, ya que RET se expresa tanto en células 
madre como en las diferenciadas secretoras.
Adenomas hipofisarios: ¿exceso 
de función de células madre o fallo 
de los mecanismos apoptósicos?
Los adenomas hipofisarios son tumores be-
nignos y, por tanto, no se espera que tengan 
células madre de tipo canceroso (CSC, del 
inglés cancer-stem cells) como tienen otros 
tumores. Sin embargo, algunos tumores po-
drían derivarse de células madre reclutadas 
del nicho, que, por alguna razón, hubiesen 
sufrido alteraciones23. De hecho, se han des-
crito casos de acromegalia donde los tumores 
coexpresan todas las hormonas de la hipófi-
sis53. Otros adenomas podrían originarse en 
células secretoras diferenciadas que alterasen 
su tránsito y se resistiesen a la apoptosis fi-
siológica, haciéndose inmortales51.
Hay unos pocos trabajos que estudian la 
presencia de células con marcadores de célu-
las madre en adenomas hipofisarios. Se ha-
bía descrito que en tumores hipofisarios había 
una población de células pequeña que no 
captaba marcadores nucleares fluorescentes 
Actualización en Neuroendocrinología32
(SP, del inglés side population), caracterís-
ticas que existen en células madre (y otras 
células) como hemos visto más arriba54. 
Pero un tumor está compuesto de muchos 
tipos celulares y no sería sorprendente que 
haya precursores endoteliales, sanguíneos, 
mesenquimales o inmunes.
En el trabajo de 2009 del grupo de Xu 
et al. se proponen CSC en tumores hipofi-
sarios55. Se cultivan células de un adenoma 
somatotropo y de un no funcionante en 
condiciones de células madre, es decir, sin 
suero. Con los días, las células crecen como 
esferas que tiñen para Nestin y CD133, dos 
marcadores muy confusos del origen de es-
tas células, como se ha visto más arriba y 
revisado previamente17. Observan expresión 
de ARNm de OCT4 en las esferas, pero no 
estudian ninguno de los otros marcadores ad-
mitidos (Sox2, Sox9, GFRa2). Cuando tratan 
las esferas con un cóctel de péptidos hipota-
lámicos, son capaces de detectar hormonas 
secretadas al medio, pero no prueban que 
las células que secretan hormonas vengan 
de las esferas y, por tanto, sean células madre 
que se hayan diferenciado. Finalmente, tras 
amplificar las células varios pases —lo cual 
sugiere, según los autores, una inmortalidad 
característica de células madre—, inyectan 
las esferas en el cerebro de ratones desnudos 
y observan que forman tumores, y que en los 
tumores del cultivo procedente del adenoma 
somatotropo hay células positivas para la GH 
humana. Aunque los datos son sugerentes, el 
hecho de no utilizar células purificadas bien 
para el cultivo y más aún para la inyección en 
los ratones, y la escasa caracterización de las 
esferas cultivadas, hace dudar de si lo que le 
han crecido son células mesenquimales con 
marcadores stem, contaminadas con algunas 
células secretoras del adenoma. El investiga-
dor Florio ha comunicado resultados culti-
vando adenomas humanos en condiciones de 
células madre para que hagan pituisferas56; 
sin embargo, estos resultados nunca han sido 
publicados en una revista científica. Recien-
temente, se ha demostrado un incremento de 
expresión de ARN del marcador GPS GFRa2 
en adenomas hipofisarios en comparación 
con la hipófisis normal, sugiriendo la presen-
cia de células reclutadas del nicho57.
Frente a estos pocos datos, múltiples 
trabajos (revisados más adelante en este 
capítulo) revelan la probable resistencia a la 
muerte celular de los adenomas hipofisarios. 
En estudios clásicos de los años noventa, 
usando TUNEL colorimétrico como una 
única técnica para medir la apoptosis, se 
comparó la hipófisis de mujeres normales 
(en 10 casos) con adenomas somatotropos 
(no se indica el sexo de los pacientes) (ocho 
casos). Se observó una diferencia en el índice 
apoptósico de alrededor de la mitad en los 
adenomas, aunque no claramente significa-
tivo, porque el índice apoptósico normal ya 
era bastante bajo58. La apoptosis aumenta casi 
cinco veces en la hipófisis de embarazadas y 
posparturientas, y, como era de esperar, casi 
15 veces en carcinomas hipofisarios. No se 
encontraron diferencias entre distintos tipos 
de adenomas, ni entre tratamiento frente a no 
tratados. Estos datos se contradicen con los 
previamente publicados, también con TUNEL, 
donde se encuentra una mayor apoptosis en 
adenomas secretores (por orden de mayor 
a menor: tirotropos, corticotropos, somato-
tropos, lactotropos y mixtos hormona de 
crecimiento/prolactina) comparados con 
los no funcionantes59. Incluso otro estudio 
determina que los adenomas tienen un índice 
apoptósico y de p53 medible, mientras que 
en la hipófisis normal es indetectable (en dos 
casos)60. El problema que reside bajo todos 
estos datos es que el TUNEL en secciones de 
parafina es una técnica poco reproducible 
de grupo a grupo que puede variar incluso 
con el pH de la etapa de recuperación antigé-
nica, y donde, además, la detección colorimé-
trica es poco sensible. Usando microscopia 
electrónica en combinación con técnicas 
inmunohistoquímicas de detección de apop-
tosis no validadas posteriormente, se ha pu-
blicado que los somatotropinomas tratados 
con bromocriptina, pero no los tratados con 
octreótido, tienen un índice apoptósico mu-
cho mayor (20%) que los no tratados, cuyo 
índice apoptótico es ínfimo (menor del 1%)61. 
De nuevo,las técnicas empleadas permiten 
sugerir, pero no demostrar rotundamente, 
la ausencia de apoptosis en adenomas hipo-
fisarios. La microscopia electrónica es una 
tecnología muy útil para observar detalles 
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celulares de los mecanismos apoptósicos 
de las células hipofisarias, pero pobre como 
técnica cuantitativa, debido a la rapidez del 
proceso apoptósico y la desaparición total 
de los restos de cuerpos apoptósicos al final 
del mismo62.
Otros datos de nuestro grupo demuestran 
la presencia del receptor RET y GDNF en los 
adenomas somatotropos y la correlación in-
versa entre GDNF (ligando de supervivencia, 
que inhibe la vía apoptósica del receptor de 
dependencia RET) y p5347 (Díaz-Rodríguez 
et al., resultados en revisión). El tiempo nos 
dirá qué adenomas se originan a partir de 
células madre y cuáles a partir de células 
diferenciadas resistentes a la apoptosis.
Papel de las células madre GPS 
hipofisarias en el craneofaringioma
Los craneofaringiomas son unos tumores 
hipofisarios de células no secretoras de ca-
racterísticas peculiares que serán discutidas 
en capítulos más adelante. Aquí comentare-
mos brevemente la posible relación de es-
tos tumores con las células GPS del nicho. 
Hay dos tipos de craneofaringiomas: ada-
mantinomatosos y papilares, con diferente 
morfología y edad de presentación. Como 
en los adamantinomatosos se demostraron 
mutaciones activadoras de la b-catenina y 
es un tumor característico de niños, el grupo 
de Gaston-Massuet et al. sobreexpresó 
b-catenina mutada en el exón 3 regulada por 
el promotor del gen de Hes1, un factor de 
transcripción importante para el desarrollo 
embrionario de la bolsa de Rathke63. Los 
ratones Hesx1Cre/+;Ctnnb1+/lox(ex3) re-
sultantes presentan desde la época embrio-
naria grupos celulares pequeños (clusters) 
que sobreexpresan b-catenina nuclear en la 
bolsa de Rathke. Los clusters continúan pre-
sentes tras el nacimiento. Tienen un hipopi-
tuitarismo muy marcado, ya que la hipófisis 
no se desarrolla correctamente, con un bajo 
contenido en GH. Pero, a partir de la quinta 
semana, empiezan a tener unos tumores hi-
pofisarios agresivos que contienen en su in-
terior algunos clusters de células b-catenina 
positivas. Demuestran la misma tinción en 
craneofaringiomas adamantinomatosos de 
pacientes humanos, por lo que consideran 
que este ratón es un modelo de esta enfer-
medad. Tanto los tumores de los ratones 
como los de los pacientes son positivos para 
Sox9, aunque no en los clusters. Lo mismo 
sucede con Sox2 negativo en los clusters, 
positivo en células dispersas del tumor. Los 
clusters de b-catenina de los tumores de los 
ratones tienen los telómeros más largos y 
con microsondas demuestran la expresión 
de factores mitogénicos como EGF, SHH, 
BMP y FGF, y de la vía de Wnt como Ptch1. 
Cuando hacen detección en los tumores, los 
humanos y los de los ratones coinciden en 
la expresión de estos marcadores64. Como 
los clusters de b-catenina mutada eran ne-
gativos para marcadores de células madre, 
pero el resto del tumor era positivo, el mismo 
grupo ha usado otro modelo: la expresión 
de la b-catenina mutada en el ratón con el 
promotor de Sox2-CRE-ERT2 ya comentada 
más arriba con respecto al tracing de células 
madre44. En unos fascinantes experimentos, 
los ratones Sox2CreERT2/+;Ctnnb1lox(ex3)/
GFP presentan unos tumores hipofisarios 
enormes negativos para cualquier hormona, 
con clusters de b-catenina donde se observa 
sobreactivación de la vía de Wnt (Shh, Wnt, 
Bmp, Fgf). Pero, cuando van a observar la 
fluorescencia, demuestran que los tumores 
no son verdes y, por tanto, no derivan de los 
agregados positivos para b-catenina, que sí 
son verdes. Esto abre una vía de estudio en 
donde los craneofaringiomas sean tumores 
desencadenados no por mutación de una 
célula original, sino por mutación de una cé-
lula vecina que secreta factores sin control 
y, aunque ella no prolifera ni participa en el 
tumor, origina que las demás células generen 
el tumor al responder a esos factores.
Los datos anteriores sugieren que los 
craneofaringiomas humanos, bien directa-
mente bien como consecuencia de secreción 
anómala, podrían derivar de células del ni-
cho GPS alteradas. Para ver si es cierto, 
nuestro grupo realizó un estudio paralelo 
de ARN, proteína e inmunohistoquímica de 
todos los marcadores GPS en una serie de 20 
craneofaringiomas comparados con cuatro 
hipófisis normales de diferentes edades16. 
Observamos que los craneofaringiomas eran 
Actualización en Neuroendocrinología34
positivos para todos los marcadores GPS 
estudiados (GFRa2, GFRa3, RET, OCT4, 
KLF-4, SOX2 y SOX9 y b-catenina). Pero, 
aunque los marcadores stem coincidían en 
las mismas zonas/células de secciones con-
tiguas, RET y GFRa3 no coincidían entre 
ellos, contrariamente a lo que pasa en las 
células madre GPS normales. Y, además, pa-
saba en ambos tipos de craneofaringiomas, 
a pesar de que algunos adamantinomatosos 
tenían b-catenina nuclear y el resto no. Todo 
esto sugiere que la falta de coexpresión de 
marcadores pudiera ser causa o consecuencia 
de algún proceso importante en el craneofa-
ringioma.
CONCLUSIONES. PREGUNTAS 
PARA FUTURAS RESPUESTAS
En estos momentos, la glándula hipofisaria 
se entiende como una glándula en lenta pero 
constante renovación celular. El nicho de 
células madre genera nuevas células com-
prometidas que se incorporaran a la hipófisis. 
No sabemos cómo se establece con detalle 
molecular este proceso y si es diferente para 
conseguir los diferentes tipos de células se-
cretoras finales. Necesitaremos muchos estu-
dios celulares y moleculares para entenderlo.
Tampoco sabemos cómo se regula desde 
fuera de la glándula. El nicho de células ma-
dre hematopoyético se regula por hormonas 
(p. ej., eritropoyetinas y CSF), pero también 
por el sistema nervioso periférico. ¿Tendrá el 
hipotálamo el control absoluto del nicho de 
células madre? ¿Cuál será el papel del nicho 
en la respuesta a situaciones de mayor re-
cambio como el hipotiroidismo, la pubertad, 
el embarazo o la lactancia?
En el balance de la plasia hipofisaria, ha-
brá que tener en cuenta también la apoptosis 
fisiológica de las células cuyos mecanismos 
moleculares aún no están bien definidos. Por 
último, la contribución o alteración del nicho 
a la patología hipofisaria tanto por hipofun-
ción o hipopituitarismo, como por exceso 
celular o adenomas deberá ser resuelta. Y 
esto deberá incluir tanto el exceso de nue-
vas células (nicho) como la acumulación de 
células viejas (fracaso en los mecanismos 
apoptósicos).
RESUMEN
El estudio de la organización celular de la 
hipófisis ha tenido numerosos avances en los 
últimos cinco años. La demostración de un 
nicho de células madre en la MZ conservado 
en diferentes especies ha desatado el interés 
sobre estas células y su contribución al man-
tenimiento celular hipofisario. En paralelo, la 
aceptación de un recambio celular a partir de 
células madre implica la existencia de meca-
nismos fisiológicos de muerte por apoptosis 
de las células ya maduras. Ambos mecanis-
mos se balancean para mantener la plasia 
celular tras el nacimiento, y se regulan para 
responder a situaciones fisiológicas como la 
pubertad o la lactancia. A su vez, las células 
madre o los mecanismos apoptósicos pueden 
estar implicados en patologías humanas por 
falta o exceso de células, como el hipopitui-
tarismo o los tumores hipofisarios.
BIBLIOGRAFÍA
 1. Zhu X, Gleiberman AS, Rosenfeld MG. Molecular 
physiology of pituitary development: signaling and 
transcriptional networks. Physiol Rev 2007;87: 
933-63. 
 2. The Visible Embryo, 2014. Disponible en: http://
www.visembryo.com/baby/index.html.
 3. Hill M. UNSW Embryology. Endocrine-Pitui-
tary Development, 2014. Disponible en: http://
embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.
php?title=Endocrine_-_Pituitary_Development.4. Kelberman D, Rizzoti K, Lovell-Badge R, Robin-
son IC, Dattani MT. Genetic regulation of pituitary 
gland development in human and mouse. Endocr 
Rev 2009;30:790-829. 
 5. Legait H. Comparative histophysiology of the pars 
intermedia of the hypophysis in mammals and am-
phibia. J Physiol (Paris) 1962;54:366-7. 
 6. Legait E, Legait H. Comparative histophysiology 
of the pars intermedia of the hypophysis. Arch Biol 
(Liége) 1964;75:497-527. 
 7. McNicol AM. A study of intermediate lobe diffe-
rentiation in the human pituitary gland. J Pathol 
1986;150:169-73. 
 8. Leenders HJ, de Vries TJ, Loop FT, Jenks BG. 
Biosynthetic response of mouse intermediate pi-
tuitary gland to induced drinking and dehydration. 
Acta Endocrinol (Copenh) 1990;122:527-34. 
 9. Chen J, Hersmus N, Van Duppen V, Caesens P, De-
nef C, Vankelecom H. The adult pituitary contains 
a cell population displaying stem/progenitor cell 
and early embryonic characteristics. Endocrinology 
2005;146:3985-98. 
http://www.visembryo.com/baby/index.html
http://www.visembryo.com/baby/index.html
http://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php%3Ftitle=Endocrine_-_Pituitary_Development
http://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php%3Ftitle=Endocrine_-_Pituitary_Development
http://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php%3Ftitle=Endocrine_-_Pituitary_Development
35Capítulo | 2 Células madre de la hipófisis. Implicaciones patogénicas
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n 
au
to
ri
za
ci
ón
 e
s 
un
 d
el
ito
.
 10. Lepore DA, Roeszler K, Wagner J, Ross SA, Bauer 
K, Thomas PQ. Identification and enrichment of 
colony-forming cells from the adult murine pitui-
tary. Exp Cell Res 2005;308:166-76. 
 11. Chen J, Crabbe A, Van Duppen V, Vankelecom H. 
The notch signaling system is present in the post-
natal pituitary: marked expression and regulatory 
activity in the newly discovered side population. 
Mol Endocrinol 2006;20:3293-307. 
 12. Lepore DA, Jokubaitis VJ, Simmons PJ, Roeszler 
KN, Rossi R, Bauer K, et al. A role for angiotensin-
converting enzyme in the characterization, 
enrichment, and proliferation potential of adult 
murine pituitary colony-forming cells. Stem Cells 
2006;24:2382-90. 
 13. Lepore DA, Thomas GP, Knight KR, Hussey AJ, 
Callahan T, Wagner J, et al. Survival and differen-
tiation of pituitary colony-forming cells in vivo. 
Stem Cells 2007;25:1730-6. 
 14. Fauquier T, Rizzoti K, Dattani M, Lovell-Badge 
R, Robinson IC. SOX2-expressing progenitor cells 
generate all of the major cell types in the adult 
mouse pituitary gland. Proc Natl Acad Sci U S A 
2008;105:2907-12. 
 15. García-Lavandeira M, Quereda V, Flores I, Sáez 
C, Díaz-Rodríguez E, Japón MA, et al. A GRFa2/
Prop1/stem (GPS) cell niche in the pituitary. PLoS 
ONE 2009;4:e4815. 
 16. García-Lavandeira M, Sáez C, Díaz-Rodríguez 
E, Pérez-Romero S, Senra A, Diéguez C, et al. 
Craniopharyngiomas express embryonic stem cell 
markers (SOX2, OCT4, KLF4, and SOX9) as pitui-
tary stem cells but do not coexpress RET/GFRA3 
receptors. J Clin Endocrinol Metab 2012;97. E80-7. 
 17. Álvarez CV, García-Lavandeira M, García-Rendue-
les ME, Díaz-Rodríguez E, García-Rendueles AR, 
Pérez-Romero S, et al. Defining stem cell types: 
understanding the therapeutic potential of ESCs, 
ASCs, and iPS cells. J Mol Endocrinol 2012;49: 
R89-111. 
 18. Kawamura K, Ye Y, Kawamura N, Jing L, Groenen 
P, Gelpke MS, et al. Completion of meiosis I of 
preovulatory oocytes and facilitation of preimplan-
tation embryo development by glial cell line-derived 
neurotrophic factor. Dev Biol 2008;315:189-202. 
 19. Li J, Klein C, Liang C, Rauch R, Kawamura K, 
Hsueh AJ. Autocrine regulation of early embryo-
nic development by the artemin-GFRA3 (GDNF 
family receptor-alpha 3) signaling system in mice. 
FEBS Lett 2009;583:2479-85. 
 20. Chen J, Gremeaux L, Fu Q, Liekens D, Van Laere 
S, Vankelecom H. Pituitary progenitor cells tracked 
down by side population dissection. Stem Cells 
2009;27:1182-95. 
 21. Suga H, Kadoshima T, Minaguchi M, Ohgushi 
M, Soen M, Nakano T, et al. Self-formation of 
functional adenohypophysis in three-dimensional 
culture. Nature 2011;480:57-62. 
 22. Dincer Z, Piao J, Niu L, Ganat Y, Kriks S, Zimmer 
B, et al. Specification of functional cranial placode 
derivatives from human pluripotent stem cells. Cell 
Rep 2013;5:1387-402. 
 23. Castinetti F, Davis SW, Brue T, Camper SA. Pi-
tuitary stem cell update and potential implications 
for treating hypopituitarism. Endocr Rev 2011;32: 
453-71. 
 24. Horvath E, Coire CI, Kovacs K, Smyth HS. Fo-
lliculo-stellate cells of the human pituitary as adult 
stem cells: examples of their neoplastic potential. 
Ultrastruct Pathol 2010;34:133-9. 
 25. Krylyshkina O, Chen J, Mebis L, Denef C, Vankele-
com H. Nestin-immunoreactive cells in rat pituitary 
are neither hormonal nor typical folliculo-stellate 
cells. Endocrinology 2005;146:2376-87. 
 26. Gleiberman AS, Michurina T, Encinas JM, Roig 
JL, Krasnov P, Balordi F, et al. Genetic approaches 
identify adult pituitary stem cells. Proc Natl Acad 
Sci U S A 2008;105:6332-7. 
 27. Galichet C, Lovell-Badge R, Rizzoti K. Nestin-Cre 
mice are affected by hypopituitarism, which is not 
due to significant activity of the transgene in the 
pituitary gland. PLoS One 2010;5:e11443. 
 28. Mendez-Ferrer S, Michurina TV, Ferraro F, Maz-
loom AR, Macarthur BD, Lira SA, et al. Mesen-
chymal and haematopoietic stem cells form a uni-
que bone marrow niche. Nature 2010;466:829-34. 
 29. Kunisaki Y, Bruns I, Scheiermann C, Ahmed J, 
Pinho S, Zhang D, et al. Arteriolar niches main-
tain haematopoietic stem cell quiescence. Nature 
2013;502:637-43. 
 30. Gilyarov AV. Nestin in central nervous system 
cells. Neurosci Behav Physiol 2008;38:165-9. 
 31. Rotondo F, Kovacs K, Horvath E, Bell CD, Lloyd 
RV, Scheithauer BW. Immunohistochemical ex-
pression of nestin in the non-tumorous hypophy-
sis and in pituitary neoplasms. Acta Neuropathol 
2006;111:272-7. 
 32. Perez-Millan MI, Berner SI, Luque GM, De Bonis 
C, Sevlever G, Becu-Villalobos D, et al. Enhanced 
nestin expression and small blood vessels in human 
pituitary adenomas. Pituitary 2013;16:303-10. 
 33. Li H, Collado M, Villasante A, Matheu A, Lynch 
CJ, Canamero M, et al. p27(Kip1) directly repres-
ses Sox2 during embryonic stem cell differentia-
tion. Cell Stem Cell 2012;11:845-52. 
 34. Imayoshi I, Isomura A, Harima Y, Kawaguchi K, 
Kori H, Miyachi H, et al. Oscillatory control of 
factors determining multipotency and fate in mouse 
neural progenitors. Science 2013;342:1203-8. 
 35. Yoshida S, Kato T, Yako H, Susa T, Cai LY, Osuna 
M, et al. Significant quantitative and qualitative 
transition in pituitary stem/progenitor cells occurs 
during the postnatal development of the rat anterior 
pituitary. J Neuroendocrinol 2011;23:933-43. 
 36. Gremeaux L, Fu Q, Chen J, Vankelecom H. Ac-
tivated phenotype of the pituitary stem/progenitor 
cell compartment during the early-postnatal matu-
ration phase of the gland. Stem Cells Dev 2012;21: 
801-13. 
 37. Sanchez-Cardenas C, Fontanaud P, He Z, Lafont C, 
Meunier AC, Schaeffer M, et al. Pituitary growth 
hormone network responses are sexually dimorphic 
and regulated by gonadal steroids in adulthood. 
Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:21878-83. 
Actualización en Neuroendocrinología36
 38. Le Tissier PR, Hodson DJ, Lafont C, Fontanaud 
P, Schaeffer M, Mollard P. Anterior pituitary cell 
networks. Front Neuroendocrinol 2012;33:252-66. 
 39. Fu Q, Gremeaux L, Luque RM, Liekens D, Chen 
J, Buch T, et al. The adult pituitary shows stem/
progenitor cell activation in response to injury 
and is capable of regeneration. Endocrinology 
2012;153:3224-35. 
 40. Fu Q, Vankelecom H. Regenerative capacity of the 
adult pituitary: multiple mechanisms of lactotrope 
restoration after transgenic ablation. Stem Cells 
Dev 2012;21:3245-57. 
 41. Langlais D, Couture C, Kmita M, Drouin J. Adult 
pituitary cell maintenance: lineage-specific con-
tribution ofself-duplication. Mol Endocrinol 
2013;27:1103-12. 
 42. Schneeberger M, Altirriba J, García A, Esteban Y, 
Castaño C, García-Lavandeira M, et al. Deletion 
of miRNA processing enzyme Dicer in POMC-
expressing cells leads to pituitary dysfunction, 
neurodegeneration and development of obesity. 
Mol Metab 2012;2:74-85. 
 43. Rizzoti K, Akiyama H, Lovell-Badge R. Mobilized 
adult pituitary stem cells contribute to endocrine 
regeneration in response to physiological demand. 
Cell Stem Cell 2013;13:419-32. 
 44. Andoniadou CL, Matsushima D, Mousavy Gha-
ravy SN, Signore M, Mackintosh AI, Schaeffer 
M, et al. Sox2(+) stem/progenitor cells in the adult 
mouse pituitary support organ homeostasis and 
have tumor-inducing potential. Cell Stem Cell 
2013;13:433-45. 
 45. Olson LE, Tollkuhn J, Scafoglio C, Krones A, 
Zhang J, Ohgi KA, et al. Homeodomain-mediated 
beta-catenin-dependent switching events dictate 
cell-lineage determination. Cell 2006;125:593-605. 
 46. Urbano AG, Suárez-Penaranda JM, Diéguez C, 
Álvarez CV. GDNF and RET-gene expression 
in anterior pituitary-cell types. Endocrinology 
2000;141:1893-6. 
 47. Japón MA, Urbano AG, Sáez C, Segura DI, Cerro 
AL, Diéguez C, et al. Glial-derived neurotropic 
factor and RET gene expression in normal human 
anterior pituitary cell types and in pituitary tumors. 
J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1879-84. 
 48. Delcros JG, Mehlen P. Dependence receptors: life 
or death choices. Bull Cancer 2013;100:1261-74. 
 49. Canibano C, Rodríguez NL, Sáez C, Tovar S, 
García-Lavandeira M, Borrello MG, et al. The de-
pendence receptor Ret induces apoptosis in somato-
trophs through a Pit-1/p53 pathway, preventing 
tumor growth. EMBO J 2007;26:2015-28. 
 50. Díaz-Rodríguez E, García-Lavandeira M, Pérez-
Romero S, Senra A, Canibano C, Palmero I, et al. 
Direct promoter induction of p19Arf by Pit-1 ex-
plains the dependence receptor RET/Pit-1/p53-in-
duced apoptosis in the pituitary somatotroph cells. 
Oncogene 2012;31:2824-35. 
 51. García-Lavandeira M, Díaz-Rodríguez E, García-
Rendueles ME, Rodrigues JS, Pérez-Romero S, 
Bravo SB, et al. Functional role of the RET depen-
dence receptor, GFRa co-receptors and ligands in 
the pituitary. Front Horm Res 2010;38:127-38. 
 52. Guillou A, Romano N, Bonnefont X, Le Tissier 
P, Mollard P, Martin AO. Modulation of the tyro-
sine kinase receptor Ret/glial cell-derived neuro-
trophic factor (GDNF) signaling: a new player in 
reproduction induced anterior pituitary plasticity? 
Endocrinology 2011;152:515-25. 
 53. Maheshwari HG, Prezant TR, Herman-Bonert V, 
Shahinian H, Kovacs K, Melmed S. Long-acting 
peptidomimergic control of gigantism caused by 
pituitary acidophilic stem cell adenoma. J Clin 
Endocrinol Metab 2000;85:3409-16. 
 54. Vankelecom H, Gremeaux L. Stem cells in the 
pituitary gland: A burgeoning field. Gen Comp 
Endocrinol 2010;166:478-88. 
 55. Xu Q, Yuan X, Tunici P, Liu G, Fan X, Xu M, et al. 
Isolation of tumour stem-like cells from benign 
tumours. Br J Cancer 2009;101:303-11. 
 56. Florio T. Recent evidence of putative human pi-
tuitary adenoma tumor stem cells. 14th European 
Neuroendocrine Association Congress 2010. 
 57. Mathioudakis N, Sundaresh R, Larsen A, Ruff W, 
Schiller J, Guerrero-Cazares H, et al. Expression 
of the pituitary stem/progenitor marker GFRalpha2 
in human pituitary adenomas and normal pituitary. 
Pituitary. 2014 Jan 9. [Epub ahead of print.]
 58. Kulig E, Jin L, Qian X, Horvath E, Kovacs K, Ste-
faneanu L, et al. Apoptosis in nontumorous and 
neoplastic human pituitaries: expression of the Bcl-
2 family of proteins. Am J Pathol 1999;154:767-74. 
 59. Kontogeorgos G, Sambaziotis D, Piaditis G, Kara-
meris A. Apoptosis in human pituitary adenomas: 
a morphologic and in situ end-labeling study. Mod 
Pathol 1997;10:921-6. 
 60. Green VL, White MC, Hipkin LJ, Jeffreys RV, 
Foy PM, Atkin SL. Apoptosis and p53 suppressor 
gene protein expression in human anterior pituitary 
adenomas. Eur J Endocrinol 1997;136:382-7. 
 61. Saitoh Y, Arita N, Ohnishi T, Ekramullah S, Ta-
kemura K, Hayakawa T. Absence of apoptosis in 
somatotropinomas treated with octreotide. Acta 
Neurochir (Wien) 1997;139:851-6. 
 62. Vidal S, Horvath E, Kovacs K, Scheithauer BW, 
Lloyd RV, Kontogeorgos G. Ultrastructural fea-
tures of apoptosis in human pituitary adenomas. 
Ultrastruct Pathol 2001;25:85-92. 
 63. Gaston-Massuet C, Andoniadou CL, Signore M, 
Jayakody SA, Charolidi N, Kyeyune R, et al. 
Increased Wingless (Wnt) signaling in pituitary 
progenitor/stem cells gives rise to pituitary tumors 
in mice and humans. Proc Natl Acad Sci U S A 
2011;108:11482-7. 
 64. Andoniadou CL, Gaston-Massuet C, Reddy R, 
Schneider RP, Blasco MA, Le Tissier P, et al. 
Identification of novel pathways involved in the 
pathogenesis of human adamantinomatous cra-
niopharyngioma. Acta Neuropathol 2012;124: 
259-71. 
37© 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
Capítulo 3
Receptores de somatostatina 
en tumores hipofisarios
Raúl Miguel Luque Huertas, Manuel Gahete Ortiz, Alejandro Ibáñez Costa, 
Justo Pastor Castaño Fuentes
INTRODUCCIÓN
La somatostatina (SST)1 es un péptido re­
gulador que ejerce un amplio espectro de 
acciones en la regulación de la neurotrans­
misión y la secreción hormonal por parte 
de la hipófisis, el páncreas, el tracto gas­
trointestinal y otros órganos y tejidos2. Más 
recientemente, se ha descrito un nuevo pép­
tido denominado cortistatina (CORT)3, que 
presenta una alta homología estructural con 
la SST y ejerce, en muchos casos, acciones 
similares4. Las acciones biológicas de la SST 
y la CORT están mediadas por una familia de 
receptores de siete dominios transmembrana 
acoplados a proteínas G (GPCR), codificados 
por cinco genes diferentes (sstr1-5)2,5. Clási­
camente, se ha considerado que estos genes 
codifican seis subtipos diferentes de recep­
tores (SST1­5), incluyendo una variante de 
splicing del receptor SST2 denominada SST2B. 
Además, recientemente se han identificado va­
riantes truncadas del receptor SST5 humano 
denominadas SSTR5TMD4 y SSTR5TMD5, 
lo que incrementa aún más la complejidad del 
sistema compuesto por la SST, la CORT y sus 
receptores6. Los receptores de SST (SSTR) 
se expresan en diversos tejidos, tanto norma­
les como tumorales, y exhiben un complejo 
patrón de coexpresión7. Es importante des­
tacar que varios de estos receptores suelen 
estar coexpresados en un mismo tipo celular 
y que, por tanto, la respuesta celular final a 
la SST o la CORT depende de la respues­
ta coordinada de los receptores existentes y 
de la integración de las rutas intracelulares de 
señalización reguladas por cada uno de ellos. 
La amplia distribución tisular y celular de 
los SSTR, junto con su elevada capacidad 
funcional, confiere a la SST y la CORT su 
versatilidad para regular múltiples procesos 
fisiológicos relevantes. Además, la presen ­
cia y, en algunos casos, la abundancia de 
ciertos subtipos de SSTR en determinados 
tipos de tumores sugirió la utilización de di­
chos receptores como dianas terapéuticas en 
estos tumores. Sin embargo, la vida media cor­
ta de los ligandos naturales y, por lo tanto, su 
limitada aplicación clínica promovieron el desa­
rrollo de agonistas sintéticos específicos para 
algunos de los SSTR (como el octreótido, 
el lanreótido o el pasireótido), que tienen la 
capacidad de inhibir el crecimiento tumoral y 
la secreción hormonal en tumores de carácter 
neuroendocrino, incluidos los adenomas hi­
pofisarios en los que principalmente se centra 
este capítulo8.
Actualización en Neuroendocrinología38
EVOLUCIÓN, ESTRUCTURA 
Y PROPIEDADES FUNCIONALES 
DE LOS RECEPTORES 
DE SOMATOSTATINA
Evolución de los receptores 
de somatostatina
El origen y la evolución de los SSTR están 
profundamente marcados por los procesos 
de reorganización genómica ocurridos du­
rante los primeros estadios evolutivos de los 
vertebrados9. En concreto, las técnicas de 
secuenciación del genoma han ayudado a 
determinar la existencia dedos rondas de 
duplicación génica extensiva durante la 
evolución de los vertebrados, que originaron 
dos duplicaciones genómicas más o menos 
completas (hipótesis 2R)9. En concreto, de 
acuerdo con la identidad de secuencia y sus 
propiedades farmacológicas, los SSTR se 
dividen en dos grupos: receptores SRIF1, 
donde se incluyen SSTR2, SSTR3 y SSTR5, 
y receptores SRIF2, donde se incluyen 
SSTR1 y SSTR4. En este sentido, los aná­
lisis filogenéticos de los SSTR sugieren la 
existencia de una duplicación inicial en un 
hipotético gen precursor de los SSTR que 
originó los genes de los receptores SRIF1 y 
SRIF2 muy en el origen de la evolución de 
los vertebrados (antes de la separación evo­
lutiva entre tetrápodos y teleósteos)10,11. De 
acuerdo con la hipótesis 2R, un segundo paso 
de duplicación originó los genes sst1 y sst4 
a partir de SRIF1, y los genes sst3 y sst2/ 
sst5 (que posteriormente originó los actua ­
les sst2 y sst5) a partir del SRIF210,11.
A pesar de este intrincado proceso evolu­
tivo, las secuencias nucleotídicas y amino­
acídicas de los sst están muy conservadas 
entre diferentes especies y entre los diferen­
tes subtipos, siendo más divergentes en los 
dominios N­ y C­terminales. Cabe destacar 
que el sst más conservado es el sst1, y el más 
divergente, el sst511. De hecho, el sst1 hu­
mano exhibe un 64, 62 y 58% de homología 
con los sst2, sst3 y sst4, respectivamente, 
mientras que el sst5 humano solo comparte 
el 48, 47, 46 y 42% de homología con los 
sst2, sst3, sst4 y sst1, respectivamente. Esta 
menor similitud del subtipo sst5 sugiere una 
relevancia evolutiva única de este receptor, lo 
que concuerda con su implicación en ciertos 
procesos atípicos12 y la reciente identificación 
de variantes truncadas del sst5 en diferentes 
especies6,13,14, y que, a su vez, incrementa la 
complejidad del sistema de la SST, la CORT 
y sus receptores.
Estructura y farmacología 
de los receptores de somatostatina
Los SSTR fueron caracterizados por prime­
ra vez en la hipófisis15, concretamente en la 
línea celular de rata GH
4
C
1
, productora de 
hormona del crecimiento (GH) y prolacti­
na, y, más tarde, la estructura de los cinco 
SSTR fue caracterizada en humanos, ratones, 
ratas y otras especies7. Concretamente, los 
SSTR se clasifican como GPCR de clase A. 
Todos los GPCR comparten una topología 
molecular común, constituida por un núcleo 
hidrófobo de siete dominios transmembrana 
a­hélice (DTM) unidos por tres lazos intra­
celulares y tres extracelulares; un extremo 
amino­terminal expuesto al exterior celular 
y un extremo carboxilo­terminal intracelular. 
Para los GPCR, las regiones extracelulares 
son las responsables del reconocimiento y la 
unión de los ligandos, mientras que las regio­
nes citosólicas y principalmente el extremo 
carboxilo­terminal son las que interaccionan 
con las moléculas encargadas de su transpor­
te, anclaje a membrana, señalización, inter­
nalización, reciclaje y/o degradación. Todos 
los subtipos de SSTR clonados y descri­
tos hasta la fecha (excepto los receptores 
truncados SSTR5TMD4 y SSTR5TMD5) 
comparten un motivo altamente conservado 
(YANSCANPVLY) en el séptimo DTM, 
que representa la signatura secuencial de la 
familia de SSTR2,6.
En el caso de los SSTR, el motivo de 
unión a ligando(s) parece estar formado por 
cinco DTM (DTM3, DTM4, DTM5, DTM6 
y DTM7) y el segundo lazo extracelular16. 
Además, la unión del ligando se realiza (al 
igual que en la mayoría de los GPCR) si­
guiendo el modelo de dos pasos. En un pri­
mer paso, el ligando se une con baja afinidad 
a la zona más externa del receptor y, en un 
segundo paso, se desplaza al canal interno 
39Capítulo | 3 Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios
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del receptor, donde se une con gran afinidad 
a los sitios de unión al ligando17. En lo que 
respecta a los ligandos naturales, tanto la SST 
como la CORT exhiben similares afinida­
des de unión a todos los SSTR en los límites 
de concentraciones subnanomolares. Sin 
embargo, los análogos sintéticos de la SST 
han sido diseñados con el objetivo de unirse 
preferencialmente a ciertos tipos de SSTR, 
especialmente el SSTR2, debido a su pre­
dominante expresión en diversas patologías 
tumorales. Específicamente, el octreótido y 
el lanreótido se unen preferencialmente al 
receptor SSTR2, con moderada afinidad por 
los receptores SSTR5 y SSTR3; mientras 
que el pasireótido se une preferencialmente 
a SSTR5, pero también activa los receptores 
SSTR1, SSTR2 y SSTR3. En todos los casos, 
la consecuencia de esta unión ligando­recep­
tor es la producción de una onda de cambios 
conformacionales que alcanza los sitios de 
unión intracelulares responsables de la in­
teracción con proteínas G heterotriméricas18 
y desencadena la activación de una o varias 
cascadas de señalización intracelular, como 
se detallará más adelante.
Tráfico intracelular
Al igual que para otros GPCR, poco se cono­
ce acerca de los mecanismos que subyacen 
al tráfico intracelular de exportación de los 
SSTR. Sin embargo, el tráfico de los SSTR 
tras la unión de su ligando (endocitosis, reci­
claje y/o degradación) ha sido estudiado pro ­
fusamente; inicialmente en líneas celulares 
y cultivos primarios transfectados con SSTR, y 
posteriormente en el ambiente nativo19. En 
concreto, las primeras indicaciones in vivo 
sobre el tráfico intracelular de los SSTR en 
respuesta a análogos de la SST (octreótido) se 
observaron por autorradiografía ultraestruc­
tural en carcinoides del tracto gastrointestinal 
procedentes de pacientes sometidos a escinti­
grafía preoperativa de SSTR20. Los estudios 
sucesivos han demostrado que no todos los 
SSTR internalizan de manera similar tras la 
unión del ligando2,21. Por esta razón, y debido 
a la diferente expresión de los SSTR en los 
tumores, la comparación de sus propiedades 
de desensibilización e internalización tras la 
unión del ligando puede aportar importantes 
claves para el uso clínico de los análogos de 
la SST22­24. De hecho, es muy probable que 
el diferente tráfico intracelular de los SSTR 
pueda estar involucrado en la regulación de la 
respuesta de las células diana a los análogos 
de SST. En concreto, el SSTR2 parece ser la 
mejor opción como diana terapéutica, debido 
a la desensibilización reducida en respuesta a 
exposiciones prolongadas a análogos de SST 
y a su rápido reciclaje a membrana tras ser 
internalizado25. Por el contrario, el SSTR3 
parece una diana terapéutica menos favora­
ble, debido a su rápida internalización tras la 
unión de ligando25.
Interacción física y funcional 
entre receptores
Aunque originalmente se pensó que, en ge­
neral, los GPCR, y más concretamente los 
SSTR, actuaban siempre como monómeros, 
actualmente se sabe que los GPCR interac­
cionan para formar dímeros y estructuras 
supramoleculares complejas (multímeros), 
proceso que parece estar directamente asocia­
do a la funcionalidad de estos receptores. De 
hecho, la dimerización de los GPCR ocurre 
de manera constitutiva en el retículo endo­
plasmático tras la síntesis de los receptores 
y parece ser un requisito para su correcta 
localización subcelular26. Sin embargo, 
aunque la dimerización constitutiva de estos 
receptores parece estar relacionada con su 
funcionalidad, no todos los GPCR exhiben 
el mismo grado de dimerización26­28, y no se 
conoce en profundidad cómo afecta esto a su 
funcionalidad26,28­32.
En el caso de los SSTR, sorprende el 
hecho de que dos procesos tan importantes 
para su funcionalidad, como la homo­ y la 
heterodimerización, han sido relativamente 
poco explorados, a pesar de que dos o más 
subtipos de SSTR suelen coexpresarse en un 
mismo tipo celular, incluidos los diferen­
tes tipos de adenomas hipofisarios2,5. Se 
sabe que los SSTR son capaces de formar 
homo­ y heterodímeros, pero no todos los 
subtipos presentan la misma capacidad para 
interaccionar. Puesto que el SSTR2 es el 
receptormás abundantemente expresado y 
Actualización en Neuroendocrinología40
ampliamente distribuido2,5, ha sido el más 
estudiado. Concretamente, la dimerización 
constitutiva del SSTR2 se ha demostrado uti­
lizando una doble aproximación que combina 
técnicas de FRET (transferencia de energía 
de resonancia de Förster) y la inmunopreci­
pitación33,34. Sin embargo, esta dimerización 
constitutiva se disocia tras la unión de su li­
gando endógeno (SST)33,34. Por su parte, otro 
de los receptores abundantemente expresados 
a nivel hipofisario, el receptor SSTR5, pre­
senta un comportamiento totalmente opuesto 
al SSTR2, ya que no parece dimerizar tras su 
síntesis33,34, pero sí en respuesta a su ligando 
natural (SST). En el caso del SSTR1, los es­
tudios realizados hasta el momento (FRET, 
inmunoprecipitación y Western blot) indican 
que este receptor se sintetiza en estado mono­
mérico, el cual no es alterado por la presencia 
de ligandos33­35. Finalmente, la capacidad de 
los receptores SSTR3 y SSTR4 humanos 
de formar homodímeros no ha sido explorada 
aún.
Por otro lado, hoy en día se sabe que dos 
o más subtipos de SSTR se suelen coexpresar 
habitualmente en un tipo celular concreto 
y, por esto, los eventos de heterodimeriza­
ción de los SSTR (procesos por los cuales 
determinados subtipos de SSTR interac ­
cionan para formar heterodímeros o com­
plejos heteromultiméricos) pueden ser de 
gran relevancia. Aunque no se han estudiado 
las interacciones entre todas las parejas de 
SSTR, parece que estos eventos son bastante 
selectivos y cruciales para su funcionalidad. 
En el caso de los SSTR humanos, se ha descrito 
la interacción entre el SSTR1 y el SSTR536. 
Concretamente, la sobreexpresión de am­
bos receptores en líneas celulares aumenta 
la afinidad por el ligando natural (SST), 
además de alterar su dinámica de internali­
zación y sus propiedades de señalización36. 
Por su parte, la heterodimerización de los 
receptores SSTR2 y SSTR3 de rata resulta 
en la reducida funcionalidad del SSTR3 en 
términos de unión al ligando, dinámica de in­
ternalización y propiedades de señalización, 
mientras que la funcionalidad del SSTR2 
permanece inalterada. Además, las variantes 
truncadas del receptor SSTR5 (SSTR5TMD4 
y SSTR5TMD5), las cuales están expresadas 
en tumores hipofisarios junto con otros SSTR, 
también parecen jugar un papel crucial y se­
lectivo en los eventos de heterodimerización 
y heteromultimerización entre los SSTR, ya 
que, por ejemplo, el receptor SSTR5TMD4 
es capaz de interaccionar físicamente con 
el receptor SSTR2 y el SSTR5, afectando 
exclusivamente a la señalización mediada 
por el receptor SSTR237,38.
Finalmente, los SSTR también pueden 
interaccionar física y funcionalmente con 
miembros de otras familias de receptores, 
aumentando exponencialmente la comple­
jidad de esta red de interacciones. En con­
creto, SSTR539 y SSTR240 son capaces de 
interaccionar físicamente con el receptor de 
dopamina 2 (D2), formando heterodímeros 
con unas capacidades de señalización e 
internalización particulares. También se ha 
demostrado la interacción entre el receptor 
SSTR2 y el receptor de opioides41, originan­
do heterodímeros con capacidades de fos­
forilación, internalización y desensibilización 
diferentes en respuesta a ligandos específicos 
dirigidos a SSTR2 o al receptor de opioides.
Actividad constitutiva 
de los receptores de somatostatina 
independiente de ligando
Muchos GPCR presentan actividad constitu­
tiva independiente de la presencia y unión de 
su ligando específico, es decir, estos GPCR 
son capaces de adquirir una conformación 
activa y, por lo tanto, desencadenar la mo­
dulación de ciertas señales intracelulares, 
en ausencia de un ligando selectivo42. En el 
caso de los receptores SSTR cada vez existen 
más pruebas que sugieren su capacidad para 
ejercer cierta actividad constitutiva, aunque 
dicho proceso aún no se ha demostrado in 
vivo y su importancia fisiopatológica se des­
conoce hasta el momento.
En concreto, la reducción parcial de la ex­
presión de SSTR2, SSTR3 o SSTR5 en célu­
las hipofisarias tumorales AtT20 productoras 
de hormona corticotropa (ACTH) resulta en 
una elevación de las concentraciones basales 
de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) 
intracelulares y el aumento de la secreción 
de ACTH43; mientras que la sobreexpresión 
41Capítulo | 3 Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios
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del receptor SSTR2 o SSTR5 reduce la res­
puesta celular al estimulador clásico de la se­
creción de ACTH (CRH) en esta misma línea 
celular44. Por otro lado, la sobreexpresión del 
receptor SSTR2 en células tumorales pro­
ductoras de GH (células GC)45 o en cultivos 
primarios de células hipofisarias46 induce una 
reducción en la producción de GH, lo que 
en conjunto sugiere una posible implicación 
fisiopatológica de la actividad constitutiva de 
los SSTR en la regulación de la hipófisis.
RUTAS DE SEÑALIZACIÓN 
REGULADAS POR LOS 
RECEPTORES DE SOMATOSTATINA
Como se ha descrito antes, la unión de un 
ligando, endógeno o farmacológico, a los 
diferentes subtipos de SSTR produce un 
cambio conformacional en los mismos, lo 
que conlleva la activación de determinadas 
proteínas G heterotriméricas asociadas (sub­
unidades a, b y/o g) y la posterior activación 
de un conjunto de rutas de señal específicas. 
Algunas de estas rutas de señal activadas en 
respuesta a ligando son comunes entre los 
diferentes subtipos de SSTR (p. ej., ruta de 
la AMPc, Ca2+ intracelular); sin embargo, 
también existen rutas de señal que pueden ser 
activadas exclusivamente por algún subtipo 
de SSTR concreto. En este sentido, hoy en día 
es bien conocido que las rutas de señal es­
pecíficas que son activadas por los SSTR y 
la consecuencia funcional que esa activación 
provoca en un tipo celular concreto (p. ej., 
secreción, proliferación, etc.) no solo de­
pende directamente del subtipo de receptor 
activado, sino también de otros muchos 
parámetros, entre los que se encuentran el 
ligando concreto (endógeno [SST o CORT] 
o sintético [p. ej., octreótido, pasireótido]), 
la dosis del ligando y, lo que quizás sea más 
importante, del ambiente celular en el que se 
encuentra, ya que se ha demostrado que la 
respuesta funcional de un mismo receptor en 
un tejido concreto puede ser completamente 
diferente en otro tejido, etc.8,18,47,48. De he­
cho, los estudios encaminados a identificar 
la señalización de los SSTR y la función 
concreta asociada a cada uno de los subtipos 
de SSTR han sido, desde el punto de vista 
experimental, bastante más complicados 
de lo que en principio se pensaba. Esto 
ha sido debido, entre otras razones, a que, 
por ejemplo, diferentes subtipos de SSTR se 
encuentran generalmente coexpresados en 
proporciones diferentes en un mismo tipo 
celular y, por tanto, la señal predominante 
que se ve activada en respuesta a un ligando 
específico depende de la distribución celu­
lar específica de los diferentes SSTR, así como 
de los elementos señalizadores (proteínas 
transductoras) presentes en ese tipo celular49. 
Además, tal y como se ha comentado en apar­
tados anteriores: 1) los SSTR pueden formar 
homo­ y heterodímeros con otros receptores, 
proceso generalmente muy específico y cru­
cial para sus propiedades de señalización y 
funcionalidad37,50; 2) algunos SSTR tienen 
actividad constitutiva, ya que poseen la capa­
cidad de adoptar una conformación activa sin 
necesidad de ser activados por un ligando42, 
y 3) la señalización de los SSTR puede estar 
también regulada por procesos intracelulares 
de tráfico y endocitosis de receptores22. Por 
todas estas razones, la determinación de las 
rutas de señal específicas que son activadas 
por cada uno de los subtipos de SSTR y la 
consecuencia funcional que esa activación 
provoca en diferentes tipos celulares, como 
las células hipofisarias normales y tumora­
les, ha sido un reto muy complicado para losinvestigadores y, por tanto, hoy en día se dis­
pone de insuficiente información al respecto. 
En esta sección, se describen brevemente 
las rutas de señal más conocidas que están 
asociadas a la mayoría de los SSTR a nivel 
hipofisario y algunas de las vías efectoras, 
menos estudiadas, que pueden ser activadas 
por la SST o sus análogos en células hipofi­
sarias normales y/o tumorales.
Canales de potasio y calcio
La función más conocida de la SST y sus 
análogos a nivel hipofisario es la de inhibir 
la secreción hormonal (exocitosis vesicular) 
estimulada por diferentes reguladores hipo­
fisarios primarios (p. ej., hormona liberadora 
de GH [GHRH], ghrelina, etc.)51,52. En es­
te sentido, hoy en día se conoce bien que 
este efecto inhibidor está directamente asociado 
Actualización en Neuroendocrinología42
a la alteración en las concentraciones de 
Ca2+ intracelular mediada por las proteínas 
Gai/o8,18,47. Concretamente, la SST ejerce 
sus acciones inhibidoras sobre las células 
hipofisarias mediante la apertura de canales 
de K+ a los que están acoplados todos los SSTR, 
excepto al receptor SSTR3, aunque dicha 
acción parece estar más íntimamente rela­
cionada, al menos en el caso de las células 
somatotropas, con el receptor SSTR253. La 
apertura de dichos canales de K+ provoca una 
hiperpolarización de la membrana celular y 
el cierre de los canales de Ca2+ sensibles a 
voltaje tipo N y L, lo que se traduce en una 
disminución de las concentraciones de Ca2+ 
intracelular y la consecuente inhibición de la 
secreción hormonal8,18,47.
En este sentido, cabe destacar que el 
tratamiento con CORT puede ejercer tanto 
efectos inhibidores como estimuladores so­
bre las concentraciones de Ca2+ intracelular 
en células hipofisarias en cultivo, lo cual po­
dría estar asociado a la respuesta diferencial 
que la CORT puede ejercer sobre las células 
somatotropas y corticotropas (respuesta in­
hibidora) con respecto a las lactotropas (res­
puesta estimuladora)54.
Adenilato ciclasa/adenosina 
monofosfato cíclico
SST y sus análogos también son bien co­
nocidos por ser inhibidores de la actividad 
basal y estimulada de la adenilato ciclasa y 
de los niveles de AMPc en la hipófisis, lo 
cual suele estar generalmente acompañado de 
una disminución en la liberación hormonal, 
aunque también, en algunos casos, de una 
inhibición en la proliferación celular8,18,47. 
En dicho efecto inhibidor de la SST sobre la 
actividad adenilato ciclasa y los niveles de 
AMPc parecen estar involucrados todos los 
subtipos de SSTR, aunque algunos estudios 
indican que el receptor dominante asociado 
a dichas acciones inhibidoras de la SST y 
sus análogos es el receptor SSTR2 a través 
de la activación de proteínas Gai/o47,55,56. 
Se desconoce si la reducción de AMPc y la 
inhibición de las concentraciones de Ca2+ 
se llevan a cabo de manera independiente 
para producir una inhibición de la secreción 
hormonal hipofisaria, puesto que ambos 
procesos celulares ocurren tras la unión del 
ligando (SST o sus análogos) a los SSTR y 
que la activación de ambas rutas de señal son 
dependientes de proteínas Gai. Además, cabe 
destacar que varios estudios han demostrado 
que la SST, dependiendo de la dosis utilizada, 
también es capaz de estimular las concen­
traciones de AMPc en células hipofisarias 
de varias especies, incluyendo primates, y 
dicho efecto estimulador está asociado a un 
incremento en la secreción de GH a través 
del receptor SSTR512,56.
Fosfotirosinas fosfatasas
Mientras que los efectos inhibidores de la 
SST y sus análogos sobre los niveles de Ca2+ 
intracelular y de AMPc están principalmente 
asociados a la regulación de las secreciones 
hormonales hipofisarias, sus efectos inhibi­
dores sobre la proliferación celular de varios 
tipos celulares endocrinos, incluidos las célu­
las hipofisarias, se llevan a cabo a través de la 
activación de una gran variedad de proteínas 
tirosina fosfatasa (PTP)57. Concretamente, se 
ha demostrado que todos los SSTR están aso­
ciados a la activación de las PTP; sin embargo, 
a nivel hipofisario solamente se ha estudiado 
con algo más de profundidad la asociación del 
receptor SSTR2 con las PTP, siendo la fami­
lia SHP­1 la que parece estar principalmente 
involucrada en los efectos antiproliferativos 
de la SST y sus análogos en adenomas hipo­
fisarios57,58. Además, el efecto estimulador de 
la apoptosis celular en respuesta a análogos 
y agonistas del receptor SSTR2 (octreótido y 
BIM23120) en adenomas productores de GH 
es bloqueado en presencia de un inhibidor 
de PTP59, lo que sugiere que la actividad de 
las PTP asociadas a los SSTR en adenomas 
hipofisarios podría no estar exclusivamente 
vinculada a efectos antiproliferativos, sino 
también a efectos de inducción de muerte 
celular a través del receptor SSTR2.
Otras rutas de señalización
En las secciones anteriores se han descrito 
tres de las rutas de señal más conocidas y 
estudiadas asociadas a los SSTR a nivel 
43Capítulo | 3 Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios
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hipofisario. Sin embargo, existen diversos 
estudios concretos que demuestran la partici­
pación de otras rutas de señal en las acciones 
hipofisarias de la SST y sus análogos, entre 
las que se incluyen las rutas fosfolipasa C/
fosfátidos de inositol/proteína cinasa A, 
proteínas cinasas activadas por mitógenos 
(MAPK), óxido nítrico, guanilato ciclasa/
guanosín monofosfato cíclico (GMPc), 
fosfatidoinositol­3­cinasa/Akt/mTOR (del 
inglés mammalian target of rapamicine), 
Wnt/b­catenina, NF­b/JNK/caspasas, etc. 
Sin embargo, los datos sobre la relevancia 
fisiológica de estas rutas de señal sobre la 
secreción hormonal, proliferación celular 
y otros procesos celulares hipofisarios son 
insuficientes, en algunos casos contradic­
torios, y la mayor parte se ha enfocado casi 
exclusivamente en líneas celulares tumorales 
hipofisarias (p. ej., GH3, GC, AtT­20), y en 
pocos casos en células somatotropas norma­
les y tumorales en cultivo47,49,56,58,60­63.
PRESENCIA Y FISIOPATOLOGÍA 
DE LOS RECEPTORES 
DE SOMATOSTATINA EN HIPÓFISIS 
NORMALES Y ADENOMAS 
HIPOFISARIOS
La adenohipófisis está compuesta principal­
mente por cinco tipos celulares secretores 
diferenciados y por tejido de soporte (células 
foliculoestrelladas) (v. capítulos 1 y 2), ade­
más de un abundante lecho capilar. Los cinco 
tipos celulares secretores tienen un origen 
común, pero se diferencian durante el desa­
rrollo embrionario hasta constituir las células 
somatotropas que producen GH; células lac­
totropas, productoras de prolactina; células 
corticotropas, que sintetizan y procesan la 
proopiomelanocortina (POMC) para generar 
ACTH; células gonadotropas, que producen 
hormona luteinizante y hormona estimulante 
del folículo, y tirotropas, secretoras de tiro­
tropina64.
Los adenomas hipofisarios suelen ser 
neoplasmas benignos con alta capacidad de 
invasión de las estructuras adyacentes origi­
nados a partir de las células secretoras de la 
hipófisis65­67. Por esta razón suelen provocar 
una hipersecreción hormonal dependiente 
del tipo celular que lo haya originado: los 
prolactinomas son los más frecuentes68; 
los somatotropinomas provocan acromegalia, 
debido, sobre todo, a la consecuente hiperse­
creción del factor similar a la insulina en res­
puesta a la elevada concentración de GH69; 
los corticotropinomas causan la enfermedad 
de Cushing como consecuencia de la expo­
sición a un exceso de cortisol70; los tirotropi­
nomas, secretores de tirotropina, son los más 
infrecuentes71, mientras que las hiperplasias 
procedentes de células gonadotropas suelen 
originar adenomas no funcionantes (sin se­
creción hormonal excesiva)72, que pueden 
sobreexpresar las subunidades b de folitro­
pina y luteotropina, o, más frecuentemente, 
la subunidad a común para estas hormonas, 
aunque en raras ocasiones pueden presentar 
secreción desregulada, denominándose así 
gonadotropinomas73.Como se ha mencionado anteriormente, 
la función más importante que ejerce la SST 
a nivel hipofisario es la inhibición de la se­
creción hormonal, especialmente bloqueando 
la exocitosis de los gránulos de secreción74­76 
a través de la unión a sus receptores77­81. Con­
cretamente, en los adenomas hipofisarios se 
ha descrito abundantemente la expresión de 
los SSTR; sin embargo, los resultados de las 
primeras aproximaciones mediante técnicas 
de reacción en cadena de la polimerasa con­
vencional y Southern blot77,78,82­85 no fueron 
demasiado claros. Afortunadamente, el uso 
de la reacción en cadena de la polimerasa 
cuantitativa a tiempo real, acompañada de 
técnicas de inmunohistoquímica con anti­
cuerpos específicos para cada uno de los SSTR, 
ha permitido determinar con cierta precisión 
el patrón de expresión de los SSTR tanto en 
hipófisis normales como en los distintos tipos 
de adenomas hipofisarios.
Hipófisis normales
Los estudios de expresión de SSTR llevados 
a cabo en muestras disponibles de hipófi­
sis normales procedentes de autopsias han 
permitido descubrir que los receptores más 
abundantes son el SSTR575,79 y el SSTR286, 
siendo el SSTR5 el receptor predominante, 
seguido de los receptores SSTR2, SSTR1 
Actualización en Neuroendocrinología44
y SSTR3, mientras que el receptor SSTR4 
no se encuentra expresado en hipófisis de 
individuos adultos, aunque sí se detecta en 
muestras de hipófisis fetal78. En este sentido, 
cabe destacar que se han publicado multitud 
de estudios que indican que existe un gran 
número de factores, centrales y periféricos, 
que son capaces de modular los niveles de 
expresión de los receptores SSTR a nivel hi­
pofisario en diversas especies, tanto in vitro 
como in vivo (bajo condiciones fisiológicas 
normales y extremas) (tabla 3­1)47,75,79.
La unión del ligando a los SSTR en las 
células hipofisarias normales desencadena 
respuestas funcionales, generalmente de 
carácter inhibitorio, que tienen como conse­
cuencia una alteración en la secreción hormo­
nal1,7,8,74. En concreto, los receptores SSTR2 
y SSTR5 parecen ser los responsables del 
efecto inhibidor ejercido por concentraciones 
altas de SST sobre las secreciones de GH, 
ACTH y/o TSH12,56,87­90, aunque el SSTR1 
parece también estar involucrado en la inhi­
bición de la secreción de GH91,92. Además, 
algunos estudios indican que el SSTR5 es el 
receptor involucrado en la inhibición de la 
SST sobre la secreción de prolactina93,94. Por 
otro lado, se ha comprobado que la CORT 
también inhibe la secreción de GH y ACTH, 
mientras que estimula la secreción de pro­
lactina in vitro e in vivo54. Además, diversos 
estudios han demostrado que el efecto que la 
SST y la CORT ejercen sobre la secreción de 
hormonas hipofisarias, especialmente de GH, 
depende de su concentración, ya que el trata­
miento con dosis bajas de SST y CORT pue­
de ejercer un efecto paradójico estimulador 
de la secreción de GH en diversas especies, 
y que dicho efecto parece estar mediado a 
través del SSTR588,95­97.
Adenomas hipofisarios
Somatotropinomas
En los somatotropinomas, los receptores 
SSTR5 y SSTR2 se encuentran abundante­
mente expresados en todas las series estudia­
das75­79,98­105. Dicho perfil de expresión de los 
SSTR en estos tumores es similar al observa­
do en hipófisis normales, posiblemente debi­
do a que las células somatotropas constituyen 
la población mayoritaria en la hipófisis, pu­
diendo llegar al 50%106. Sin embargo, aunque 
el patrón de expresión de SSTR más expresa­
do sea muy similar entre hipófisis normales y 
somatotropinomas, sus niveles cuantitativos 
no lo son, puesto que se observa un aumento 
significativo en los de expresión del receptor 
SSTR2 y una disminución en los niveles del 
receptor SSTR1 en somatotropinomas con 
respecto a hipófisis normales79, mientras que 
no se observan diferencias significativas en 
la expresión del receptor SSTR5. Además, 
es importante destacar que la expresión de 
variantes truncadas del receptor SSTR5 tam­
bién ha sido descrita en somatotropinomas6, 
TABLA 3-1 Expresión relativa de los receptores de somatostatina (SSTR) 
en hipófisis normales y adenomas hipofisarios*
SSTR1 SSTR2 SSTR3 SSTR4 SSTR5
Hipófisis normal + ++ + +++
Somatotropinoma + +++ + + +++
Prolactinoma +++ + + + ++
Corticotropinoma + ++ + +++
No funcionante + ++ +++ +
Tirotropinoma + +++ + +++
*Las técnicas utilizadas para detectar la presencia y abundancia de los distintos receptores son diversas 
(reacción en cadena de la polimerasa convencional, reacción en cadena de la polimerasa convencional 
cuantitativa en tiempo real, Southern blot, inmunohistoquímica e hibridación in situ).
45Capítulo | 3 Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios
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en donde se observa una clara sobreexpresión 
del receptor SSTR5TMD4 en comparación 
con la hipófisis normal. De forma similar, el 
uso de anticuerpos específicos para los dis­
tintos SSTR en somatotropinomas ha demos­
trado que el 100% de estos adenomas expresa 
los receptores SSTR5102 y SSTR3103, el 84% 
el receptor SSTR2102, y el 79% el receptor 
SSTR1107, lo que sustenta el uso de agonistas 
específicos contra los receptores SSTR para 
el tratamiento clínico de estos pacientes.
En concreto, el tratamiento con octreótido 
y lanreótido reduce o normaliza las concen­
traciones de GH y factor de crecimiento simi­
lar a la insulina I (IGF­I), y reduce el tamaño 
tumoral en pacientes con acromegalia69. El 
tratamiento con pasireótido, sobre todo en 
la presentación LAR (formulación de acción 
prolongada), parece ser también muy efecti­
vo en ensayos clínicos108. Esto es consistente 
con estudios in vitro, que han demostrado que 
SST, octreótido y pasireótido son capaces de 
suprimir la secreción de GH99, aunque no 
alteran la expresión de ARN mensajero109. En 
este sentido, algunos estudios han mostrado 
que SST, octreótido y pasireótido ejercen 
efectos comparables sobre la secreción de 
GH99, mientras que otros estudios indican 
que la activación de los receptores SSTR2 
y SSTR5 usando simultáneamente agonis­
tas específicos contra el SSTR2 y el SSTR5 
ejerce un efecto inhibitorio mayor93, lo que 
sugiere que la eficacia de dichos compuestos 
podría ser dependiente de la presencia y/o 
niveles de expresión de los subtipos de SSTR 
en las células de los somatotropinomas. De 
hecho, recientemente se ha observado una 
correlación positiva entre la presencia y ni­
veles de expresión del receptor SSTR2 en la 
pieza tumoral y la capacidad del octreótido 
y del pasireótido para inhibir las concen­
traciones de GH e IGF­I en pacientes con 
acromegalia110, mientras que el efecto de 
ninguno de los dos análogos se correlaciona 
con la expresión del receptor SSTR599. Sin 
embargo, esta correlación está condicionada 
por la presencia de otros SSTR, ya que la 
presencia y niveles de expresión del receptor 
SSTR5TMD4 se ha asociado con la falta de 
respuesta a análogos de SST en la reducción 
de la secreción de GH in vivo111. Finalmente, 
en el caso de adenomas con secreción mixta 
de GH y prolactina, se ha comprobado que 
el tratamiento con agonistas específicos de 
SSTR5 solos109, o en combinación con ago­
nistas de SSTR2112, inhibe la secreción de 
prolactina (tabla 3­2).
Prolactinomas
Se ha comprobado que los prolactinomas 
expresan receptores SSTR1, SSTR5 y 
SSTR299,100,104,112,113. Sin embargo, estos tumo­
res también poseen una alta expresión de re­
ceptores de dopamina, especialmente del D2, 
y por ello el tratamiento inicial de elección 
para estos adenomas son los agonistas es­
pecíficos de este receptor (p. ej., cabergolina), 
debido, en parte, a los resultados previos que 
indican un alto porcentaje de eficacia de estos 
fármacos en el control clínico de los pacientes 
con prolactinomas. Sin embargo, existe un 
pequeño porcentaje de prolactinomas que 
son resistentes al tratamiento farmacológico 
con agonistas de dopamina, en losque se ha 
observado una elevada expresión del receptor 
SSTR1112, por lo que en estos casos la combi­
nación con análogos de dopamina y SST está 
en fase experimental114,115. Desafortunada­
mente, la función precisa del receptor SSTR1 
en prolactinomas sigue siendo bastante des­
conocida, aunque en un estudio individual 
se ha comprobado que el tratamiento con un 
agonista específico del SSTR1 in vitro no 
parece inducir supresión de la secreción de 
prolactina ni de la síntesis de ADN (medida 
indirecta de proliferación celular), ni siquiera 
en los adenomas con mayor expresión 
del receptor SSTR1112. En este mismo estudio, 
el agonista del receptor SSTR5, pero no el del 
SSTR2, inhibió la secreción de prolactina en 
prolactinomas sensibles al tratamiento con 
agonistas de dopamina, mientras que en el 
grupo de prolactinomas resistentes ninguno 
de los agonistas específicos inhibió la secre­
ción de prolactina112. De acuerdo con estos 
estudios, el pasireótido, pero no el octreótido, 
inhibe la secreción de prolactina en prolacti­
nomas99, lo que podría explicarse por la baja 
expresión del receptor SSTR2 en estos adeno­
mas. De hecho, se ha comprobado que la so­
breexpresión de SSTR2 en cultivos primarios 
de prolactinomas promueve la inhibición de la 
Actualización en Neuroendocrinología46
secreción de prolactina en respuesta al octreó­
tido mediada por AMPc113. Asimismo, existe 
un estudio que demuestra que el octreótido 
y el pasireótido inhiben de forma similar la 
secreción de prolactina en adenomas mixtos 
secretores de GH y prolactina99.
Corticotropinomas
Diversos estudios indican que el SSTR5 es 
el receptor más expresado en corticotropi­
nomas, mientras que el receptor SSTR2 se ex­
 presa en menor medida75,80­90,103,105,116. Por el 
contrario, un estudio indicó que los cortico­
tropinomas clínicamente silentes, caracteri­
zados por una inmunohistoquímica positiva 
para ACTH, pero sin presentar los síntomas 
de una sobreexposición al cortisol, presen­
tan una mayor expresión de los receptores 
SSTR1 y SSTR2, pero prácticamente nula 
del receptor SSTR5116.
TABLA 3-2 Algunos de los factores reguladores de la expresión 
de los receptores de somatostatina (SSTR) en hipófisis
Tratamiento SSTR1 SSTR2 SSTR3 SSTR4 SSTR5
Reguladores endocrinos
SST14 (más de 24 h)126,127 + –/+ + + +
SST alta dosis (4 h)88 + + 0 0 +
SST baja dosis (4 h)88 + + 0/–
GHRH88,127,128 0/+ 0/+ 0/–
Ghrelina88,127,128 0/+ 0/– 0/–
Tiroxina129 + +
Hormonas esteroides
Estradiol (24 h)130-134 –/+ + –/+ +/–
Testosterona (24 h)130,134 –/+ + +
Progesterona (24 h)134 + 0 –
Dexametasona (2 h)134 + + 0
Dexametasona (más de 24 h)134-136 – – + 0
Estado metabólico alterado
Ayuno137,138 0/– 0/− 0/– 0 0/–
Diabetes mellitus137 – – – 0 –
Citocinas
TGF-b139 +
Activadores de rutas de señalización
Forscolina88 + 0/+ 0/–
Activador PKC (TPA)88 + 0 0
Resultados derivados de estudios en líneas celulares hipofisarias y cultivos primarios de hipófisis de cerdo, 
rata, ratón, pescado y babuino de distintos sexos.
+, aumento de expresión; –, disminución de expresión; 0, no hay cambios; GHRH, hormona liberadora 
de la hormona de crecimiento; PKC, proteína cinasa C; SST, somatostatina; TGF-b, factor de crecimiento 
transformante b.
Adaptado y actualizado de Ben-Shlomo y Melmed47.
47Capítulo | 3 Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios
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Ensayos realizados in vitro sobre culti­
vos celulares derivados de corticotropino­
mas humanos y sobre la línea corticotropa 
tumoral AtT­20 han demostrado que la SST, 
pero no el octreótido, inhibe la secreción de 
ACTH81,98, lo cual concuerda con la falta 
de eficacia del tratamiento con octreótido 
y lanreótido en pacientes con enfermedad 
de Cushing117. Por su lado, el pasireótido es 
también eficaz en la inhibición de la secre­
ción hormonal y la proliferación de cultivos 
celulares derivados de corticotropinomas 
in vitro80, por lo que se ha sido postulado 
como un tratamiento prometedor en la en­
fermedad de Cushing, lo cual ha sido avalado 
por los resultados preliminares obtenidos en 
algunos ensayos clínicos118­120.
Adenomas no funcionantes
Los adenomas no funcionantes presentan una 
expresión predominante de los receptores 
SSTR3 y SSTR2, mientras que la expresión 
del receptor SSTR5 suele ser nula o muy ba­
ja75,86,100,116,121. Sin embargo, aunque algunos 
estudios han demostrado que el tratamiento 
farmacológico de adenomas no funcionantes 
con análogos de SST podría mejorar los sín­
tomas asociados al crecimiento del tamaño 
tumoral asociado a estos tumores72, otros es­
tudios no han obtenido los mismos resulta­
dos y, por tanto, actualmente no se dispone 
de resultados totalmente concluyentes. Por 
otro lado, los estudios in vitro indican que la 
activación de los receptores SSTR1 y SSTR2 
con agonistas específicos, pero no la SST o el 
agonista del receptor SSTR5, inhiben la se­
creción de la subunidad a y de cromograni ­
na A. Además, el agonista del receptor SSTR1 
induce una inhibición de la proliferación, 
mientras que el agonista del receptor SSTR5 y 
el combinado SSTR2­SSTR5 estimulan la 
proliferación celular en adenomas no funcio­
nantes122. Asimismo, se ha observado una inhi­
bición de la viabilidad celular en respuesta 
al pasireótido únicamente en una proporción 
de adenomas no funcionantes clasificados 
por responder a la SST inhibiendo factores 
angiogénicos (VEGF), lo que conduce a la 
idea de que el pasireótido inhibe la viabilidad 
celular mediante la inhibición de la secreción 
de VEGF86. De hecho, actualmente existe un 
ensayo clínico abierto (NCT01283542 en 
http://www.clinicaltrials.gov) para el trata­
miento con pasireótido LAR como primera 
aproximación antes de la cirugía.
Tirotropinomas
Aunque debido a la infrecuencia de casos de 
tirotropinomas son pocos los estudios que han 
abordado su análisis, parece que los recep­
tores más frecuentemente expresados son 
el SSTR2, 3 y SSTR5123,124. De hecho, el 
octreótido se utiliza para el tratamiento de 
este tipo de adenomas125, normalizando la 
secreción en el 90% de los pacientes y dis­
minuyendo el tamaño tumoral en el 45% de 
los mismos124. Además, ensayos realizados 
in vitro sugieren que la eficacia del octreótido 
en la inhibición de tirotropina podría incremen­
tarse cuando se combina con cabergolina124.
CONCLUSIONES
El conjunto de los estudios revisados en esta 
sección indica claramente que en los últimos 
años se ha logrado avanzar en el conocimien­
to de la propiedades funcionales y rutas de 
señalización asociadas a los SSTR en hipó­
fisis normales y adenomas hipofisarios; sin 
embargo, también ha quedado de manifiesto, 
a través de este y otros trabajos publicados 
recientemente, que aún queda mucho por 
descubrir acerca de los complejos mecanis­
mos celulares y moleculares asociados al 
sistema regulador formado por la SST, la 
CORT, sus receptores y los agonistas es­
pecíficos a nivel hipofisario y a su relación 
con la diferenciación, progresión y respuesta 
farmacológica de los tumores hipofisarios. 
En este sentido, dada la importancia de este 
sistema regulador en el tratamiento de los 
adenomas hipofisarios, la neoplasia intra­
craneal más común entre los adultos y cuya 
relevancia está creciendo significativamente 
por el aumento de la edad media de la po­
blación, en el futuro próximo se requerirán 
estudios celulares, moleculares y funcionales 
(in vitro e in vivo) más profundos y detalla­
dos en células derivadas directamente de los 
tumores, así como el establecimiento de 
modelos celulares y animales de experimen­
tación, que nos permitan conocer mejor la 
http://www.clinicaltrials.gov/
Actualización en Neuroendocrinología48
respuesta funcional de las células tumorales 
hipofisarias con el fin último de conseguir 
mejorar las aproximaciones diagnósticas y 
terapéuticas en estas patologías. El conjun­
to de todos estos estudios y resultados, así 
como el conocimientoindividualizado de 
los perfiles de expresión de los SSTR de las 
células tumorales de los pacientes, permitirá 
obtener una información que puede resultar 
clave para ayudar a seleccionar la terapia 
personalizada más adecuada y eficiente para 
el paciente que posee un adenoma hipofisario 
específico con unas características celulares 
y moleculares concretas.
AGRADECIMIENTOS
El trabajo de investigación del grupo de 
los autores está financiado mediante los 
proyectos PI­0369­2012, PI­0541­2013, 
BIO­139, CTS­5051 y CTS­1406 (Junta de 
Andalucía), BFU2010­19300 (MINECO/FE­
DER), PI13/00651 y Programa Sara Borrell 
CD11/00276 (Instituto de Salud Carlos III), 
Ayuda Merck Serono 2013 y proyectos con­
cedidos por Ipsen y Novartis. CIBERObn es 
una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III.
BIBLIOGRAFÍA
 1. Brazeau P, Vale W, Burgus R, Ling N, Butcher 
M, Rivier J, et al. Hypothalamic polypeptide that 
inhibits the secretion of immunoreactive pituitary 
growth hormone. Science 1973;179:77­9. 
 2. Olias G, Viollet C, Kusserow H, Epelbaum J, 
Meyerhof W. Regulation and function of somatos­
tatin receptors. J Neurochem 2004;89:1057­91. 
 3. de Lecea L, Criado JR, Prospero­Garcia O, Gautvik 
KM, Schweitzer P, Danielson PE, et al. A cortical 
neuropeptide with neuronal depressant and sleep­
modulating properties. Nature 1996;381:242­5. 
 4. Gahete MD, Durán­Prado M, Luque RM, Martínez­
Fuentes AJ, Vázquez­Martínez R, Malagón MM, 
et al. Are somatostatin and cortistatin two siblings 
in regulating endocrine secretions? In vitro work 
ahead. Mol Cell Endocrinol 2008;286:128­34. 
 5. Moller LN, Stidsen CE, Hartmann B, Holst JJ. 
Somatostatin receptors. Biochim Biophys Acta 
2003;1616:1­84. 
 6. Durán­Prado M, Gahete MD, Martinez­Fuentes AJ, 
Luque RM, Quintero A, Webb SM, et al. Identifi­
cation and characterization of two novel truncated 
but functional isoforms of the somatostatin receptor 
subtype 5 differentially present in pituitary tumors. 
J Clin Endocrinol Metab 2009;94:2634­43. 
 7. Patel YC. Somatostatin its receptor family. Front 
Neuroendocrinol 1999;20:157­98. 
 8. Theodoropoulou M, Stalla GK. Somatostatin re­
ceptors: from signaling to clinical practice. Front 
Neuroendocrinol 2013;34:228­52. 
 9. Larhammar D, Sundstrom G, Dreborg S, Daza 
DO, Larsson TA. Major genomic events and their 
consequences for vertebrate evolution and endo­
crinology. Ann N Y Acad Sci 2009;1163:201­8. 
 10. Tostivint H, Lihrmann I, Vaudry H. New insight 
into the molecular evolution of the somatostatin 
family. Mol Cell Endocrinol 2008;286:5­17. 
 11. Moaeen­ud­Din M, Yang LG. Evolutionary history 
of the somatostatin and somatostatin receptors. 
J Genet 2009;88:41­53. 
 12. Luque RM, Durán­Prado M, García­Navarro S, 
Gracia­Navarro F, Kineman RD, Malagón MM, 
et al. Identification of the somatostatin receptor 
subtypes (sst) mediating the divergent, stimulatory/
inhibitory actions of somatostatin on growth hor­
mone secretion. Endocrinology 2006;147:2902­8. 
 13. Córdoba­Chacón J, Gahete MD, Durán­Prado M, 
Pozo­Salas AI, Malagón MM, Gracia­Navarro F, 
et al. Identification and characterization of new 
functional truncated variants of somatostatin 
receptor subtype 5 in rodents. Cell Mol Life Sci 
2010;67:1147­63. 
 14. Durán­Prado M, Gahete MD, Delgado­Niebla E, 
Martínez­Fuentes AJ, Vázquez­Martínez R, García­
Navarro S, et al. Truncated variants of pig soma­
tostatin receptor subtype 5 (sst5) act as dominant 
negative modulators for sst2­mediated signaling. Am 
J Physiol Endocrinol Metab 2012;303:E1325­34. 
 15. Schonbrunn A, Tashjian H Jr. Characterization of 
functional receptors for somatostatin in rat pituitary 
cells in culture. J Biol Chem 1978;253:6473­83. 
 16. Kumar U, Grant M. Somatostatin and somatostatin 
receptors. Results Probl Cell Differ 2010;50:137­84. 
 17. De Martino MC, Hofland LJ, Lamberts SW. So­
matostatin and somatostatin receptors: from basic 
concepts to clinical applications. Prog. Brain Res 
2010;182:255­80. 
 18. Shpakov AO. Somatostatin receptors and signaling 
cascades coupled to them. Zh Evol Biokhim Fiziol 
2012;48:329­41. 
 19. Csaba Z, Peineau S, Dournaud P. Molecular me­
chanisms of somatostatin receptor trafficking. 
J Mol Endocrinol 2012;48:R1­12. 
 20. Janson ET, Westlin JE, Ohrvall U, Oberg K, 
Lukinius A. Nuclear localization of 111In after 
intravenous injection of [111In­DTPA­D­Phe1]­
octreotide in patients with neuroendocrine tumors. 
J Nucl Med 2000;41:1514­8. 
 21. Csaba Z, Dournaud P. Cellular biology of somatos­
tatin receptors. Neuropeptides 2001;35:1­23. 
 22. Hofland LJ, Lamberts SW. The pathophysiological 
consequences of somatostatin receptor internaliza­
tion and resistance. Endocr Rev 2003;24:28­47. 
 23. Hofland LJ. Responsiveness to somatostatin ana­
log treatment and potentials of novel somatostatin 
analog. J Endocrinol Invest 2003;26(8 Suppl):8­13. 
 24. Reubi JC. Peptide receptors as molecular targets 
for cancer diagnosis and therapy. Endocr Rev 
2003;24:389­427. 
49Capítulo | 3 Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios
©
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n 
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to
ri
za
ci
ón
 e
s 
un
 d
el
ito
.
 25. Jacobs S, Schulz S. Intracellular trafficking of 
somatostatin receptors. Mol Cell Endocrinol 
2008;286:58­62. 
 26. Bulenger S, Marullo S, Bouvier M. Emerging role of 
homo­ and heterodimerization in G­protein­coupled 
receptor biosynthesis and maturation. Trends Phar­
macol Sci 2005;26:131­7. 
 27. Milligan G. G protein­coupled receptor dimeri­
zation: function and ligand pharmacology. Mol 
Pharmacol 2004;66:1­7. 
 28. Pfleger KD, Eidne KA. Monitoring the formation of 
dynamic G­protein­coupled receptor­protein com­
plexes in living cells. Biochem J 2005;385:625­37. 
 29. Bai M. Dimerization of G­protein­coupled re­
ceptors: roles in signal transduction. Cell Signal 
2004;16:175­86. 
 30. Terrillon S, Bouvier M. Roles of G­protein­coupled 
receptor dimerization. EMBO Rep 2004;5:30­4. 
 31. Prinster SC, Hague C, Hall RA. Heterodimeri­
zation of G protein­coupled receptors: specifi­
city and functional significance. Pharmacol Rev 
2005;57:289­98. 
 32. Milligan G, Smith NJ. Allosteric modulation of 
heterodimeric G­protein­coupled receptors. Trends 
Pharmacol Sci 2007;28:615­20. 
 33. Grant M, Collier B, Kumar U. Agonist­dependent 
dissociation of human somatostatin receptor 2 
dimers: a role in receptor trafficking. J Biol Chem 
2004;279:36179­83. 
 34. Grant M, Patel RC, Kumar U. The role of subtype­
specific ligand binding and the C­tail domain in 
dimer formation of human somatostatin receptors. 
J Biol Chem 2004;279:38636­43. 
 35. Patel RC, Lange DC, Patel YC. Photobleaching 
fluorescence resonance energy transfer reveals 
ligand­induced oligomer formation of human soma­
tostatin receptor subtypes. Methods 2002;27:340­8. 
 36. Rocheville M, Lange DC, Kumar U, Sasi R, Patel 
RC, Patel YC. Subtypes of the somatostatin recep­
tor assemble as functional homo­ and heterodimers. 
J Biol Chem 2000;275:7862­9. 
 37. Durán­Prado M, Gahete MD, Hergueta­Redondo 
M, Martínez­Fuentes AJ, Córdoba­Chacón J, 
Palacios J, et al. The new truncated somatostatin 
receptor variant sst5TMD4 is associated to poor 
prognosis in breast cancer and increases malig­
nancy in MCF­7 cells. Oncogene 2012;31:2049­61. 
 38. Córdoba­Chacón J, Gahete MD, Durán­Prado M, 
Luque RM, Castano JP. Truncated somatostatin recep­
tors as new players in somatostatin­cortistatin 
pathophysiology. Ann N Y Acad Sci 2011;1220:6­15. 
 39. Rocheville M, Lange DC, Kumar U, Patel SC, Patel 
RC, Patel YC. Receptors for dopamine and soma­
tostatin: formation of hetero­oligomers with enhan­
ced functional activity. Science 2000;288:154­7. 
 40. Baragli A, Alturaihi H, Watt HL, Abdallah A, Ku­
mar U. Heterooligomerization of human dopamine 
receptor 2 and somatostatin receptor 2 co­immuno­
precipitation and fluorescence resonance energy 
transfer analysis. Cell Signal 2007;19:2304­16. 
 41. Pfeiffer M, Koch T, Schroder H, LaugschM, Hollt 
V, Schulz S. Heterodimerization of somatostatin 
and opioid receptors cross­modulates phosphory­
lation, internalization, and desensitization. J Biol 
Chem 2002;277:19762­72. 
 42. Seifert R, Wenzel­Seifert K. Constitutive activity of 
G­protein­coupled receptors: cause of disease and 
common property of wild­type receptors. Naunyn 
Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002;366:381­416. 
 43. Ben­Shlomo A, Pichurin O, Barshop NJ, Waw­
rowsky KA, Taylor J, Culler MD, et al. Selective 
regulation of somatostatin receptor subtype signa­
ling: evidence for constitutive receptor activation. 
Mol Endocrinol 2007;21:2565­78. 
 44. Ben­Shlomo A, Zhou C, Pichurin O, Chesnokova 
V, Liu NA, Culler MD, et al. Constitutive somatos­
tatin receptor activity determines tonic pituitary cell 
response. Mol Endocrinol 2009;23:337­48. 
 45. Ben­Shlomo A, Pichurin O, Khalafi R, Zhou C, 
Chesnokova V, Ren SG, et al. Constitutive soma­
tostatin receptor subtype 2 activity attenuates GH 
synthesis. Endocrinology 2013;154:2399­409. 
 46. Acunzo J, Thirion S, Roche C, Saveanu A, Gunz 
G, Germanetti AL, et al. Somatostatin receptor 
sst2 decreases cell viability and hormonal hyperse­
cretion and reverses octreotide resistance of human 
pituitary adenomas. Cancer Res 2008;68:10163­70. 
 47. Ben­Shlomo A, Melmed S. Pituitary somatos­
tatin receptor signaling. Trends Endocrinol Metab 
2010;21:123­33. 
 48. Eglen RM. Emerging concepts in GPCR function­­
the influence of cell phenotype on GPCR pharma­
cology. Proc West Pharmacol Soc 2005;48:31­4. 
 49. Cakir M, Dworakowska D, Grossman A. Soma­
tostatin receptor biology in neuroendocrine and 
pituitary tumours: part 1­­molecular pathways. 
J Cell Mol Med 2010;14:2570­84. 
 50. Durán­Prado M, Malagón MM, Gracia­Navarro 
F, Castaño JP. Dimerization of G protein­coupled 
receptors: new avenues for somatostatin receptor 
signalling, control and functioning. Mol Cell Endo­
crinol 2008;286:63­8. 
 51. Gahete MD, Durán­Prado M, Luque RM, Martínez­
Fuentes AJ, Quintero A, Gutiérrez­Pascual E, et al. 
Understanding the multifactorial control of growth 
hormone release by somatotropes: lessons from 
comparative endocrinology. Ann N Y Acad Sci 
2009;1163:137­53. 
 52. Sam S, Frohman LA. Normal physiology of hypo­
thalamic pituitary regulation. Endocrinol Metab 
Clin North Am 2008;37:1­22. 
 53. Yang SK, Parkington HC, Epelbaum J, Keating 
DJ, Chen C. Somatostatin decreases voltage­gated 
Ca2+ currents in GH3 cells through activation of 
somatostatin receptor 2. Am J Physiol Endocrinol 
Metab 2007;292:E1863­1870. 
 54. Córdoba­Chacón J, Gahete MD, Pozo­Salas AI, 
Martínez­Fuentes AJ, de Lecea L, Gracia­Navarro 
F, et al. Cortistatin is not a somatostatin analogue 
but stimulates prolactin release and inhibits GH 
and ACTH in a gender­dependent fashion: potential 
role of ghrelin. Endocrinology 2011;152:4800­12. 
 55. Durán­Prado M, Bucharles C, González BJ, Mar­
tínez­Fuentes AJ, Quintero A, Gutiérrez­Pascual E, 
Actualización en Neuroendocrinología50
et al. Porcine somatostatin receptor 2 displays 
typical pharmacological sst2 features but unique 
dynamics of homodimerization and internalization. 
Endocrinology 2007;148:411­21. 
 56. Córdoba­Chacón J, Gahete MD, Culler MD, 
Castaño JP, Kineman RD, Luque RM. Somatos­
tatin dramatically stimulates growth hormone 
release from primate somatotrophs acting at low 
doses via somatostatin receptor 5 and cyclic AMP. 
J Neuroendocrinol 2012;24:453­63. 
 57. Florio T. Somatostatin/somatostatin receptor sig­
nalling: phosphotyrosine phosphatases. Mol Cell 
Endocrinol 2008;286:40­8. 
 58. Theodoropoulou M, Zhang J, Laupheimer S, Paez­
Pereda M, Erneux C, Florio T, et al. Octreotide, a 
somatostatin analogue, mediates its antiproliferati­
ve action in pituitary tumor cells by altering phos­
phatidylinositol 3­kinase signaling and inducing 
Zac1 expression. Cancer Res 2006;66:1576­82. 
 59. Ferrante E, Pellegrini C, Bondioni S, Peverelli E, 
Locatelli M, Gelmini P, et al. Octreotide promotes 
apoptosis in human somatotroph tumor cells by 
activating somatostatin receptor type 2. Endocr 
Relat Cancer 2006;13:955­62. 
 60. Cervia D, Bagnoli P. An update on somatostatin 
receptor signaling in native systems and new in­
sights on their pathophysiology. Pharmacol Ther 
2007;116:322­41. 
 61. Luque RM, Rodríguez­Pacheco F, Tena­Sempere 
M, Gracia­Navarro F, Malagón MM, Castaño JP. 
Differential contribution of nitric oxide and cGMP 
to the stimulatory effects of growth hormone­relea­
sing hormone and low­concentration somatostatin 
on growth hormone release from somatotrophs. 
J Neuroendocrinol 2005;17:577­82. 
 62. Castaño JP, Delgado­Niebla E, Durán­Prado M, 
Luque RM, Sánchez­Hormigo A, Gracía­Navarro 
F, et al. New insights in the mechanism by which 
SRIF influences GH secretion. J Endocrinol Invest 
2005;28(5 Suppl):10­3. 
 63. Gadelha MR, Kasuki L, Korbonits M. Novel path­
way for somatostatin analogs in patients with acro­
megaly. Trends Endocrinol Metab 2013;24:238­46. 
 64. Budry L, Lafont C, El Yandouzi T, Chauvet N, 
Conejero G, Drouin J, et al. Related pituitary cell li­
neages develop into interdigitated 3D cell networks. 
Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:12515­20. 
 65. Ezzat S, Asa SL. Mechanisms of disease: The 
pathogenesis of pituitary tumors. Nat Clin Pract 
Endocrinol Metab 2006;2:220­30. 
 66. Asa SL, Ezzat S. The pathogenesis of pituitary 
tumors. Annu Rev Pathol 2009;4:97­126. 
 67. Trouillas J, Roy P, Sturm N, Dantony E, Cortet­Ru­
delli C, Viennet G, et al. A new prognostic clinico­
pathological classification of pituitary adenomas: a 
multicentric case­control study of 410 patients with 
8 years post­operative follow­up. Acta Neuropathol 
2013;126:123­35. 
 68. Colao A. Pituitary tumours: the prolactinoma. Best 
Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:575­96. 
 69. Melmed S. Acromegaly pathogenesis and treat­
ment. J Clin Invest 2009;119:3189­202. 
 70. Feelders RA, Hofland LJ. Medical treatment of 
Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab 
2013;98:425­38. 
 71. Beck­Peccoz P, Persani L, Mannavola D, Campi I. 
Pituitary tumours: TSH­secreting adenomas. Best 
Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:597­606. 
 72. Colao A, Di Somma C, Pivonello R, Faggiano A, 
Lombardi G, Savastano S. Medical therapy for 
clinically non­functioning pituitary adenomas. 
Endocr Relat Cancer 2008;15:905­15. 
 73. Chaidarun SS, Klibanski A. Gonadotropinomas. 
Semin Reprod Med 2002;20:339­48. 
 74. Lamberts SW, Zuyderwijk J, den Holder F, van 
Koetsveld P, Hofland L. Studies on the conditions 
determining the inhibitory effect of somatostatin 
on adrenocorticotropin, prolactin and thyrotropin 
release by cultured rat pituitary cells. Neuroendo­
crinology 1989;50:44­50. 
 75. Hofland LJ, Feelders RA, de Herder WW, Lamberts 
SW. Pituitary tumours: the sst/D2 receptors as mole­
cular targets. Mol Cell Endocrinol 2010;326:89­98. 
 76. Luque RM, Park S, Kineman RD. Role of endoge­
nous somatostatin in regulating GH output under 
basal conditions and in response to metabolic ex­
tremes. Mol Cell Endocrinol 2008;286:155­68. 
 77. Miller GM, Alexander JM, Bikkal HA, Katznelson 
L, Zervas NT, Klibanski A. Somatostatin receptor 
subtype gene expression in pituitary adenomas. 
J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1386­92. 
 78. Panetta R, Patel YC. Expression of mRNA for all 
five human somatostatin receptors (hSSTR1­5) in 
pituitary tumors. Life Sci 1995;56:333­42. 
 79. Neto LV, Machado Ede O, Luque RM, Taboada 
GF, Marcondes JB, Chimelli LM, et al. Expression 
analysis of dopamine receptor subtypes in normal 
human pituitaries, nonfunctioning pituitary ade­
nomas and somatotropinomas, and the association 
between dopamine and somatostatin receptors with 
clinical response to octreotide­LAR in acromegaly. 
J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1931­7. 
 80. Batista DL, Zhang X, Gejman R, Ansell PJ, Zhou 
Y, Johnson SA, et al. The effects of SOM230 on 
cell proliferation and adrenocorticotropin secretion 
in human corticotrophpituitary adenomas. J Clin 
Endocrinol Metab 2006;91:4482­8. 
 81. Thoss VS, Perez J, Probst A, Hoyer D. Expression 
of five somatostatin receptor mRNAs in the human 
brain and pituitary. Naunyn Schmiedebergs Arch 
Pharmacol 1996;354:411­9. 
 82. Greenman Y, Melmed S. Expression of three soma­
tostatin receptor subtypes in pituitary adenomas: 
evidence for preferential SSTR5 expression in the 
mammosomatotroph lineage. J Clin Endocrinol 
Metab 1994;79:724­9. 
 83. Greenman Y, Melmed S. Heterogeneous expression 
of two somatostatin receptor subtypes in pituitary 
tumors. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:398­403. 
 84. Nielsen S, Mellemkjaer S, Rasmussen LM, Ledet 
T, Olsen N, Bojsen­Møller M, et al. Expression 
of somatostatin receptors on human pituitary ade­
nomas in vivo and ex vivo. J Endocrinol Invest 
2001;24:430­7. 
51Capítulo | 3 Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios
©
 E
ls
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si
n 
au
to
ri
za
ci
ón
 e
s 
un
 d
el
ito
.
 85. Day R, Dong W, Panetta R, Kraicer J, Greenwood 
MT, Patel YC. Expression of mRNA for somatos­
tatin receptor (sstr) types 2 and 5 in individual rat 
pituitary cells. A double labeling in situ hybridiza­
tion analysis. Endocrinology 1995;136:5232­5. 
 86. Zatelli MC, Piccin D, Vignali C, Tagliati F, Ambro­
sio MR, Bondanelli M, et al. Pasireotide, a multiple 
somatostatin receptor subtypes ligand, reduces cell 
viability in non­functioning pituitary adenomas 
by inhibiting vascular endothelial growth factor 
secretion. Endocr Relat Cancer 2007;14:91­102. 
 87. Strowski MZ, Dashkevicz MP, Parmar RM, Wilkin­
son H, Kohler M, Schaeffer JM, et al. Somatostatin 
receptor subtypes 2 and 5 inhibit corticotropin­
releasing hormone­stimulated adrenocorticotropin 
secretion from AtT­20 cells. Neuroendocrinology 
2002;75:339­46. 
 88. Córdoba­Chacón J, Gahete MD, Castaño JP, Ki­
neman RD, Luque RM. Homologous and hete­
rologous in vitro regulation of pituitary receptors 
for somatostatin, growth hormone (GH)­releasing 
hormone, and ghrelin in a nonhuman primate (Pa­
pio anubis). Endocrinology 2012;153:264­72. 
 89. Hofland LJ, van der Hoek J, Feelders R, van Aken 
MO, van Koetsveld PM, Waaijers M, et al. The 
multi­ligand somatostatin analogue SOM230 in­
hibits ACTH secretion by cultured human cortico­
troph adenomas via somatostatin receptor type 5. 
Eur J Endocrinol 2005;152:645­54. 
 90. de Bruin C, Pereira AM, Feelders RA, Romijn JA, 
Roelfsema F, Sprij­Mooij DM, et al. Coexpression 
of dopamine and somatostatin receptor subtypes in 
corticotroph adenomas. J Clin Endocrinol Metab 
2009;94:1118­24. 
 91. Kreienkamp HJ, Akgun E, Baumeister H, Meyerhof 
W, Richter D. Somatostatin receptor subtype 1 mo­
dulates basal inhibition of growth hormone release 
in somatotrophs. FEBS Lett 1999;462:464­6. 
 92. Zatelli MC, Piccin D, Tagliati F, Ambrosio MR, 
Margutti A, Padovani R, et al. Somatostatin receptor 
subtype 1 selective activation in human growth hor­
mone (GH)­ and prolactin (PRL)­secreting pituitary 
adenomas: effects on cell viability, GH, and PRL se­
cretion. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2797­802. 
 93. Shimon I, Yan X, Taylor JE, Weiss MH, Culler MD, 
Melmed S. Somatostatin receptor (SSTR) subtype­
selective analogues differentially suppress in vitro 
growth hormone and prolactin in human pituitary 
adenomas. Novel potential therapy for functional 
pituitary tumors. J Clin Invest 1997;100:2386­92. 
 94. Shimon I, Taylor JE, Dong JZ, Bitonte RA, Kim 
S, Morgan B, et al. Somatostatin receptor subtype 
specificity in human fetal pituitary cultures. Diffe­
rential role of SSTR2 and SSTR5 for growth hor­
mone, thyroid­stimulating hormone, and prolactin 
regulation. J Clin Invest 1997;99:789­98. 
 95. Ramírez JL, Castano JP, Gracia­Navarro F. Soma­
tostatin at low doses stimulates growth hormone 
release from intact cultures of porcine pituitary 
cells. Horm Metab Res 1998;30:175­7. 
 96. Ramírez JL, Torronteras R, Castano JP, Sánchez­
Hormigo A, Garrido JC, García­Navarro S, et al. 
Somatostatin plays a dual, stimulatory/inhibitory 
role in the control of growth hormone secretion 
by two somatotrope subpopulations from porcine 
pituitary. J Neuroendocrinol 1997;9:841­8. 
 97. Ramírez JL, Gracia­Navarro F, García­Navarro S, 
Torronteras R, Malagón MM, Castaño JP. Somatos­
tatin stimulates GH secretion in two porcine soma­
totrope subpopulations through a cAMP­dependent 
pathway. Endocrinology 2002;143:889­97. 
 98. Zatelli MC, Piccin D, Tagliati F, Bottoni A, Am­
brosio MR, Margutti A, et al. Dopamine receptor 
subtype 2 and somatostatin receptor subtype 5 ex­
pression influences somatostatin analogs effects on 
human somatotroph pituitary adenomas in vitro. 
J Mol Endocrinol 2005;35:333­41. 
 99. Hofland LJ, van der Hoek J, van Koetsveld PM, 
de Herder WW, Waaijers M, Sprij­Mooij D, et al. 
The novel somatostatin analog SOM230 is a potent 
inhibitor of hormone release by growth hormone­ 
and prolactin­secreting pituitary adenomas in vitro. 
J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1577­85. 
 100. Taboada GF, Luque RM, Bastos W, Guimarães 
RF, Marcondes JB, Chimelli LM, et al. Quanti­
tative analysis of somatostatin receptor subtype 
(SSTR1­5) gene expression levels in somatotro­
pinomas and non­functioning pituitary adenomas. 
Eur J Endocrinol 2007;156:65­74. 
 101. Taboada GF, Luque RM, Neto LV, Röcken C, 
Evert M, Mawrin C, et al. Quantitative analysis 
of somatostatin receptor subtypes1­5 gene expres­
sion levels in somatotropinomas and correlation 
to in vivo hormonal and tumor volume responses to 
treatment with octreotide LAR. Eur J Endocrinol 
2008;158:295­303. 
 102. Lupp A, Hunder A, Petrich A, Nagel F, Doll C, 
Schulz S. Reassessment of sst(5) somatostatin re­
ceptor expression in normal and neoplastic human 
tissues using the novel rabbit monoclonal antibody 
UMB­4. Neuroendocrinology 2011;94:255­64. 
 103. Lupp A, Nagel F, Doll C, Röcken C, Evert M, 
Mawrin C, et al. Reassessment of sst3 somatostatin 
receptor expression in human normal and neoplastic 
tissues using the novel rabbit monoclonal antibody 
UMB­5. Neuroendocrinology 2012;96:301­10. 
 104. Thodou E, Kontogeorgos G, Theodossiou D, 
Pateraki M. Mapping of somatostatin receptor types 
in GH or/and PRL producing pituitary adenomas. 
J Clin Pathol 2006;59:274­9. 
 105. van der Pas R, Feelders RA, Gatto F, de Bruin C, 
Pereira AM, van Koetsveld PM, et al. Preopera­
tive normalization of cortisol levels in Cushing’s 
disease after medical treatment: consequences 
for somatostatin and dopamine receptor subtype 
expression and in vitro response to somatostatin 
analogs and dopamine agonists. J Clin Endocrinol 
Metab 2013;98:E1880­90. 
 106. Yeung CM, Chan CB, Leung PS, Cheng CH. Cells 
of the anterior pituitary. Int J Biochem Cell Biol 
2006;38:1441­9. 
 107. Lupp A, Nagel F, Schulz S. Reevaluation of 
sst somatostatin receptor expression in human 
normal and neoplastic tissues using the novel 
Actualización en Neuroendocrinología52
rabbit monoclonal antibody UMB­7. Regul Pept 
2013;183C:1­6. 
 108. Colao A, Bronstein M, Freda P, Gu F, Shen CC, 
Gadelha M, et al. Pasireotide versus octreotide 
in acromegaly: a head­to­head superiority study. 
J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:791­9. 
 109. Gruszka A, Culler MD, Melmed S. Somatostatin 
analogs and chimeric somatostatin­dopamine mo­
lecules differentially regulate human growth hor­
mone and prolactin gene expression and secretion 
in vitro. Mol Cell Endocrinol 2012;362:104­9. 
 110. Gatto F, Feelders RA, van der Pas R, Kros JM, 
Waaijers M, Sprij­Mooij D, et al. Immunoreac­
tivity score using an anti­sst2A receptor mono­
clonal antibody strongly predicts the biochemical 
response to adjuvant treatment with somatostatin 
analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 
2013;98:E66­71. 
 111. Durán­Prado M, Saveanu A, Luque RM, Ga­
hete MD, Gracia­Navarro F, Jaquet P, et al. A 
potential inhibitory role for the new truncated 
variant of somatostatin receptor 5, sst5TMD4, 
in pituitaryadenomas poorly responsive to so­
matostatin analogs. J Clin Endocrinol Metab 
2010;95:2497­502. 
 112. Fusco A, Gunz G, Jaquet P, Dufour H, Germanetti 
AL, Culler MD, et al. Somatostatinergic ligands in 
dopamine­sensitive and ­resistant prolactinomas. 
Eur J Endocrinol 2008;158:595­603. 
 113. Cuny T, Mohamed A, Graillon T, Roche C, Defi­
lles C, Germanetti AL, et al. Somatostatin receptor 
sst2 gene transfer in human prolactinomas in vitro: 
impact on sensitivity to dopamine, somatostatin 
and dopastatin, in the control of prolactin secretion. 
Mol Cell Endocrinol 2012;355:106­13. 
 114. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. 
Advances in the treatment of prolactinomas. En­
docr Rev 2006;27:485­534. 
 115. Fusco A, Lugli F, Sacco E, Tilaro L, Bianchi A, 
Angelini F, et al. Efficacy of the combined ca­
bergoline and octreotide treatment in a case of a 
dopamine­agonist resistant macroprolactinoma. 
Pituitary 2011;14:351­7. 
 116. Tateno T, Kato M, Tani Y, Oyama K, Yamada S, 
Hirata Y. Differential expression of somatostatin and 
dopamine receptor subtype genes in adrenocortico­
tropin (ACTH)­secreting pituitary tumors and silent 
corticotroph adenomas. Endocr J 2009;56:579­84. 
 117. Hofland LJ. Somatostatin and somatostatin recep­
tors in Cushing’s disease. Mol Cell Endocrinol 
2008;286:199­205. 
 118. Boscaro M, Ludlam WH, Atkinson B, Glusman 
JE, Petersenn S, Reincke M, et al. Treatment of 
pituitary­dependent Cushing’s disease with the 
multireceptor ligand somatostatin analog pasireo­
tide (SOM230): a multicenter, phase II trial. J Clin 
Endocrinol Metab 2009;94:115­22. 
 119. Feelders RA, de Bruin C, Pereira AM, Romijn JA, 
Netea­Maier RT, Hermus AR, et al. Pasireotide 
alone or with cabergoline and ketoconazole in Cu­
shing’s disease. N Engl J Med 2010;362:1846­8. 
 120. Colao A, Petersenn S, Newell­Price J, Romijn JA, 
Netea­Maier RT, Hermus AR, et al. A 12­month 
phase 3 study of pasireotide in Cushing’s disease. 
N Engl J Med 2012;366:914­24. 
 121. Florio T, Barbieri F, Spaziante R, Zona G, Ho­
fland LJ, van Koetsveld PM, et al. Efficacy of 
a dopamine­somatostatin chimeric molecule, 
BIM­23A760, in the control of cell growth from 
primary cultures of human non­functioning pitui­
tary adenomas: a multi­center study. Endocr Relat 
Cancer 2008;15:583­96. 
 122. Zatelli MC, Piccin D, Bottoni A, Ambrosio MR, 
Margutti A, Padovani R, et al. Evidence for dif­
ferential effects of selective somatostatin receptor 
subtype agonists on alpha­subunit and chromo­
granin a secretion and on cell viability in human 
nonfunctioning pituitary adenomas in vitro. J Clin 
Endocrinol Metab 2004;89:5181­8. 
 123. Yoshihara A, Isozaki O, Hizuka N, Nozoe Y, Harada 
C, Ono M, et al. Expression of type 5 somatostatin 
receptor in TSH­secreting pituitary adenomas: a 
possible marker for predicting long­term response 
to octreotide therapy. Endocr J 2007;54:133­8. 
 124. Gatto F, Barbieri F, Gatti M, Wurth R, Schulz S, 
Ravetti JL, et al. Balance between somatostatin 
and D2 receptor expression drives TSH­secreting 
adenoma response to somatostatin analogues and 
dopastatins. Clin Endocrinol (Oxf) 2012;76:407­14. 
 125. Caron P, Arlot S, Bauters C, Chanson P, Kuhn JM, 
Pugeat M, et al. Efficacy of the long­acting oc­
treotide formulation (octreotide­LAR) in patients 
with thyrotropin­secreting pituitary adenomas. 
J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2849­53. 
 126. Berelowitz M, Xu Y, Song J, Bruno JF. Regulation 
of somatostatin receptor mRNA expression. Ciba 
Found Symp 1995;190:111­22; discusión. 122­6.
 127. Luque RM, Park S, Peng XD, Delgado E, Gracia­
Navarro F, Kineman RD, et al. Homologous and 
heterologous in vitro regulation of pig pituitary 
somatostatin receptor subtypes, sst1, sst2 and sst5 
mRNA. J Mol Endocrinol 2004;32:437­48. 
 128. Yan M, Hernández M, Xu R, Chen C. Effect of 
GHRH and GHRP­2 treatment in vitro on GH se­
cretion and levels of GH, pituitary transcription 
factor­1, GHRH­receptor, GH­secretagogue­re­
ceptor and somatostatin receptor mRNAs in ovine 
pituitary cells. Eur J Endocrinol 2004;150:235­42. 
 129. James RA, Sarapura VD, Bruns C, Raulf F, 
Dowding JM, Gordon DF, et al. Thyroid hormo­
ne­induced expression of specific somatostatin 
receptor subtypes correlates with involution of the 
TtT­97 murine thyrotrope tumor. Endocrinology 
1997;138:719­24. 
 130. Canosa LF, Lin X, Peter RE. Effects of sex steroid 
hormones on the expression of somatostatin recep­
tors sst1 and sst5 in goldfish pituitary and forebrain. 
Neuroendocrinology 2003;78:81­9. 
 131. Cardenas R, Lin X, Canosa LF, Luna M, Aramburo 
C, Peter RE. Estradiol reduces pituitary responsive­
ness to somatostatin (SRIF­14) and down­regulates 
the expression of somatostatin sst2 receptors in 
53Capítulo | 3 Receptores de somatostatina en tumores hipofisarios
©
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n 
au
to
ri
za
ci
ón
 e
s 
un
 d
el
ito
.
female goldfish pituitary. Gen Comp Endocrinol 
2003;132:119­24. 
 132. Djordjijevic D, Zhang J, Priam M, Viollet C, 
Gourdji D, Kordon C, et al. Effect of 17beta­es­
tradiol on somatostatin receptor expression and 
inhibitory effects on growth hormone and prolactin 
release in rat pituitary cell cultures. Endocrinology 
1998;139:2272­7. 
 133. Kimura N, Tomizawa S, Arai KN. Chronic treat­
ment with estrogen up­regulates expression of sst2 
messenger ribonucleic acid (mRNA) but down­re­
gulates expression of sst5 mRNA in rat pituitaries. 
Endocrinology 1998;139:1573­80. 
 134. Xu Y, Berelowitz M, Bruno JF. Dexamethasone 
regulates somatostatin receptor subtype messenger 
ribonucleic acid expression in rat pituitary GH4C1 
cells. Endocrinology 1995;136:5070­5. 
 135. van der Hoek J, Waaijers M, van Koetsveld PM, 
Sprij­Mooij D, Feelders RA, Schmid HA, et al. 
Distinct functional properties of native somatos­
tatin receptor subtype 5 compared with subtype 2 
in the regulation of ACTH release by corticotroph 
tumor cells. Am J Physiol Endocrinol Metab 
2005;289:E278­87. 
 136. Petersenn S, Rasch AC, Presch S, Beil FU, Schulte 
HM. Genomic structure and transcriptional regu­
lation of the human somatostatin receptor type 2. 
Mol Cell Endocrinol 1999;157:75­85. 
 137. Bruno JF, Xu Y, Song J, Berelowitz M. Pituitary 
and hypothalamic somatostatin receptor subtype 
messenger ribonucleic acid expression in the 
food­deprived and diabetic rat. Endocrinology 
1994;135:1787­92. 
 138. Córdoba­Chacón J, Gahete MD, Castaño JP, Kine­
man RD, Luque RM. Somatostatin and its receptors 
contribute in a tissue­specific manner to the sex­
dependent metabolic (fed/fasting) control of growth 
hormone axis in mice. Am J Physiol Endocrinol 
Metab 2011;300:E46­54. 
 139. Puente E, Saint­Laurent N, Torrisani J, Furet C, 
Schally AV, Vaysse N, et al. Transcriptional activa­
tion of mouse sst2 somatostatin receptor promoter 
by transforming growth factor­beta. Involvement 
of Smad4. J Biol Chem 2001;276:13461­8. 
55© 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
Capítulo 4
Epidemiología del hipopituitarismo 
en el adulto
Eva Fernández Rodríguez
INTRODUCCIÓN
El hipopituitarismo se define como el sín-
drome clínico resultante de la pérdida de 
la función hormonal hipofisaria1, pudiendo 
estar afectada la secreción de cualquiera 
de las hormonas sintetizadas en la hipófisis 
anterior (tirotropina [TSH], corticotropina 
[ACTH], hormona de crecimiento [GH], 
prolactina, hormona luteinizante [LH] y es-
timulante del folículo [FSH]). En sentido es-
tricto, en el hipopituitarismo también podría 
afectarse la función de la hipófisis posterior 
y ocasionar diabetes insípida por déficit de 
arginina-vasopresina.
Cuando afecta a todos los ejes hormo-
nales hipofisarios, se denomina panhipopi-
tuitarismo.
EPIDEMIOLOGÍA 
DEL HIPOPITUITARISMO
Existen muy pocos datos en la literatura acer-
ca de la epidemiología del hipopituitarismo 
en la población general. Los primeros proce-
den de la década de los noventa, a partir de 
dos estudios realizados con el finde evaluar 
la mortalidad en pacientes con hipopitui-
tarismo. Teniendo en cuenta los pacientes 
incluidos y la población a la que hacían re-
ferencia, se estimó una incidencia anual de 
hipopituitarismo de 8,7 y 10,3 casos por cada 
millón de habitantes, respectivamente2,3. Sin 
embargo, en ambos estudios se excluyeron 
pacientes con hipopituitarismo asociado 
con determinados procesos o condiciones 
que conllevan una mayor mortalidad, lo que 
limita la validez de estos resultados.
El primer estudio epidemiológico po-
blacional en pacientes adultos con hipopi-
tuitarismo fue publicado en el año 2001 y 
realizado en una población bien definida 
del noroeste de España. La prevalencia de 
hipopituitarismo aumentó de 29 casos por 
100.000 habitantes al inicio del estudio a 45,5 
casos por 100.000 habitantes al final del mis-
mo, siendo la incidencia media anual de 4,21 
casos por 100.000, constante a lo largo de los 
siete años de duración del estudio4.
Los datos más recientes de que dispone-
mos acerca de la epidemiología del hipopi-
tuitarismo en los adultos proceden de un área 
geográficamente próxima a la anterior5. Este 
estudio, de carácter también retrospectivo, se 
realizó con una metodología similar al ante-
rior, aunque en una población de referencia 
de mayor tamaño y abarcando un período de 
10 años. La prevalencia al final del período 
de estudio y la incidencia media anual en-
contradas fueron de 37,5 y 2,07 casos por 
100.000 habitantes, respectivamente. Es pro-
bable que la mayor población de referencia 
en este último estudio proporcione datos más 
representativos de la población general.
Actualización en Neuroendocrinología56
El hipopituitarismo puede presentarse a 
cualquier edad, aunque lo más frecuente es 
que se diagnostique entre la quinta y sexta 
décadas de la vida. La edad influye en su 
diagnóstico y ha demostrado correlacionarse 
positivamente con la incidencia y prevalen-
cia del hipopituitarismo en los pacientes 
adultos4,6, siendo la mayoría de los casos 
diagnosticados a partir de los 40 años5. Por 
el contrario, no se ha demostrado que el 
sexo juegue un papel en la epidemiología 
del hipopituitarismo en la población adulta, 
no existiendo diferencias en la prevalencia 
e incidencia del mismo entre hombres y 
mujeres4,5 (tabla 4-1).
DÉFICITS HORMONALES 
EN EL HIPOPITUITARISMO
La frecuencia de cada uno de los déficits hor-
monales hipofisarios es variable y depende, 
en gran medida, de la etiología subyacen-
te. Así, en los casos de hipopituitarismo 
secundario a traumatismos craneales7,8 y a 
tumores hipofisarios, el déficit de GH es el 
más prevalente9,10, detectándose en la práctica 
totalidad de los pacientes estudiados. Ade-
más, en los casos causados por destrucción 
de la hipófisis, la instauración del déficit 
hormonal sigue un orden cronológico típico 
en su aparición, en el que el déficit de GH, 
además de ser el más frecuente, es el más 
precoz, seguido por el déficit de FSH/LH, 
TSH y, finalmente, ACTH.
Por el contrario, en los dos estudios 
epidemiológicos previamente menciona-
dos, en los que se incluyeron pacientes con 
hipopituitarismo de cualquier etiología, el 
déficit de FSH y LH fue el más prevalente. La 
frecuencia de hipogonadismo fue del 80,4 y 
del 87% de los pacientes, respectivamente4,5. 
Del mismo modo, al evaluar por separado 
los hipopituitarismos de causa tumoral, el 
resultado fue similar, siendo el déficit de FSH 
y LH el más prevalente4. En la mayoría de 
los casos, el déficit hormonal es múltiple y 
TABLA 4-1 Frecuencia de cada déficit hormonal en pacientes 
con hipopituitarismo y número de ejes hormonales afectados4,5
208 pacientes5 (%) 69 pacientes4 (%)
Eje deficitario
FSH/LH 80,4 87
TSH 72,2 64
ACTH 60,3 62
GH 60,3 61
Prolactina — 17
Arginina-vasopresina 19,8 20
Número de ejes afectados
1 21,1 21
2 15,8 15
3 18,7 23
4 36,4 19
5 8,1 15
6 — 7
ACTH, adrenocorticotropina; FSH, hormona estimulante del folículo; GH, hormona de crecimiento; 
LH, hormona luteinizante; TSH, tirotropina.
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afecta a varios ejes hormonales hipofisarios. 
Después del eje gonadotropo, el siguiente en 
frecuencia en estar afectado es el tirotropo, 
seguido del corticotropo y el somatotropo. La 
afectación de la neurohipófisis con diabetes 
insípida es la menos prevalente. El porcen-
taje de afectación de cada uno de los ejes 
hormonales se representa en la tabla 4-14,5. 
El hallazgo de una prevalencia del déficit de 
GH menor a la esperada en los dos estudios 
epidemiológicos podría estar en relación 
con una menor investigación del déficit en 
pacientes no candidatos a recibir tratamiento 
sustitutivo.
El fallo de cada eje o subtipo hormonal 
hipofisario también se evaluó de forma es-
pecífica en situaciones concretas. En el 
caso del de TSH, a partir de un estudio 
epidemiológico sobre disfunción tiroidea 
en la población general, se ha estimado 
una incidencia anual de 2,9 casos por cada 
100.000 habitantes11. Para el déficit de FSH/
LH, ACTH o arginina-vasopresina no existen 
datos respecto a su incidencia o prevalencia 
en la población, si bien la incidencia de algu-
no de estos ha sido evaluada en muestras no 
representativas de la población general, como 
es el caso del cribado de hipogonadismo en 
varones que realizaban el servicio militar12 o 
la prevalencia de diabetes insípida en series 
neuroquirúrgicas13. En el caso de la GH, y a 
diferencia de lo que ocurre en niños, en los 
que existen datos de cribado neonatal y en 
población escolar, no existen datos acerca de 
su incidencia o prevalencia en la población 
general adulta.
ETIOPATOGENIA 
DEL HIPOPITUITARISMO
El origen del hipopituitarismo puede ser pri-
mario, cuando el fallo en la secreción hor-
monal está originado en la propia glándula, 
o secundario, cuando es debido a ausencia de 
estimulación de los factores hipotalámicos 
sobre la hipófisis, bien sea por alteración del 
propio hipotálamo o del tallo hipofisario.
La pérdida de función hipofisaria pue-
de ser consecuencia de factores genéticos 
hereditarios o de lesiones adquiridas, como 
neoplasias, procesos inflamatorios o lesio-
nes vasculares. Entre los hipopituitarismos 
pediátricos predominan las causas de origen 
genético, mientras que el hipopituitarismo de 
origen en el adulto suele ser debido a causas 
adquiridas; entre ellas, las más frecuentes son 
los adenomas hipofisarios, y su tratamiento 
con cirugía y/o radioterapia (tabla 4-2).
Causas adquiridas
Adenomas hipofisarios
Los adenomas hipofisarios constituyen la 
neoplasia intracraneal más frecuente, repre-
sentando el 15% de las mismas. Su prevalen-
cia en la población general oscila entre los 68 
y 94 casos por cada 100.000 habitantes14-16; 
sin embargo, en revisiones de autopsias y de 
estudios radiológicos17, se ha detectado una 
prevalencia superior (16,7%), lo que sugiere 
que existe una alta proporción de adenomas 
hipofisarios con escaso significado clínico.
Los tumores hipofisarios, habitualmente 
adenomas no funcionantes, constituyen la 
causa más frecuente de hipopituitarismo en 
los adultos, siendo responsables del mismo 
hasta en un 60% de los casos descritos3,4. 
Sin embargo, en los últimos años han ido 
ganando más peso otras causas no tumorales, 
como el síndrome de interrupción del tallo 
hipofisario5,18 o los traumatismos craneales19.
Los mecanismos por los que los adeno-
mas hipofisarios pueden originar hipopitui-
tarismo incluyen10: a) compresión mecánica, 
desestructuración y o destrucción de las 
células hipofisarias por la masa tumoral; 
b) compresión mecánica de la vasculariza-
ción hipofisaria con necrosis isquémica de 
la hipófisis, y c) aumento de la presión intra-
selar con deterioro del flujo sanguíneo portal 
y alteración de la regulación hipotalámica 
sobre la hipófisis.
El tamaño del adenoma es determinante 
en la aparición del hipopituitarismo, siendomuy raro en los casos de microadenomas20. 
Por el contrario, los macroadenomas (tu-
mores mayores de 1 cm) suelen presentar 
síntomas compresivos, fundamentalmente 
déficit visual, y se asocian con déficit de al 
menos un eje hormonal hipofisario en el 30% 
de los casos21.
Actualización en Neuroendocrinología58
Lesiones y/o tumores de la región selar 
y paraselar
Otras lesiones o tumores de la región selar 
y paraselar pueden comprometer la función 
hipofisaria. Entre estas lesiones, la más fre-
cuente es el quiste de la bolsa de Rathke, que 
se origina como consecuencia de una oblite-
ración incompleta de la misma y representa el 
3% de las lesiones selares con efecto masa22. 
Puede ser asintomático o cursar con síntomas 
locales, como cefalea o alteraciones visuales, 
y con hipopituitarismo y/o diabetes insípida 
hasta en el 80% de los casos23.
Los craneofaringiomas son las neoplasias 
paraselares más frecuentes, representando 
el 3% de las neoplasias intracraneales y el 
10% en el caso de los niños. Derivan de re-
siduos escamosos de la bolsa de Rathke. La 
mayoría de los craneofaringiomas son ex-
traselares, de gran tamaño e invasivos, presen-
tando sintomatología compresiva local desde 
el momento del diagnóstico24. El 90% de los 
casos se asocia al menos a un déficit hormonal 
hipofisario. Suele acompañarse de déficit de 
arginina-vasopresina (el más frecuente y pre-
coz), de GH y, en menor medida, de FSH/LH.
Otras lesiones paraselares menos fre-
cuentes que pueden ocasionar hipopituitaris-
mo son los quistes aracnoideos, los tumores 
de células granulosas, los cordomas, los 
meningiomas y los gliomas hipofisarios.
Tratamiento con cirugía y radioterapia
La cirugía hipofisaria puede empeorar o me-
jorar la funcionalidad hipofisaria dependiendo 
del tamaño tumoral, la invasión de estructuras 
TABLA 4-2 Causas de hipopituitarismo en pacientes adultos4,5
Causa
208 pacientes, año 20135
n (%)
69 pacientes, año 20014
n (%)
Causas tumorales
Tumores hipofisarios
Adenomas 95 (45,7%) 40 (58%)
No adenomas 1 (0,48%) 2 (3%)
Tumores paraselares
Craneofaringiomas 13 (6,2%) 3 (4%)
Meningiomas 5 (2,4%) 1 (1,4%)
Otros 2 (0,96%) 2 (2,8%)
Causas no tumorales
Silla turca vacía 23 (11%) 5 (7%)
Enfermedad infiltrativa 11 (5,3%) 1 (1,4%)
Apoplejía hipofisaria 4 (1,9%) 4 (6%)
Síndrome de interrupción 
del tallo hipofisario
22 (10,5%) —
Síndrome de Kallmann 7 (3,3%) —
Traumatismo craneal 3 (1,4%) —
Quiste de Rathke — 1 (1,4%)
Aneurisma de la arteria 
comunicante anterior
— 1 (1,4%)
Idiopática 22 (10,5%) 8 (11%)
59Capítulo | 4 Epidemiología del hipopituitarismo en el adulto
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adyacentes, el tiempo de evolución de la 
lesión y la destreza del neurocirujano10,25,26. 
En un 5% de los pacientes intervenidos se 
desarrollan nuevos déficits hormonales tras 
la cirugía, siendo más frecuente este hecho 
cuanto mayor es el tamaño tumoral. Del mis-
mo modo, la funcionalidad hipofisaria puede 
recuperarse tras la cirugía aproximadamente 
en la mitad de los pacientes25,27,28, siendo más 
frecuente la recuperación cuanto más joven 
es el paciente y en ausencia de complicaciones 
intraoperatorias28. La prevalencia de diabetes 
insípida posquirúrgica permanente oscila en-
tre el 8,6 y el 32%, y la prevalencia de hipo-
pituitarismo anterior entre el 3,5 y el 12%29,30.
El riesgo de desarrollar hipopituitarismo 
tras radioterapia está íntimamente relaciona-
do con la dosis de radiación, la duración del 
tratamiento y el tiempo transcurrido desde 
la radioterapia. Una dosis de 50 Gy provoca 
algún grado de hipopituitarismo hasta en 
el 65% de los pacientes, en la mayoría de 
los casos en los primeros 10 años tras la 
radioterapia, aunque pueden aparecen défi-
cits hormonales hasta 25 años después de la 
misma31,32.
El eje somatotropo es el más sensible a 
los efectos de la radiación y, por tanto, el más 
frecuente y precoz, aunque puede afectarse 
cualquiera de los ejes.
Respecto a la técnica empleada, la ra-
diocirugía parece afectar en menor medida 
la función hormonal hipofisaria que la ra-
dioterapia convencional, aunque es preciso 
el estudio a largo plazo de esta técnica para 
valorar su impacto real.
Causas traumáticas
En los últimos años, se ha visto un interés 
creciente en la relación entre los traumatis-
mos craneoencefálicos y la probabilidad 
de desarrollar insuficiencia hipofisaria. La 
prevalencia de hipopituitarismo tras un trau-
matismo craneoencefálico es muy variable 
en los trabajos publicados, oscilando entre 
el 15 y el 90%7,19,33, siendo los ejes hormo-
nales afectados con mayor frecuencia el 
somatotropo, seguido del gonadotropo34,35. 
Un metaanálisis más reciente, que incluyó 
más de 1.000 pacientes con traumatismo 
craneoencefálico previo, evidenció que la 
prevalencia de insuficiencia adenohipofisaria 
fue del 27,5%19. La variabilidad encontrada 
entre los diferentes estudios puede ser ex-
plicada por la heterogeneidad en la metodo-
logía de los estudios publicados, al variar el 
intervalo de tiempo entre el traumatismo y la 
evaluación hipofisaria, la gravedad variable 
del traumatismo de los pacientes incluidos y 
las pruebas empleadas para el diagnóstico36.
Los mecanismos por los que un trauma-
tismo craneal causa hipopituitarismo no son 
del todo bien conocidos. Se han propuesto 
tres teorías patogénicas: a) daño vascular, 
tanto por hipoperfusión como por sección 
del tallo hipofisario37; b) daño directo sobre 
la hipófisis, con necrosis o destrucción de la 
misma38, del tallo hipofisario o de los núcleos 
hipotalámicos, y c) causa autoinmunitaria 
debida a la demostración de la existencia de 
anticuerpos antihipofisarios incluso hasta tres 
años después del evento traumático39.
Silla turca vacía
Puede ser de origen primario, por una debi-
lidad congénita del diafragma selar sin otra 
causa evidente, o bien de origen secundario 
a un infarto o necrosis silente de un tumor 
hipofisario previamente no diagnosticado40. 
Suele ser un hallazgo radiológico sin gran 
repercusión clínica, aunque, si existe atrofia 
o compresión de más del 90% del tejido hi-
pofisario, puede cursar con hipopituitarismo.
Enfermedades inflamatorias 
o infiltrativas de la hipófisis
Las hipofisitis son trastornos inflamatorios de 
origen autoinmunitario caracterizados por in-
filtrados hipofisarios de linfocitos (hipofisitis 
linfocítica, la más frecuente)41, de histiocitos 
y células gigantes multinucleadas (hipofisi-
tis granulomatosa)42 o de macrófagos (hipofisitis 
xantomatosa)43. En el 50% de los casos de 
hipofisitis existe hipopituitarismo, siendo el 
déficit de ACTH el más frecuente, seguido 
del déficit de TSH, el déficit de FSH/LH y, 
por último, el déficit de GH y de prolactina, 
a diferencia de lo que suele ocurrir en los tu-
mores hipofisarios41. En un 20% de los casos 
se presenta con diabetes insípida, causada por 
la infiltración de la neurohipófisis o del tallo 
hipofisario (fig. 4-1A y B).
Actualización en Neuroendocrinología60
Inflamaciones crónicas, como la tuber-
culosis44 y la sífilis terciaria45, o infiltrativas, 
como la sarcoidosis46 y la histiocitosis de 
células de Langerhans o histiocitosis X47, 
pueden producir grados variables de hipopi-
tuitarismo anterior y/o diabetes insípida. La 
hemocromatosis suele cursar con hipogona-
dismo hipogonadotropo cuando el depósito de 
hierro se produce en las células hipofisarias 
gonadotropas48. Las metástasis hipofisarias49, 
inhabituales y generalmente secundarias a 
carcinoma de pulmón, mama y colon, son 
más frecuentes en la neurohipófisis debido a 
su vascularización sistémica. Suelen acom-
pañarse de diabetes insípida, aunque en casos 
aislados de infiltración del tallo hipofisario 
puede coexistir insuficiencia adenohipofisaria.
Causas vasculares
Los episodios vasculares intrahipofisarios 
agudos pueden ocurrir de forma espontánea 
en un adenoma preexistente, en el período 
posparto (síndrome de Sheehan) o en aso-
ciacióncon enfermedades sistémicas como 
la diabetes mellitus, la hipertensión arterial o 
determinadas enfermedades hematológicas50.
La apoplejía hipofisaria es una urgencia 
endocrinológica y se caracteriza clínicamente 
por cefalea intensa, defectos visuales con 
oftalmoplejía y disminución del nivel de 
FIGURA 4-1 Corte coronal (A) y corte sagital (B) de resonancia magnética en los que se observa un engrosamiento 
del tallo hipofisario y aumento difuso de la hipófisis anterior en un paciente con hipofisitis linfocítica. Corte coronal 
(C) y corte sagital (D) de resonancia magnética en los que se observa una hipoplasia de la adenohipófisis, ausencia 
del tallo hipofisario y neurohipófisis ectópica.
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conciencia, que en los casos más graves pue-
de requerir tratamiento quirúrgico urgente. El 
hipopituitarismo posterior a los cuadros de 
apoplejía hipofisaria es muy habitual. La pre-
valencia de cada déficit oscila entre las series 
estudiadas, siendo la prevalencia reportada 
para el déficit de ACTH del 40 al 82%, para el 
déficit de TSH del 54 al 89%, para el déficit 
de FSH/LH del 64 al 79%, para el déficit de 
arginina-vasopresina del 8 al 11%51,52, y para 
el déficit de GH del 84% de los casos53.
Causas genéticas
Las causas genéticas son globalmente me-
nos frecuentes que las adquiridas, y pueden 
afectar a distintas etapas del desarrollo del 
hipotálamo o de la hipófisis. Suelen acom-
pañarse de hipopituitarismo de inicio en la 
infancia, persistiendo en la edad adulta.
Síndromes genéticos hereditarios
El síndrome de Kallmann, causado por una 
mutación en el gen KAL, se caracteriza por 
agenesia o hipoplasia del nervio olfatorio con 
anosmia o hiposmia, asociada o no a otras ma-
nifestaciones, como atrofia óptica y ceguera, 
sordera, agenesia renal y trastornos del movi-
miento. Desde el punto de vista hormonal, se 
asocia a un trastorno en la síntesis de GnRH, 
resultando en hipogonadismo hipogonado-
tropo permanente54, excepto en la variante 
de Bauman, donde la secreción de FSH/LH 
puede restablecerse55. Representa un 3% de 
los casos de hipopituitarismo en los adultos.
El síndrome de Prader-Willi56 y el sín-
drome de Laurence-Moon-Bield57, menos 
frecuentes, se asocian con hipogonadismo 
hipogonadotropo por una disminución en 
la secreción de GnRH asociado a manifes-
taciones o alteraciones del desarrollo.
Mutaciones en genes que codifican 
factores de transcripción necesarios 
para el desarrollo de la hipófisis
Los defectos en el desarrollo anatómico y 
funcional del hipotálamo y la hipófisis pue-
den deberse a la presencia de mutaciones en 
los genes que codifican los factores de trans-
cripción necesarios para el desarrollo hipofi-
sario. Las mutaciones en genes que codifican 
factores de transcripción de expresión más 
precoz durante el desarrollo hipofisario, como 
Lhx3, Lhx4 y Hesx1, se asocian a alteraciones 
anatómicas hipofisarias y con frecuencia a 
otros niveles del sistema nervioso central, así 
como a déficits hormonales. Por el contrario, 
las mutaciones en los genes que codifican los 
factores de transcripción de expresión más 
tardía, como Prop1, Pou1f1 (Pit-1) y T-Pit, 
implicados en la diferenciación celular, se 
asocian fundamentalmente con hipopituita-
rismo sin alteración anatómica (tabla 4-3).
Mutaciones en genes 
de expresión tardía
El 50% de los casos de hipopituitarismo 
congénito se relaciona con mutaciones en 
Prop1. La mutación descrita con mayor 
frecuencia, responsable de más de la mitad 
de los casos descritos, es la deleción de dos 
pares de bases en la posición 296 del exón 2 
(301-302delAG)58. Los pacientes con mu-
taciones en Prop1 cursan con déficit de las 
líneas hormonales dependientes de Pou1f1 y 
de Gata-2, cursando, por tanto, con déficit de 
GH, PRL, TSH, FSH/LH y, más tardíamente, 
con déficit de ACTH59,60. Morfológicamente, la 
hipófisis es de tamaño normal o hipoplásica, 
y la neurohipófisis está localizada correcta-
mente. Sin embargo, se han descrito algunos 
casos con aumento del tamaño de la hipófisis 
anterior61,62.
Las mutaciones en Pou1f1 se asocian con 
una hipófisis anterior normal o disminuida de 
tamaño, sin otras anormalidades extrahipofi-
sarias. Suelen diagnosticarse precozmente de 
hipopituitarismo múltiple, siendo caracterís-
tico el déficit de GH, TSH y prolactina59.
Las mutaciones en T-Pit se asocian con 
hipoplasia de la adenohipófisis e hipocorti-
solismo precoz, al bloquear la diferenciación 
de las células corticotropas63.
Mutaciones en genes de expresión 
precoz
El grado de hipopituitarismo que asocian las 
mutaciones en estos genes es muy variable, 
desde un déficit asilado de GH hasta un pan-
hipopituitarismo, salvo en las mutaciones de 
Lhx3, que respeta típicamente el eje cortico-
tropo64. Además, mutaciones en estos genes se 
Actualización en Neuroendocrinología62
han relacionado de forma específica con de-
terminados síndromes clínicos (v. tabla 4-3).
A nivel anatómico se han descrito cam-
bios en la morfología de la hipófisis con 
aplasia o hipoplasia de la misma, asociada 
o no con ausencia del tallo hipofisario y 
neurohipófisis localizada de forma ectópica.
Mutaciones en genes que codifican 
receptores y/u hormonas hipofisarias
El hipopituitarismo puede ser debido a mu-
taciones en los genes que codifican diversos 
receptores de hormonas hipotalámicas o 
hipofisarias. Son cuadros que cursan ha-
bitualmente con afectación de un solo eje 
hormonal. Así, la mutación en el receptor de 
hormona liberadora de GH (GHRH)65 o en el 
receptor de GH66 dará lugar, respectivamente, 
a un déficit de GH o a una resistencia a la 
GH. Las mutaciones en el receptor de GnRH 
provocarán déficit de FSH y LH e hipogona-
dismo67. Las mutaciones inactivadoras del 
receptor de TSH ocasionan un hipotiroidismo 
por resistencia a la TSH68. Se han descrito 
también mutaciones en la subunidades b de 
las moléculas de TSH69, LH o FSH70, con el 
déficit hormonal consiguiente.
Estas mutaciones suelen asociarse a 
hipoplasia hipofisaria, posiblemente por 
la ausencia de estimulación de los factores 
hipotalámicos sobre las células hipofisarias. 
Todas ellas se heredan de forma autosómica 
TABLA 4-3 Síndromes clínicos asociados con las mutaciones en los factores 
de transcripción hipofisarios más frecuentes
Gen Déficit hormonal Fenotipo Herencia
Prop1 GH, TSH, LH/FSH, 
prolactina, ACTH
AH normal, pequeña o alargada Recesiva
Pou1f1 GH, TSH, prolactina AH normal o pequeña Recesiva
Dominante
Hesx1 Variable Displasia septoóptica, AH pequeña, 
NHE
Recesiva
Dominante
Lhx3 GH, TSH, FSH/LH, 
prolactina
Cuello corto, rigidez cervical, limitación 
de la rotación, retraso mental, AH 
pequeña, normal o aumentada
Recesiva
Lhx4 GH, TSH, ACTH AH pequeña, NHE, malformaciones 
de la línea media
Dominante
Otx2 Variable Retraso mental, anoftalmía o micro-
oftalmía bilateral, AH pequeña, NHE, 
anormalidad del cuerpo calloso, 
dificultad de aprendizaje, atresia del 
esófago, sordera neurosensorial
De novo
Pitx2 GH, TSH, FSH/LH Anomalías oculares, hipoplasia dental, 
malformaciones cerebrales
Dominante
T-Pit ACTH AH hipoplásica Recesiva
Gli2 Variable Holoprosencefalia, polidactilia, incisivo 
central único, agenesia parcial del 
cuerpo calloso, NHE
De novo
Sox3 Variable AH hipoplásica, NHE, retraso mental, 
malformaciones oculares
Ligada al 
cromosoma X
ACTH, adrenocorticotropina; AH, adenohipófisis; FSH, hormona estimulante del folículo; GH, hormona 
de crecimiento; LH, hormona luteinizante; NHE, neurohipófisis ectópica; TSH, tirotropina.
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recesiva, con excepción de las mutaciones en 
el receptor de GH, en las que se han descrito 
casos de herencia autosómica y ligada al sexo.
Síndrome de interrupción del tallohipofisario
Se caracteriza por grados variables de hi-
popituitarismo congénito asociado con 
determinadas alteraciones del desarrollo 
del área selar, entre las que se incluyen el 
adelgazamiento o la ausencia completa del 
tallo hipofisario, la aplasia o hipoplasia de 
la hipófisis anterior y la localización de la 
neurohipófisis de forma ectópica, pudiendo 
estar situada en cualquier punto del trayecto 
del tallo hipofisario, habitualmente en la base 
del hipotálamo (fig. 4-1C y D)71.
El síndrome de interrupción del tallo 
hipofisario es la etiología subyacente del 
10,5% de los casos de hipopituitarismo en 
los adultos (v. tabla 4-2)5. Por el contrario, la 
prevalencia de estas manifestaciones en los 
niños con hipopituitarismo es desconocida. 
La generalización del uso de la resonancia 
magnética en el diagnóstico de la patología 
hipotálamo-hipofisaria permitió la identifi-
cación de los primeros casos en pacientes 
con hipopituitarismo previamente conside-
rado como idiopático71. Así, entre este tipo 
de pacientes, la prevalencia de síndrome de 
interrupción de tallo hipofisario fue del 37 al 
70% en las series pediátricas72-74 y del 76,4% 
en los pacientes adultos75, siendo más alta en 
los casos de déficits hormonales múltiples76.
Las manifestaciones clínicas dependen 
del déficit hormonal presente y de la edad 
en la que se instaura77. El grado de hipopi-
tuitarismo es variable y se caracteriza por ser 
progresivo, desarrollándose nuevos déficits a 
lo largo del seguimiento. El déficit de GH es 
el más precoz y el más frecuente, asociando 
a menudo otros déficits hormonales, y en casi 
la mitad de los casos existe un panhipopitui-
tarismo18. Si bien en la mayoría de los casos 
el inicio es en la infancia, se han descrito 
casos en que se establece en la edad adulta, 
incluido el déficit de GH, una vez finalizado 
el crecimiento longitudinal con éxito de 
acuerdo con la talla diana familiar78.
Los mecanismos etiopatogénicos in-
volucrados en el desarrollo del síndrome 
de interrupción del tallo hipofisario no son 
bien conocidos, habiéndose propuesto dos 
hipótesis, congénita y traumática. La hipó-
tesis congénita se basa en la descripción de 
casos familiares y de casos asociados a otras 
malformaciones del desarrollo del sistema 
nervioso central, como la malformación de 
Chiari tipo 1 o la displasia septoóptica, lo 
cual apoyaría la posibilidad de que el sín-
drome de interrupción del tallo hipofisario 
fuera consecuencia de un defecto en el de-
sarrollo prenatal. En este contexto, y como 
ya se ha comentado, las mutaciones en los 
genes Hesx1, Lhx4, Lhx3 y Otx2 y, en menor 
medida, T-Pit, Prop1 y Pou1f179,80 pueden dar 
lugar a los cambios anatómicos y/o funciona-
les que caracterizan a este síndrome.
La hipótesis traumática se basa en la alta 
incidencia de disgenesia del tallo hipofisario 
descrita en niños nacidos tras un parto com-
plicado con sufrimiento fetal durante el mis-
mo o asfixia perinatal, e incluso tras partos en 
presentación podálica81. Según esta teoría, la 
disgenesia del tallo hipofisario se produciría 
a causa de una interrupción mecánica o is-
quémica del tallo hipofisario durante el parto, 
representando una forma de daño cerebral 
traumático neonatal82.
Causas idiopáticas
El desarrollo y la utilización de estudios de 
imagen más sensibles y la identificación por 
técnicas de biología molecular de nuevas 
mutaciones relacionadas con disfunción 
hipofisaria han disminuido los hipopituita-
rismos considerados como idiopáticos. Aun 
así, aproximadamente un 10% de los casos 
de hipopituitarismo3,4, ya sean con déficit 
hormonal aislado o múltiple, siguen siendo 
identificados como idiopáticos.
BIBLIOGRAFÍA
 1. Lamberts SW, de Herder WW, van der Lely AJ. 
Pituitary insufficiency. Lancet 1998;352:127-34. 
 2. Bates AS, Van’t Hoff W, Jones PJ, Clayton RN. The 
effect of hypopituitarism on life expectancy. J Clin 
Endocrinol Metab 1996;81:1169-72. 
 3. Rosen T, Bengtsson BA. Premature mortality due to 
cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet 
1990;336:285-8. 
Actualización en Neuroendocrinología64
 4. Regal M, Páramo C, Sierra SM, García-Mayor RV. 
Prevalence and incidence of hypopituitarism in an 
adult Caucasian population in northwestern Spain. 
Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55:735-40. 
 5. Fernández-Rodríguez E, López-Ratón M, Andújar 
P, Martínez-Silva IM, Cadarso-Suárez C, Casanueva 
FF, et al. Epidemiology, mortality rate and survi-
val in a homogeneous population of hypopituitary 
patients. Clin Endocrinol (Oxf) 2013;78:278-84. 
 6. Nilsson B, Gustavasson-Kadaka E, Bengtsson BA, 
Jonsson B. Pituitary adenomas in Sweden between 
1958 and 1991: incidence, survival, and mortality. 
J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1420-5. 
 7. Popovic V, Pekic S, Pavlovic D, Maric N, Jasovic-
Gasic M, Djurovic B, et al. Hypopituitarism as 
a consequence of traumatic brain injury (TBI) 
and its possible relation with cognitive disabi-
lities and mental distress. J Endocrinol Invest 
2004;27:1048-54. 
 8. Bondanelli M, De Marinis L, Ambrosio MR, 
Monesi M, Valle D, Zatelli MC, et al. Occurrence 
of pituitary dysfunction following traumatic brain 
injury. J Neurotrauma 2004;21:685-96. 
 9. Tominaga A, Uozumi T, Arita K, Kurisu K, Yano T, 
Hirohata T. Anterior pituitary function in patients 
with nonfunctioning pituitary adenoma: results of 
longitudinal follow-up. Endocr J 1995;42:421-7. 
 10. Arafah BM. Reversible hypopituitarism in patients 
with large nonfunctioning pituitary adenomas. 
J Clin Endocrinol Metab 1986;62:1173-9. 
 11. Galofré JC, García-Mayor RV, Fluiters E, Fernán-
dez-Calvet L, Rego A, Páramo C, et al. Incidence 
of different forms of thyroid dysfunction and its 
degrees in an iodine sufficient area. Thyroidology 
1994;6:49-54. 
 12. Filippi G. Klinefelter’s syndrome in Sardinia Clinical 
report of 265 hypogonadic males detected at the time 
of military check-up. Clin Genet 1986;30:276-84. 
 13. Wong MF, Chin NM, Lew TW. Diabetes insipidus 
in neurosurgical patients. Ann Acad Med Singapore 
1998;27:340-3. 
 14. Fernandez A, Karavitaki N, Wass JA. Prevalence 
of pituitary adenomas: a community-based, cross-
sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). Clin 
Endocrinol (Oxf) 2010;72:377-82. 
 15. Daly AF, Rixhon M, Adam C, Dempegioti A, 
Tichomirowa MA, Beckers A. High prevalence 
of pituitary adenomas: a cross-sectional study in 
the province of Liege. Belgium. J Clin Endocrinol 
Metab 2006;91:4769-75. 
 16. Raappana A, Koivukangas J, Ebeling T, Pirila 
T. Incidence of pituitary adenomas in Northern 
Finland in 1992-2007. J Clin Endocrinol Metab 
2010;95:4268-75. 
 17. Ezzat S, Asa SL, Couldwell WT, Barr CE, 
Dodge WE, Vance ML, et al. The prevalence of 
pituitary adenomas: a systematic review. Cancer 
2004;101:613-9. 
 18. Fernández-Rodríguez E, Quinteiro C, Barreiro 
J, Marazuela M, Pereiro I, Peino R, et al. Pitui-
tary stalk dysgenesis-induced hypopituitarism in 
adult patients: prevalence, evolution of hormone 
dysfunction and genetic analysis. Neuroendocri-
nology 2011;93:181-8. 
 19. Schneider HJ, Kreitschmann-Andermahr I, Ghi-
go E, Stalla GK, Agha A. Hypothalamopituitary 
dysfunction following traumatic brain injury and 
aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic 
review. JAMA 2007;298:1429-38. 
 20. Arafah BM, Prunty D, Ybarra J, Hlavin ML, 
Selman WR. The dominant role of increased in-
trasellar pressure in the pathogenesis of hypopi-
tuitarism, hyperprolactinemia, and headaches in 
patients with pituitary adenomas. J Clin Endocrinol 
Metab 2000;85:1789-93. 
 21. Vance ML. Hypopituitarism. N Engl J Med 
1994;330:1651-62. 
 22. Freda PU, Wardlaw SL, Post KD. Unusual causes 
of sellar/parasellar masses in a large transsphe-
noidal surgical series. J Clin Endocrinol Metab 
1996;81:3455-9. 
 23. Shin JL, Asa SL, Woodhouse LJ, Smyth HS, Ezzat 
S. Cystic lesions of the pituitary: clinicopatholo-
gical features distinguishing craniopharyngioma, 
Rathke’s cleft cyst, and arachnoid cyst. J Clin 
Endocrinol Metab1999;84:3972-82. 
 24. Karavitaki N, Brufani C, Warner JT, Adams CB, 
Richards P, Ansorge O, et al. Craniopharyngiomas 
in children and adults: systematic analysis of 121 
cases with long-term follow-up. Clin Endocrinol 
(Oxf) 2005;62:397-409. 
 25. Webb SM, Rigla M, Wagner A, Oliver B, Bartu-
meus F. Recovery of hypopituitarism after neuro-
surgical treatment of pituitary adenomas. J Clin 
Endocrinol Metab 1999;84:3696-700. 
 26. Barker FG 2nd, Klibanski A, Swearingen B. 
Transsphenoidal surgery for pituitary tumors in 
the United States, 1996-2000: mortality, morbidity, 
and the effects of hospital and surgeon volume. 
J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4709-19. 
 27. Marazuela M, Astigarraga B, Vicente A, Estrada J, 
Cuerda C, García-Uría J, et al. Recovery of visual 
and endocrine function following transsphenoidal 
surgery of large nonfunctioning pituitary adeno-
mas. J Endocrinol Invest 1994;17:703-7. 
 28. Fatemi N, Dusick JR, Mattozo C, McArthur DL, 
Cohan P, Boscardin J, et al. Pituitary hormonal loss 
and recovery after transsphenoidal adenoma remo-
val. Neurosurgery 2008;63:709-18; discusión 18-9. 
 29. Cury ML, Fernandes JC, Machado HR, Elias LL, 
Moreira AC, Castro M. Non-functioning pituitary 
adenomas: clinical feature, laboratorial and ima-
ging assessment, therapeutic management and out-
come. Arq Bras Endocrinol Metabol 2009;53:31-9. 
 30. Drange MR, Fram NR, Herman-Bonert V, Melmed 
S. Pituitary tumor registry: a novel clinical resource. 
J Clin Endocrinol Metab 2000;85:168-74. 
 31. Brada M, Rajan B, Traish D, Ashley S, Holmes- 
Sellors PJ, Nussey S, et al. The long-term efficacy 
of conservative surgery and radiotherapy in the con-
trol of pituitary adenomas. Clin Endocrinol (Oxf) 
1993;38:571-8. 
 32. Biermasz NR, van Dulken H, Roelfsema F. Long- 
term follow-up results of postoperative radiotherapy 
65Capítulo | 4 Epidemiología del hipopituitarismo en el adulto
©
 E
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n 
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to
ri
za
ci
ón
 e
s 
un
 d
el
ito
.
in 36 patients with acromegaly. J Clin Endocrinol 
Metab 2000;85:2476-82. 
 33. Leal-Cerro A, Flores JM, Rincón M, Murillo F, 
Pujol M, García-Pesquera F, et al. Prevalence of 
hypopituitarism and growth hormone deficiency in 
adults long-term after severe traumatic brain injury. 
Clin Endocrinol (Oxf) 2005;62:525-32. 
 34. Kelly DF, Gonzalo IT, Cohan P, Berman N, Swerd-
loff R, Wang C. Hypopituitarism following trau-
matic brain injury and aneurysmal subarachnoid 
hemorrhage: a preliminary report. J Neurosurg 
2000;93:743-52. 
 35. Benvenga S, Campenni A, Ruggeri RM, Trimar-
chi F. Clinical review 113: Hypopituitarism se-
condary to head trauma. J Clin Endocrinol Metab 
2000;85:1353-61. 
 36. Kokshoorn NE, Wassenaar MJ, Biermasz NR, 
Roelfsema F, Smit JW, Romijn JA, et al. Hypo-
pituitarism following traumatic brain injury: pre-
valence is affected by the use of different dynamic 
tests and different normal values. Eur J Endocrinol 
2010;162:11-8. 
 37. Daniel PM, Prichard MM, Treip CS. Traumatic 
infarction of the anterior lobe of the pituitary gland. 
Lancet 1959;2:927-31. 
 38. Salehi F, Kovacs K, Scheithauer BW, Pfeifer EA, 
Cusimano M. Histologic study of the human pitui-
tary gland in acute traumatic brain injury. Brain Inj 
2007;21:651-6. 
 39. Tanriverdi F, De Bellis A, Bizzarro A, Sinisi AA, 
Bellastella G, Pane E, et al. Antipituitary antibodies 
after traumatic brain injury: is head trauma-induced 
pituitary dysfunction associated with autoimmu-
nity? Eur J Endocrinol 2008;159:7-13. 
 40. Kim JH, Ko JH, Kim HW, Ha HG, Jung CK. 
Analysis of empty sella secondary to the brain 
tumors. J Korean Neurosurg Soc 2009;46:355-9. 
 41. Caturegli P, Newschaffer C, Olivi A, Pomper MG, 
Burger PC, Rose NR. Autoimmune hypophysitis. 
Endocr Rev 2005;26:599-614. 
 42. Shimizu C, Kubo M, Kijima H, Ishizu A, Katoh 
T, Koike T. Giant cell granulamatous hypophy-
sitis with remarkable uptake on Gallium-67 scinti-
graphy. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;49:131-4. 
 43. Gutenberg A, Buslei R, Fahlbusch R, Buchfel-
der M, Bruck W. Immunopathology of primary 
hypophysitis: implications for pathogenesis. Am J 
Surg Pathol 2005;29:329-38. 
 44. Furtado SV, Venkatesh PK, Ghosal N, Hegde AS. 
Isolated sellar tuberculoma presenting with panhy-
popitutarism: clinical, diagnostic considerations 
and literature review. Neurol Sci 2011;32:301-4. 
 45. Berger SA, Edberg SC, David G. Infectious disease 
in the sella turcica. Rev Infect Dis 1986;8:747-55. 
 46. Newman LS, Rose CS, Maier LA. Sarcoidosis. 
N Engl J Med 1997;336:1224-34. 
 47. Braunstein GD, Kohler PO. Pituitary function in 
Hand-Schuller-Christian disease. Evidence for 
deficient growth-hormone release in patients with 
short stature. N Engl J Med 1972;286:1225-9. 
 48. Charbonnel B, Chupin M, Le Grand A, Guillon J. 
Pituitary function in idiopathic haemochromatosis: 
hormonal study in 36 male patients. Acta Endo-
crinol (Copenh) 1981;98:178-83. 
 49. Komninos J, Vlassopoulou V, Protopapa D, Korfias 
S, Kontogeorgos G, Sakas DE, et al. Tumors metas-
tatic to the pituitary gland: case report and literature 
review. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:574-80. 
 50. Wakai S, Fukushima T, Teramoto A, Sano K. 
Pituitary apoplexy: its incidence and clinical sig-
nificance. J Neurosurg 1981;55:187-93. 
 51. Lubina A, Olchovsky D, Berezin M, Ram Z, Hada-
ni M, Shimon I. Management of pituitary apoplexy: 
clinical experience with 40 patients. Acta Neuro-
chir (Wien) 2005;147:151-7; discusión 7. 
 52. Bills DC, Meyer FB, Laws ER Jr. Davis DH, 
Ebersold MJ, Scheithauer BW, et al. A retrospec-
tive analysis of pituitary apoplexy. Neurosurgery 
1993;33:602-8. discusión 8-9. 
 53. Fernández Real JM, Villabona CM, Montaña E, 
Acebes JJ, Ricart W, Sahún M, et al. Pituitary apo-
plexy: analysis of endocrine function in 17 cases. 
Med Clin (Barc) 1991;96:521-4. 
 54. Rugarli EI, Ballabio A. Kallmann syndrome From 
genetics to neurobiology. JAMA 1993;270:2713-6. 
 55. Bauman A. Markedly delayed puberty or Kall-
mann’s syndrome variant. J Androl 1986;7:224-7. 
 56. Ledbetter DH, Mascarello JT, Riccardi VM, Har-
per VD, Airhart SD, Strobel RJ. Chromosome 15 
abnormalities and the Prader-Willi syndrome: a 
follow-up report of 40 cases. Am J Hum Genet 
1982;34:278-85. 
 57. Green JS, Parfrey PS, Harnett JD, Farid NR, 
Cramer BC, Johnson G, et al. The cardinal ma-
nifestations of Bardet-Biedl syndrome, a form of 
Laurence-Moon-Biedl syndrome. N Engl J Med 
1989;321:1002-9. 
 58. Cogan JD, Wu W, Phillips JA 3rd, Arnhold IJ, 
Agapito A, Fofanova OV, et al. The PROP1 2-base 
pair deletion is a common cause of combined pitui-
tary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 
1998;83:3346-9. 
 59. Cohen LE, Radovick S. Molecular basis of com-
bined pituitary hormone deficiencies. Endocr Rev 
2002;23:431-42. 
 60. Bottner A, Keller E, Kratzsch J, Stobbe H, Weigel 
JF, Keller A, et al. PROP1 mutations cause pro-
gressive deterioration of anterior pituitary function 
including adrenal insufficiency: a longitudinal 
analysis. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5256-65. 
 61. Vallette-Kasic S, Barlier A, Teinturier C, Diaz A, 
Manavela M, Berthezene F, et al. PROP1 gene 
screening in patients with multiple pituitary hormo-
ne deficiency reveals two sites of hypermutability 
and a high incidence of corticotroph deficiency. 
J Clin Endocrinol Metab 2001;864:529-35. 
 62. Mehta A, Dattani MT. Developmental disorders of 
the hypothalamus and pituitary gland associated 
with congenital hypopituitarism. Best Pract Res 
Clin Endocrinol Metab 2008;22:191-206. 
 63. Pulichino AM, Vallette-Kasic S, Tsai JP, Couture 
C, Gauthier Y, Drouin J. Tpit determines alternate 
fates during pituitary cell differentiation. Genes 
Dev 2003;17:738-47. 
Actualización en Neuroendocrinología66
 64. Pfaeffle RW, Savage JJ, Hunter CS, Palme C, Ahl-
mann M, Kumar P, et al. Four novel mutations of 
the LHX3 gene cause combined pituitary hormone 
deficiencies with or without limited neck rotation. 
J Clin EndocrinolMetab 2007;92:1909-19. 
 65. Maheshwari HG, Silverman BL, Dupuis J, 
Baumann G. Phenotype and genetic analysis of 
a syndrome caused by an inactivating mutation 
in the growth hormone-releasing hormone recep-
tor: Dwarfism of Sindh. J Clin Endocrinol Metab 
1998;83:4065-74. 
 66. Wagner JK, Eble A, Hindmarsh PC, Mullis PE. 
Prevalence of human GH-1 gene alterations in 
patients with isolated growth hormone deficiency. 
Pediatr Res 1998;43:105-10. 
 67. Beranova M, Oliveira LM, Bedecarrats GY, Schi-
pani E, Vallejo M, Ammini AC, et al. Prevalence, 
phenotypic spectrum, and modes of inheritance of 
gonadotropin-releasing hormone receptor muta-
tions in idiopathic hypogonadotropic hypogona-
dism. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1580-8. 
 68. Collu R, Tang J, Castagne J, Lagace G, Masson 
N, Huot C, et al. A novel mechanism for isolated 
central hypothyroidism: inactivating mutations in 
the thyrotropin-releasing hormone receptor gene. 
J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1561-5. 
 69. Bonomi M, Proverbio MC, Weber G, Chiumello G, 
Beck-Peccoz P, Persani L. Hyperplastic pituitary 
gland, high serum glycoprotein hormone alpha-
subunit, and variable circulating thyrotropin (TSH) 
levels as hallmark of central hypothyroidism due to 
mutations of the TSH beta gene. J Clin Endocrinol 
Metab 2001;86:1600-4. 
 70. Trarbach EB, Silveira LG, Latronico AC. Genetic 
insights into human isolated gonadotropin defi-
ciency. Pituitary 2007;10:381-91. 
 71. Hamilton J, Blaser S, Daneman D. MR imaging 
in idiopathic growth hormone deficiency. Am J 
Neuroradiol 1998;19:1609-15. 
 72. Meszaros F, Vergesslich K, Riedl S, Hausler G, 
Frisch H. Posterior pituitary ectopy in children with 
idiopathic growth hormone deficiency. J Pediatr 
Endocrinol Metab 2000;13:629-35. 
 73. Bozzola M, Adamsbaum C, Biscaldi I, Zecca M, 
Cisternino M, Genovese E, et al. Role of magnetic 
resonance imaging in the diagnosis and prognosis 
of growth hormone deficiency. Clin Endocrinol 
(Oxf) 1996;45:21-6. 
 74. Triulzi F, Scotti G, di Natale B, Pellini C, Lukezic 
M, Scognamiglio M, et al. Evidence of a congenital 
midline brain anomaly in pituitary dwarfs: a mag-
netic resonance imaging study in 101 patients. Pe-
diatrics 1994;93:409-16. 
 75. García Martín A, Cortés Berdonces M, Tenorio 
Jiménez C, Torres Vela E. Perinatal adverse events 
and neuroanatomical abnormalities in patients 
with idiopathic hypopituitarism. Endocrinol Nutr 
2010;57:251-5. 
 76. Proto G, Mazzolini A, Grimaldi F, Bertolissi F, 
Pozzi-Mucelli RS, Magnaldi S. Idiopathic ante-
rior hypopituitarism: magnetic resonance ima-
ging and clinical correlation. J Endocrinol Invest 
1992;15:283-7. 
 77. Tauber M, Chevrel J, Diene G, Moulin P, Jouret B, 
Oliver I, et al. Long-term evolution of endocrine 
disorders and effect of GH therapy in 35 patients 
with pituitary stalk interruption syndrome. Horm 
Res 2005;64:266-73. 
 78. Navarro P, Halperín I, Rodríguez C, González JM, 
Vidal J, Vilardell E. Congenital panhypopituita-
rism of late onset. J Endocrinol Invest 1994;17: 
347-50. 
 79. Kelberman D, Dattani MT. Hypothalamic and pitui- 
tary development: novel insights into the aetiology. 
Eur J Endocrinol 2007;157(Suppl 1):S3-14. 
 80. Reynaud R, Gueydan M, Saveanu A, Vallette-Kasic 
S, Enjalbert A, Brue T, et al. Genetic screening 
of combined pituitary hormone deficiency: expe-
rience in 195 patients. J Clin Endocrinol Metab 
2006;91:3329-36. 
 81. Acien P. Breech presentation in Spain 1992: a co-
llaborative study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 
1995;62:19-24. 
 82. Craft WH, Underwoood LE, Van Wyk JJ. High inci-
dence of perinatal insult in children with idiopathic 
hypopituitarism. J Pediatr 1980;96:397-402. 
67© 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
Capítulo 5
Déficit de hormona de crecimiento 
en la época de transición y en el adulto
Cristina Álvarez-Escolá, Jersy Cárdenas Salas, Carmen Fajardo Montañana
INTRODUCCIÓN
El principal efecto del tratamiento con hor-
mona de crecimiento (GH) en el niño es el 
crecimiento lineal; por tanto, el principal 
objetivo del tratamiento sustitutivo en los 
niños con déficit de GH (GHD) es alcanzar 
la talla adulta dentro de los límites de su talla 
diana genética. Sin embargo, la GH juega 
también un papel clave en la regulación de la 
composición corporal y en el metabolismo, y 
su deficiencia en la vida adulta se ha asocia-
do con reducción en la masa magra y en la 
densidad mineral ósea (DMO), aumento de 
la grasa visceral, un perfil lipídico alterado, 
disminución de la fuerza muscular, riesgo 
cardiovascular y deterioro de la calidad de 
vida1. Estos efectos de GH se han conside-
rado de tanta importancia para la homeos-
tasis corporal como para realizar tratamiento 
sustitutivo con ella a lo largo de la vida en 
aquellos casos en los que exista deficiencia 
más allá de la etapa de crecimiento2.
TRATAMIENTO CON HORMONA 
DE CRECIMIENTO DURANTE 
LA ETAPA DE TRANSICIÓN
A pesar de los avances en el conocimiento del 
tratamiento con GH, una vez que se ha pro-
ducido el cese del crecimiento existe un gran 
debate prácticamente en todos los aspectos 
del mismo. En concreto, el uso de GH durante 
el período de transición es probablemente uno 
de los puntos más controvertidos. Sin embar-
go, en la actualidad existe un interés creciente 
en determinar: a) la evolución de la madura-
ción tisular en los adolescentes deficitarios y 
los sanos; b) las posibles consecuencias de 
la interrupción del tratamiento o «período 
de vacaciones», y c) el efecto, si existiera, de 
la sustitución con GH en la morbilidad por 
fracturas y la enfermedad cardiovascular. 
Probablemente, solo el seguimiento a largo 
plazo en estudios prospectivos podría dar res-
puesta a estos interrogantes3.
Se entiende por período de transición de 
niño a adulto una etapa de cambios físicos 
y psicológicos que, de forma arbitraria, se 
extiende desde el final de la pubertad hasta 
que la maduración adulta se completa. Com-
prende, habitualmente, los seis a siete años 
posteriores al momento en el que el niño 
adquiere la talla adulta4.
Una segunda definición de transición des-
de un punto de vista organizativo sería la de 
un movimiento asistencial planificado que 
tiene por objeto la transferencia de adoles-
centes con enfermedades crónicas desde 
unidades asistenciales pediátricas a unidades 
de adultos. Es un proceso educativo y tera-
péutico, no exclusivamente administrativo5.
El crecimiento longitudinal se considera 
terminado cuando la velocidad de crecimiento 
Actualización en Neuroendocrinología68
es menor a 1,5-2,5 cm/año y/o la maduración 
ósea es del 97 al 98%. Estos objetivos suelen 
alcanzarse con una edad ósea de 14 a 15 años 
en las niñas y de 16 a 17 años en los niños. En 
esta situación solo se conserva una pequeña 
capacidad de crecimiento longitudinal resi-
dual. Sin embargo, la maduración corporal, 
masa magra, grasa y DMO no son aún com-
pletas, pudiendo, en algún caso, demorarse 
hasta casi los 30 años. En general, se acepta 
que3:
•	 El pico de masa ósea se alcanza entre los 
20 y los 25 años.
•	 La masa muscular aumenta incluso hasta 
más allá de los 20 años en los varones y 
hasta los 14 en las mujeres.
•	 La masa grasa aumenta incluso hasta más 
allá de los 20 años en las mujeres y hasta 
el final de la pubertad en los hombres.
•	 Es decir, tras la finalización de la puber-
tad, las mujeres ganan masa grasa y los 
hombres masa muscular.
Si comparamos grupos equivalentes de 
deficitarios de GH, por un lado los deficita-
rios de inicio en la edad adulta (AO, adult 
onset) nunca tratados, y por otro los defi-
citarios de inicio en la infancia (CO, child 
onset) adecuadamente tratados hasta el final 
del crecimiento longitudinal, se observa que 
los CO tienen: una talla menor (–1 desviación 
estándar [DS]), un índice de masa corporal 
(IMC) más bajo y un 80% de la masa ma-
gra respecto a los AO, y concentraciones de 
factor de crecimiento similar a la insulina 
tipo I (IGF-I) y de la proteína3 de unión al 
factor de crecimiento similar a la insulina 
(IGFBP3) de tres o cuatro DS por debajo 
de los AO. Es decir, para un déficit similar de 
GH hay diferencias importantes entre CO y 
AO que pueden deberse a la limitación de 
la maduración corporal adulta por GHD no 
tratado durante el período de transición. Así, 
la retirada del tratamiento con GH en niños 
deficitarios al final del crecimiento longitudi-
nal se acompaña de: a) disminución de fuerza 
y de masa muscular; b) aumento de grasa 
corporal, fundamentalmente abdominal; 
c) detención o retroceso en la ganancia de 
masa muscular y de la DMO, con disminu ción 
de marcadores de formación ósea, y d) de -
terioro del perfil lipídico y previsiblemente 
de la aparición de las características típicas 
del GHD del adulto que podrían llevar a un 
aumento del riesgo cardiovascular3,4,6,7.
En la mayoría de los estudios, el trata-
miento con GH durante la etapa de transición 
aumenta la masa magra y reduce la masa 
grasa, especialmente en hombres, con datos 
todavía conflictivos sobre la relación dosis-
respuesta1,8-12. Sin embargo, se obtuvieron 
resultados similares cuando el tratamiento 
con GH se reanudó tras períodos variables 
sin tratamiento.
En lo que se refiere al perfil lipídico, 
se ha observado en diversos estudios un 
deterioro en el mismo en adolescentes tras 
discontinuar el tratamiento, con un aumento 
del colesterol LDL y una disminución del 
HDL, y los autores de los mismos proponen 
su continuación para evitar estas alteraciones 
metabólicas9,11,13-15.
Además, el GHD en esta etapa puede 
provocar una reducción en la DMO, con 
aumento del riesgo de osteoporosis y fractu-
ras10,11,13,16-19. Shalet, en 2006, propuso con-
tinuar con el tratamiento, sin retirada, para 
permitir alcanzar el pico de masa ósea19.
Existe una evidencia moderada de que la 
sensibilidad a la insulina aumenta tras sus-
pender el tratamiento con GH, mientras que 
no se han observado cambios en las concen-
traciones de glucosa basal en los sujetos que 
siguen con tratamiento8,10,12.
Muchos de estos datos fueron cuestiona-
dos por los resultados del estudio de Mauras 
et al. en 2005, en el que incluyó a 50 adoles-
centes CO-GHD que fueron aleatorizados 
para recibir GH o placebo durante dos años 
sin encontrar diferencias en la composición 
corporal, metabolismo de los lípidos ni de la 
glucosa, función cardíaca, fuerza muscular ni 
calidad de vida20. Tampoco Carroll et al. en-
contraron cambios en el metabolismo lipídico. 
Probablemente, el hecho de que este estudio 
incluyera un alto porcentaje de pacientes con 
déficit de GH idiopático o aislado (IGHD), a 
diferencia de otros estudios previos, podría 
explicar la falta de efectos metabólicos indu-
cida por el tratamiento con GH1.
Existen, por tanto, datos contradictorios 
sobre la necesidad de continuar el tratamiento 
69Capítulo | 5 Déficit de hormona de crecimiento en la época de transición…
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durante esta etapa sin interrupción. La mayoría 
de los autores sugiere que el no discontinuarlo 
podría prevenir las alteraciones metabólicas 
y el deterioro en la composición corporal. 
Sin embargo, el impacto del tratamiento con 
GH en la calidad de vida y el bienestar psico-
social en esta etapa no está bien establecido1.
Reevaluación de los pacientes 
con de déficit de hormona 
de crecimiento de inicio en la infancia
Hay que tener en cuenta que dos tercios de 
los niños con GHD muestran una respuesta 
normal cuando son reevaluados al final del 
crecimiento21-23. Se deben reevaluar todos 
los casos de GHD, a excepción de las indica-
ciones pediátricas de tratamiento con GH en 
niños no deficitarios de GH (p. ej., con sín-
drome de Turner)24, ya que en estos casos el 
tratamiento posterior al cese del crecimiento 
no está indicado.
El responsable de la reevaluación debe 
definirse, y lo ideal sería que la valoración se 
realizara conjuntamente entre el endocrinólo-
go pediátrico y el de adultos. Como esto no 
es factible en la mayoría de los casos, parece 
lógico que una vez alcanzada la talla final sea 
el facultativo que esté atendiendo al paciente 
cuando este alcance su talla final (edad ósea, 
velocidad de crecimiento) quien inicie la 
reevaluación3. El momento indicado para la re-
evaluación es al final del período de crecimien-
to longitudinal (definido con anterioridad).
Respecto a cómo realizar esta evaluación, 
existen varias propuestas publicadas en la 
literatura. Existe acuerdo en que el intervalo 
sin tratamiento no debe ser inferior a un mes 
(y hasta tres meses), y que el resto de los défi-
cits hormonales deben estar corregidos. Debe 
considerarse el efecto de los estrógenos por 
vía oral en las concentraciones de IGF-I, si 
bien su influencia en el diagnóstico de GHD 
persistente no ha sido evaluada3.
Las concentraciones de GH vuelven a su 
situación basal tras la suspensión del trata-
miento en alrededor de una semana; sin embar-
go, las de IGF-I, IGFBP3 y la subunidad ácido 
lábil pueden tardar entre seis y 12 meses22,25.
Además del eje somatotropo y, por tanto, 
la necesidad de continuar el tratamiento con 
GH, se debe reevaluar el resto de los ejes y 
tener en cuenta la influencia de la suspensión 
de GH sobre la dosis de otros tratamientos. 
El diagnóstico de hipogonadismo hipogo-
nadotropo puede ser difícil por el retraso 
de la edad ósea y las dificultades habituales 
en el diagnóstico diferencial entre pubertad 
retrasada fisiológica e hipogonadismo hipo-
gonadotropo26.
Podemos diferenciar tres protocolos de 
procedimiento descritos recientemente3.
Protocolo de la European Society 
of Pediatric Endocrinology
En el consenso de 2005 no consideró nece-
sario reevaluar a aquellos pacientes con pan-
hipopituitarismo grave (tres o más déficits) 
congénito o adquirido27. En adultos con tres 
déficits hormonales, existe GHD en el 96% 
de los casos, y con cuatro, asciende hasta el 
99%, y eso es similar en la transición. En 
los demás casos, estableció dos grupos de 
riesgo de persistencia del GHD en los que la 
recomendación de reevaluación es distinta 
(figs. 5-1 y 5-2)3:
1. Alto riesgo:
a. GHD grave en la infancia de causa 
genética (con o sin otros déficits hor-
monales asociados), o en relación con 
una alteración estructural hipotála-
mo hipofisaria, tumores del sistema 
nervioso central o antecedente de 
irradiación craneal en dosis altas.
b. En esta situación, la determinación 
del factor de crecimiento similar a la 
insulina I (IGF-I) inferior a –2 DS es 
diagnóstica de GHD en el adulto. Si el 
IGF-I fuese superior a –2 DS, debe rea-
lizarse una prueba de estímulo de GH.
2. Bajo riesgo:
a. IGHD, ya sea aislado o asociado a 
otros déficits hormonales. En este 
caso se precisa la determinación de 
IGF-I y una prueba de estímulo para 
GH. Se debe valorar, en todo caso, 
la posibilidad de una endocrinopatía 
evolutiva y reevaluar en seis a 12 
meses si la respuesta a la prueba de 
hipoglucemia insulínica de GH fuera 
superior a 5 mg/l e inferior a 10 mg/l. 
Actualización en Neuroendocrinología70
FIGURA 5-2 Propuesta de la European Society of Pediatric Endocrinology para la reevaluación en el tratamiento 
con hormona de crecimiento27. GH, hormona de crecimiento; GHD, déficit de hormona de crecimiento; IGF-I, factor 
de crecimiento similar a la insulina I. (Modificado de Clayton et al., 200527.)
FIGURA 5-1 Propuesta de la European Society of Pediatric Endocrinology para la transición en el tratamiento 
con hormona de crecimiento27. GH, hormona de crecimiento; GHD, déficit de hormona de crecimiento. (Modificado de 
Clayton et al., 200527.)
71Capítulo | 5 Déficit de hormona de crecimiento en la época de transición…
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Hasta el 75% de los casos de IGHD 
de la infancia no se confirma en la 
reevaluación, probablemente por 
tratarse de déficits parciales. No obs-
tante, enel 25% de los casos el déficit 
persiste en la edad adulta20,22,28.
Protocolo de Radovick et al.25
Estos investigadores hicieron un protocolo en 
el que consideraron tres grupos. Realmente 
constituye una modificación del protocolo 
de la European Society of Pediatric Endo-
crinology3.
Riesgo alto
En este grupo se incluyen pacientes con: 
patología orgánica con múltiples déficits hi-
pofisarios (MPHD) o IGHD con mutaciones 
en genes que influyen en el desarrollo de la 
hipófisis (Pou1f1, Prop1, Hesx-1, Lhx-3, Lhx-4), 
en la expresión del gen de la GH (muta-
ción GH-1) o alteraciones de la línea media 
con MPHD. Estos pacientes no precisan re-
evaluación y el tratamiento podría mantenerse 
ajustando la dosis.
Riesgo medio
Se incluyen aquellos con MPHD idiopáticos 
o adquiridos e IGHD adquirido de etiología 
desconocida, o bien con antecedentes de tu-
mor, cirugía o irradiación hipofisaria. Deben 
reevaluarse tras un mes sin tratamiento y, si 
el IGF-I fuera normal, realizar una prueba 
de estímulo (hipoglucemia insulínica o de 
hormona liberadora de GH, GHRH-arginina), 
al igual que en los de riesgo bajo.
Riesgo bajo
Son los casos con IGHD con hipófisis normal 
y sin antecedentes de interés. Deben reeva-
luarse tras al menos un mes sin tratamiento 
y realizar en todos los casos test de estímulo.
Protocolo de la American Association 
of Clinical Endocrinologists, 200929,30
Es el primer protocolo con niveles de eviden-
cia y el más completo. Como novedades res-
pecto a los previos, especifica cómo actuar en 
caso de lesión idiopática o sospecha de origen 
hipotalámico y, ante la falta de suministro en 
algunos países de GHRH, lo que dificulta la 
realización de una prueba de GHRH más ar-
ginina, propone la prueba de glucagón como 
tercera opción de test o segunda opción tras 
el de hipoglucemia insulínica cuando no se 
dispone de GHRH. Además, refuerza la im-
portancia de considerar el IMC del paciente 
para valorar la respuesta de GHRH más argi-
nina. Probablemente, la guía de la European 
Society of Pediatric Endocrinology sea la 
más empleada en nuestro medio, pero, por 
los aspectos anteriormente comentados, la 
guía de la American Association of Clinical 
Endocrinologists puede considerarse la guía 
más completa y la única en considerar niveles 
de evidencia3.
Determinación de IGF-I. 
Pruebas de estímulo. Otras pruebas
El IGF-I, tras la suspensión del tratamiento 
con GH, puede tardar en alcanzar su nivel 
«basal» entre seis y 12 meses22; por otro la-
do, un IGF-I normal no excluye el GHD en 
adultos31. Mientras unos autores establecen 
el punto de corte de IGF-I inferior a 84 mg/
dl32, otros lo sitúan con concentraciones de 
IGF-I inferiores a –2 DS (aproximadamente 
100 mg/dl)5.
Se deben recordar las causas de IGF-I 
falsamente bajas: malnutrición, enfermedad 
hepática, diabetes mellitus mal controlada e 
hipotiroidismo.
Hay que tener en cuenta también que las 
concentraciones de IGFBP-3 no tienen valor 
para el diagnóstico.
Debido a que la secreción de GH se reali-
za de forma pulsátil, son necesarias pruebas 
de provocación para investigar si su secre-
ción es suficiente. Existen múltiples pruebas 
farmacológicas de estimulación y cada una 
de ellas muestra ventajas e inconvenientes. 
La elección de la más adecuada se basa 
en su relación entre fiabilidad y seguridad. 
Aunque no se haya establecido la óptimo 
para emplear en la transición, la de hipo-
glucemia insulínica, realizada en unidades 
de endocrinología experimentadas, ha sido 
propuesta por su relación eficacia/seguridad1.
La prueba de hipoglucemia insulínica se 
considera el gold standard para el diagnóstico 
de GHD en adultos, y permite valorar tanto la 
Actualización en Neuroendocrinología72
secreción de GH como la función del eje hipo-
tálamo-hipofisario-adrenal26,33. Hay que tener 
en cuenta que está contraindicada en pacientes 
con tratamiento anticonvulsivante, con his-
toria de cardiopatía isquémica o que padecen 
insuficiencia adrenal2,27. Otro de sus inconve-
nientes es que tiene bastante variabilidad in-
dividual. Por otra parte, no valora diferencias 
según el IMC y los obesos tienen menor res-
puesta de GH. La falta de punto de corte por 
IMC tiene implicaciones clínicas. Además, en 
los estudios publicados34,35, el grupo control 
incluyó también a sujetos obesos, pero sin 
diferenciar respuestas según el IMC. Por otro 
lado, en la obesidad simple pueden detectarse 
concentraciones de IGF-I normales e incluso 
elevadas a pesar de existir GHD, ya que puede 
aumentar la sensibilidad (mayor respuesta de 
IGF-I a dosis bajas de GH).
Las de GHRH más arginina o GHRH más 
GH related peptide 6 (GHRP6) requieren la 
integridad del eje hipotálamo-hipofisario. Por 
ello, en los primeros cinco años tras radiote-
rapia hipotalámica debería valorarse la reali-
zación de pruebas de hipoglucemia insulínica 
si los demás estímulos fueran normales30,32.
El test de GHRH más arginina está 
validado26,36 y presenta una excelente sensibi-
lidad y especificidad tanto en niños como 
en adultos, cuando se consideran puntos de 
corte adecuados 37,38. Tiene la ventaja de su 
escasa variabilidad individual. Es al menos 
tan sensible y tan útil como el de hipoglu-
cemia insulínica para reevaluar el GHD en 
la transición. Solo está contraindicado en la 
insuficiencia renal, con muy buen perfil de 
seguridad. No existen diferencias en sexo 
y edad, pero sí en IMC.La utilización de 
GHRH puede producir efectos secundarios: 
flushing, vasodilatación, parestesias, náuseas 
o alteración del sabor. Además, no está dis-
ponible en muchos centros.
Las pruebas de glucagón, GHRH y clo-
nidina se han mostrado menos útiles en el 
diagnóstico del GHD durante la transición, 
y no se han establecido puntos de corte para 
ellos27,33,39.
Respecto al punto de corte de GH, es 
importante recordar que su secreción no es la 
misma a los 16 que a los 50 años, y por ello 
no es lógico utilizar siempre el mismo valor. 
Si se utilizan los criterios de la European 
Society of Pediatric Endocrinology27 en la 
respuesta a las pruebas de estímulo de GH, 
tenemos tres categorías de diagnóstico:
1. GHD en la infancia: pico de GH inferior 
a 10 mg/l.
2. GHD en la transición: pico de GH inferior 
a 5 mg/l.
3. GHD en el adulto: pico de GH inferior a 
3 mg/l.
En la transición, la propuesta de la Euro-
pean Society of Pediatric Endocrinology es 
utilizar siempre y para todos los estímulos 
un punto de corte de 5 mg/l. Un valor de GH 
inferior a 5,1 mg/l con insulina equivale a 
uno menor de 4,15 mg/l con GHRH más 
arginina (el 5% de sensibilidad y el 92% de 
especificidad para GHD en adultos)40. Por 
otra parte, algunos autores contemplan la 
concentración de GH inferior a 6,1 mg/l31. 
Entendemos que la diferencia puede residir 
en el método de laboratorio empleado para 
la determinación de GH. Por eso, es impor-
tante conocerlo, teniendo en cuenta que en 
la mayoría de publicaciones los puntos de 
corte utilizados se definen para métodos 
de radioinmunoanálisis3.
En España existen comités asesores para el 
tratamiento con GH y sustancias relacionadas 
en las diferentes comunidades autónomas que 
validan el inicio y seguimiento del tratamiento 
con GH en niños y adultos. Por el momento, 
un punto de corte de GH inferior a 5 mg/l no 
está absolutamente aceptado en todos ellos3.
El punto de corte para la prueba de GHRH 
más arginina está muy debatido. Inicialmente 
se propuso utilizar el valor del pico de GH 
de 9 ng/ml utilizado en los adultos. Posterior-
mente se propuso utilizar el de 19 ng/ml em-
pleado en los niños, ya que tenía un 100% de 
sensibilidad y un 97% de especificidad. Sin 
embargo, este valor ha sido solo validado en 
una cohorte pequeña de pacientes. Además, 
se obtuvo en sujetos delgados y debería ser 
validado en pacientes con sobrepeso y obe-
sidad, ya que esta última se asocia con una 
secreción de GH basal y pulsátil menor y 
con una respuesta inferior a las pruebas de 
estímulo. Por tanto, la obesidad y parámetros 
relacionados,como la circunferencia de la 
73Capítulo | 5 Déficit de hormona de crecimiento en la época de transición…
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cintura, la grasa troncular y el tejido adiposo 
visceral, deberían tenerse en cuenta para es-
tablecer puntos de corte apropiados41.
Cuando se utiliza GHRH más GHRP6, 
se considera GHD cuando la concentración 
alcanzada es inferior a 10 mg/l, aunque fal-
tan estudios amplios y con criterios homo-
géneos3. Si estuviera entre más de 10 mg/l 
y menos de 20 mg/l, debería realizarse otra 
prueba.
Sin embargo, hay que tener en cuenta 
que la limitación más seria en el diagnóstico 
reside en los ensayos, ya que no ha habido 
ninguno estándar ampliamente utilizado y 
el método de análisis influencia los resulta-
dos para la valoración de GHD42. Además, 
los puntos de corte utilizados dependen del 
método empleado43. La ausencia de un cali-
brador estándar de GH universal añade aún 
más incertidumbre42. Las guías de consenso 
de 2007 recomiendan la adopción de la Pre-
paración de Referencia Internacional 98/574 
de GH recombinante de 22 kDa en todos los 
ensayos34,44.
El diagnóstico final debería establecerse 
considerando el máximo de respuesta de GH, 
el IGF-I, los síntomas, la genética (si procedie-
se) y la imagen en la resonancia magnética3.
Tratamiento
No todos los autores comparten la idea de 
que deba indicarse el tratamiento en todos los 
casos. Por un lado, en el consenso de la Euro-
pean Society of Pediatric Endocrinology de 
2005 se defendió ofrecer tratamiento a todos 
los pacientes deficitarios, mientras que otros 
autores más críticos sostienen que la decisión 
no debería basarse únicamente en un punto 
de corte bioquímico, y que debería realizarse 
una valoración integral del paciente teniendo 
en cuenta sus preferencias tras exponer las 
ventajas potenciales del tratamiento en la 
edad adulta. En el caso de que el paciente 
rechazase el tratamiento, debería seguirse a 
largo plazo40.
En la tabla 5-1 se recogen las diferencias 
a nivel de composición corporal, masa ósea, 
TABLA 5-1 Riesgos frente a beneficios del tratamiento con hormona 
de crecimiento durante la transición3,4
Parámetro Mantenido Interrumpido
Composición corporal
Porcentaje de grasa No aumenta Incremento anormal
Masa muscular No disminuye Descenso anormal
Fuerza física Normal Reducida
Tolerancia al ejercicio Normal Reducida
Masa ósea Alcanza el pico en la 
edad ósea del adulto
Reducción en la densidad 
mineral ósea
Riesgo de osteoporosis, fracturas Normal Incremento
Perfil lipídico/riesgo cardiovascular
Colesterol, triglicéridos Normal Incremento
Morbilidad y mortalidad por evento 
cardiovascular
Normal Incremento
Calidad de vida
Impacto psicológico Positivo Negativo
Impacto educacional Positivo Negativo
Impacto vocacional Positivo Negativo
Actualización en Neuroendocrinología74
perfil lipídico y de calidad de vida entre los 
pacientes que interrumpen o mantienen el 
tratamiento con GH tras alcanzar la talla 
adulta3,4. En el cuadro 5-1 se muestran los 
efectos de la sustitución con GH en la com-
posición corporal y en el hueso3,5,30,40.
Otro punto de conflicto es la convenien-
cia o no del «período de vacaciones», ya que, 
además, no existen datos sobre el efecto de 
estos períodos cortos de interrupción en el 
estado metabólico de los pacientes durante 
la transición3.
Dosificación
La dosis inicial ha pasado de calcularse por 
el peso, posteriormente por el peso ideal y 
finalmente por aproximación a la dosis del 
adulto3.
Tras alcanzar la talla final, no se debe usar 
la dosis pediátrica de 25 mg/kg/día, sino uti-
lizar la de aproximación a la del adulto. Para 
ello debe comenzarse entre 0,2 y 0,5 mg/día, 
con dosis más altas en las niñas en tratamiento 
con estrógenos. Posteriormente, debe ajus-
tarse según la respuesta clínica y mantener el 
IGF-I entre 0 y +2 DE. Una respuesta clínica 
adecuada podría hacer mantener la misma do-
sis a pesar de concentraciones subóptimas de 
IGF-I27. En la transición rara vez se precisan 
más de 2 mg diarios3. En las recomendaciones 
de la European Society of Pediatric Endo-
crinology se aconseja iniciar con 0,2 mg/día 
en varones y con 0,3 mg/día en mujeres8. La 
administración debe ser diaria, subcutánea y 
preferiblemente nocturna.
Monitorización del tratamiento
Se deben recordar las interferencias con otros 
tratamientos hormonales y no olvidar que el 
cambio de dosis de GH puede hacer nece-
sario el ajuste de las dosis de los restantes 
tratamientos sustitutivos. La sustitución con 
estrógenos, una vez completa la pubertad, 
no debe realizarse por vía oral, ya que por 
esta vía disminuyen la acción de la GH, con 
mayor requerimiento de dosis. Además, la 
Cuadro 5-1 Efectos de la sustitución de hormona de crecimiento en el período 
de transición3,5,30,40
Composición corporal
•	 Aumento de masa muscular
•	 Disminución de masa grasa
•	 Incremento de masa ósea
•	 Las mujeres ganan una pequeña cantidad de 
masa muscular sin cambios en la masa grasa
•	 Los hombres ganan bastante masa mus­
cular y pierden una cantidad significativa 
de masa grasa
•	 El cambio en la relación masa ósea/talla es 
mayor en los hombres
En el hueso
•	 En el GHD con CO hay una reducción sig­
nificativa del grosor cortical y de la DMO
•	 La suspensión de la GH en la transición 
limita la adquisición del pico de masa ósea 
y promueve el desarrollo de osteopenia en 
la edad adulta
•	 El tratamiento con GH aumenta el conteni­
do mineral óseo en los casos de déficit más 
grave de GH
Metabólicos
•	 El GHD en la transición produce aumen­
to del colesterol total, colesterol LDL y 
apoproteína B, con disminución del 
colesterol HDL. Con la sustitución, los 
cambios son variables según los autores: 
sin cambios en el colesterol LDL, colesterol 
HDL y triglicéridos, o bien aumento del 
colesterol HDL o disminución del coles­
terol LDL
•	 El tratamiento con GH disminuye la sensi­
bilidad a la insulina (clamp euglucémico) a 
pesar de la mejoría simultánea de la com­
posición corporal
Calidad de vida
•	 El único dato con alguna capacidad pre­
dictiva es la calidad de vida basal. El sexo, 
edad, intensidad del déficit, otros déficits 
hormonales asociados, cambios de compo­
sición corporal o concentraciones de IGF­I 
no tienen ningún valor predictor
CO, déficit de hormona de crecimiento de inicio en la infancia; DMO, densidad mineral ósea; GH, hormona de 
crecimiento; GHD, déficit de GH; IGF­I, factor de crecimiento similar a la insulina tipo I.
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GH aumenta la conversión de T
4
 a T
3
, por 
lo que al inicio del tratamiento puede ser 
necesario el ajuste de levotiroxina. También 
puede ser necesario aumentar la dosis de hi-
drocortisona por la acción de la GH sobre 
la 11-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa 
tipo 1. Es importante tener en cuenta que el 
tratamiento de novo puede desenmascarar un 
hipotiroidismo secundario o una insuficiencia 
suprarrenal secundaria3. En la tabla 5-2 se 
recoge el plan de monitorización del trata-
miento2,27,31. Se debe prestar especial atención 
a la respuesta clínica.
TRATAMIENTO DE 
LA DEFICIENCIA DE HORMONA 
DE CRECIMIENTO EN EL ADULTO
Incidencia
El GHD en el adulto se ha estimado que 
afecta a uno de cada 100.000 habitantes 
anualmente, mientras que en el caso de inicio 
en la infancia y transición a la vida adulta 
se estima en dos casos por 100.000 al año45.
Prevalencia y etiología
En EE. UU. se diagnostican aproximadamen-
te 6.000 casos nuevos de GHD en adultos. 
Del 15 al 20% de los casos representan la 
continuación del GHD de inicio en la infan-
cia, y en el resto se produce como resultado 
de daños en el eje hipotálamo-hipofisario46. 
Este daño tiene lugar en casi dos tercios de 
los casos por tumores hipofisarios u otros 
tumores del área selar o por sutratamiento47.
Recientemente se describen cada vez más 
casos de GHD secundario a traumatismo 
craneoencefálico48. La mayoría de los casos 
de GHD y otros hipopituitarismos postrau-
máticos se desarrolla en el primer año, pero 
ha habido casos en que se desarrollaron hasta 
40 años después49,50. En el estudio realizado 
en España por el grupo ODA en 365 adultos 
con GHD las causas fueron: tumores hipofi-
sarios (61,7%), craneofaringiomas (11,2%), 
meningiomas (1,4%), otros tumores (disger-
minomas, gliomas, linfomas, astrocitomas, 
etc.) (2,7%), síndrome de Sheehan (10%), 
silla turca vacía (5,2%) y otros (hipofisitis, 
apoplejía hipofisaria, meningitis, histiocitosis 
e idiopática) (8,8%)51.
Características clínicas
Los adultos con GHD presentan un 7% más 
de grasa corporal total, con una disminución 
similar de la masa magra52,53. La mayor pro-
porción de masa grasa es fundamentalmente 
a expensas de la adiposidad central, con un 
aumento de la cintura. Existe también una 
alteración de los lípidos, con un aumento de 
las concentraciones de triglicéridos y una 
disminución de las de lipoproteína de alta 
densidad. Esta alteración en las concentra-
ciones de lípidos puede explicar, en parte, 
la observación de un aumento de grosor de la 
pared íntima-media, tal como se ha detectado 
por ecografía carotídea, en esta población54-56. 
TABLA 5-2 Seguimiento mínimo tras reiniciar el tratamiento con hormona 
de crecimiento2,27,31
Periodicidad Parámetros
Cada seis meses IGF­I* (mantener entre percentil 25 y 75)
Anualmente Peso, índice de masa corporal, cintura/cadera, presión arterial, pulso, 
test de calidad de vida
Cada dos a cinco años Perfil lipídico, densitometría (T­score en la década de los 20 años y T 
y Z­score posteriormente)**
*Recuerde no determinar IGF-I (factor de crecimiento similar a la insulina I) antes de las seis semanas del 
cambio de dosis.
**Durante el primer año, la DMO puede disminuir por el mayor remodelado óseo.
Actualización en Neuroendocrinología76
Estos factores pueden contribuir a la mayor 
incidencia de mortalidad cardiovascular ob-
servada en los pacientes con GHD57.
Amato et al. demostraron una reducción 
de la capacidad de ejercicio58. Tanto la reduc-
ción de la masa muscular y la fuerza como 
cambios existentes a nivel cardíaco, como la 
reducción de la masa ventricular izquierda y 
la disminución del gasto cardíaco, podrían 
contribuir a dicha disminución57.
En adultos deficitarios existe también 
una disminución de la densidad del hueso 
cortical y trabecular de 2,8 y 1,5 DE, res-
pectivamente, por debajo de la media con 
respecto a los controles58,59.
Presentan también disminución de la 
calidad de vida medida por diferentes cues-
tionarios: cuestionario de calidad de vida del 
GHD en adultos (QoL-AGHDA)60, Euro-Qol, 
EQ-5D (EuroQol Group 1990)61 y perfil de 
salud de Nottingham (NPH)62. Sin embargo, 
no queda claro si este deterioro en el bienestar 
psicológico se debe específicamente al GHD57.
Diagnóstico
Las pruebas de estímulo de la GH deberían 
realizarse solo si existiera sospecha evidente 
de GHD y solo si hubiera intención de tratar. 
Está indicada su realización en pacientes con 
enfermedad estructural que afecte al hipotála-
mo o a la hipófisis, historia de cirugía previa 
de esta área, antecedente de traumatismo cra-
neoencefálico o hemorragia subaracnoidea, o 
si existieran deficiencias de otras hormonas 
hipofisarias29,30.
La existencia de concentraciones de 
IGF-I por debajo de 84 mg/l (11 nmol/l) en 
presencia de tres o más déficits de otras hor-
monas hipofisarias sería diagnóstica de GHD 
sin ser necesaria la realización de pruebas de 
estímulo con un 95% de precisión63. Sin em-
bargo, las concentraciones de IGF-I pueden 
ser normales en el GHD y, en ese caso, se 
requieren pruebas de estímulo64.
La hipoglucemia insulínica sigue siendo 
el gold standard y debe ser considerada la 
prueba inicial a menos que existan contrain-
dicaciones para su uso, como enfermedad 
coronaria, historia de convulsiones o en 
individuos ancianos35.
La prueba de glucagón, cuando se utili-
za como punto de corte 3 ng/ml, tiene una 
sensibilidad para identificar controles sanos 
y adultos con GHD del 100 y el 97%, res-
pectivamente, y una especificidad del 100 y 
el 88%, respectivamente65,66.
La de GHRH más arginina ha sido con-
siderada en múltiples consensos comparable 
a la de la hipoglucemia insulínica y como 
alternativa posible cuando la anterior está 
contraindicada44,67. Sin embargo, dada la 
falta de disponibilidad existente en muchas 
ocasiones, desde 2008 existe una necesidad 
creciente de encontrar pruebas que diagnos-
tiquen el GHD en el adulto que sean fiables 
para utilizarlas cuando la hipoglucemia insu-
línica esté contraindicada o existan dificulta-
des para su realización57.
Los secretagogos de GH, como la ghreli-
na y sus miméticos, también se han estudiado 
como posibles estímulos. Macimorelina, un 
secretagogo activo por vía oral, en un es-
tudio reciente utilizando un punto de corte 
de 2,7 ng/ml, tiene una sensibilidad del 82%, 
una especificidad del 92% y una fiabilidad 
del 87%68.
Según las guías, tanto la hipoglucemia 
insulínica, la de glucagón, el test de GHRH 
más arginina cuando esté disponible y, proba-
blemente, los miméticos de ghrelina cuando 
estén validados podrían utilizarse para diag-
nosticar el GHD en el adulto. La edad, el 
sexo y el IMC pueden modificar la respuesta 
a algunos estímulos. Son necesarios más es-
tudios para determinar los mejores puntos 
de corte para aumentar la sensibilidad en el 
diagnóstico del GHD en esta población69.
Tratamiento
Existe consenso general en que muchas de 
las anomalías metabólicas y psicosociales 
asociadas con el GHD pueden revertirse con 
el tratamiento sustitutivo57. El tratamiento 
con GH consigue reducir la masa grasa y 
provoca un aumento de la masa muscular. 
La disminución de la masa grasa es, funda-
mentalmente, a expensas de la grasa visceral 
y la grasa troncular, sugiriendo que podría 
revertir la adiposidad central asociada con el 
GHD y potencialmente reducir el aumento 
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de riesgo cardiovascular que suponen las 
alteraciones de la composición corporal que 
conlleva el GHD70. El aumento de la masa 
magra es menos marcado que la reducción de 
la masa grasa, pero parece más sostenido71-73.
En cuanto al perfil lipídico alterado, 
cuando se añade GH al tratamiento con es-
tatinas puede existir un efecto sinérgico74. 
Además, la GH ha demostrado mejorar 
marcadores proinflamatorios y otros de ries-
go cardiovascular, incluidos la proteína C 
reactiva, la apolipoproteína B y las concen-
traciones de homocisteína75,76.
En lo que se refiere a la DMO, el tra-
tamiento sustitutivo con GH provoca una 
respuesta bifásica con un período inicial de 
seis a 12 meses en el que se produce un au-
mento de la reabsorción ósea, seguido de un 
aumento global de la masa ósea que persiste 
hasta 18 a 24 meses después de la suspensión 
del tratamiento77-79. Los mayores efectos se 
producen en el hueso trabecular77-80 y, en ge-
neral, tienen mayor respuesta los individuos 
con pérdida de masa ósea más grave y los 
hombres más que las mujeres78,81,82.
La mayoría de los pacientes experimen-
ta una mejora en la calidad de vida. El test 
de AGHDA monitoriza adecuadamente la 
calidad de vida en pacientes con GHD en el 
adulto, y el tratamiento con GH mejora la 
calidad de vida en adultos con GHD medido 
por AGHDA83.
La duración del tratamiento en adultos 
no se ha definido. Si es bien tolerado, con 
buena respuesta clínica no habría ninguna 
razón particular para interrumpirlo. Por el 
contrario, si no se percibe ningún beneficio 
clínico o bioquímico en al menos un año, 
podría suspenderse57. En España, la edad 
máxima de inicio y el mantenimiento a largo 
plazo pueden variar ligeramente según los 
diferentescomités asesores.
Dosificación
La dosis inicial de 0,2 a 0,4 mg/día subcutá-
nea disminuye la probabilidad de desarrollar 
efectos secundarios comunes, como artral-
gias, mialgias, parestesias y edema perifé-
rico. Posteriormente, la dosis debe ajustarse 
a intervalos de seis a ocho semanas según la 
respuesta clínica, evitando los efectos secun-
darios y monitorizando las concentraciones de 
IGF-I57. En mujeres, el tratamiento sustitutivo 
con estrógenos debe realizarse por vía trans-
dérmica, ya que el tratamiento por vía oral 
inhibe la producción hepática de IGF-I84 y 
requiere utilizar dosis superiores de GH.
Además de la GH de administración dia-
ria, se han desarrollado varias formulaciones 
y análogos de GH de acción más prolongada.
Monitorización
Una vez ajustada la dosis, se deben revisar 
semestralmente la presión arterial, el peso, 
la circunferencia de la cintura y el IMC. Las 
concentraciones de glucosa basal y lípidos 
deben controlarse anualmente y siempre que 
se modifique la dosis. La DMO debe eva-
luarse al inicio y posteriormente cada dos 
años si fuese anormal. Deben valorarse test 
de calidad de vida al inicio y posteriormente 
anualmente para evaluar la respuesta al tra-
tamiento29,85.
Seguridad
Los efectos adversos más comunes rela-
cionados con el tratamiento sustitutivo con 
GH son: edema periférico, artralgias, sín-
drome del túnel del carpo y parestesias. Estos 
efectos son más frecuentes en personas de 
mayor edad, mayor peso y en aquellos que 
reciben una dosis mayor de la recomendada86. 
También se ha descrito un caso de edema 
macular y otro de retinopatía proliferativa 
en pacientes no diabéticos87. La hipertensión 
endocraneal benigna o pseudotumor cerebri 
puede ocurrir en niños, pero también se ha 
descrito un caso en adultos88. En ancianos, 
puede ocurrir ginecomastia, sobre todo si se 
utilizan dosis más altas89. A nivel cardíaco, 
las dosis adecuadas se relacionan con una 
mejoría de la función sistólica y diastólica; 
mientras que en ancianos tratados con dosis 
elevadas se ha observado un incremento ina-
propiado de la masa ventricular izquierda90.
Los pacientes con GHD tienen una me-
nor sensibilidad a la insulina, que empeora 
durante los primeros meses de la sustitución. 
En el seguimiento a largo plazo, existe un 
Actualización en Neuroendocrinología78
gran debate en si permanece disminuida, no 
cambia, o incluso mejora con el tratamiento 
a largo plazo90. En relación con el riesgo de 
desarrollar diabetes mellitus tipo 2, los datos 
son contradictorios. En el análisis de 5.120 
pacientes incluidos en la cohorte KIMS (Pfi-
zer International Metabolic Database), 26 
hombres y 17 mujeres desarrollaron diabetes 
mellitus tipo 2 durante el tratamiento (16 de 
ellos durante el primer año de seguimiento). 
Tras comparar con una cohorte estándar, se 
concluyó que no existía un incremento del 
riesgo de diabetes mellitus tipo 2 en pacien-
tes con IMC normal91. En un estudio retros-
pectivo multicéntrico con 750 adultos con 
GHD, no se encontró mayor incidencia de 
diabetes mellitus tipo 2 en los pacientes varo-
nes, pero sí en las mujeres. Esta asociación la 
atribuyeron, en parte, al mayor IMC y menor 
actividad física que presentaban las muje-
res92. En un análisis más reciente del KIMS 
que incluyó a 5.143 pacientes, se encontró 
seis veces más riesgo de desarrollar diabetes 
mellitus tipo 2 en los pacientes tratados con 
GH. No hubo asociación con la dosis de GH 
recibida o con las concentraciones de IGF-I. 
Además, el riesgo disminuía con la duración 
del tratamiento93.
En el estudio de la cohorte HypoCCS 
(Hypopituitary Control and Complications 
Study), que incluyó a 2.922 pacientes de 
EE. UU. y 3.709 europeos, no se encontró 
mayor incidencia de diabetes mellitus tipo 2 
en los pacientes tratados. Los pacientes que 
la desarrollaron tenían mayor prevalencia 
de obesidad. Según esto, el tratamiento con 
GH altera el metabolismo hidrocarbonado, 
aunque no parece que incremente el riesgo de 
diabetes mellitus a largo plazo, y, por el con-
trario, sería más probable una disminución 
del riesgo vascular, puesto que el tratamiento 
mejora el perfil lipídico y modifica positi-
vamente la composición corporal. Aun así, 
es recomendable que en los pacientes con 
diabetes mellitus o con predisposición a pa-
decerla se ajuste más lentamente la dosis has-
ta alcanzar los objetivos de la sustitución94.
Otra incógnita era si el tratamiento con 
GH se relacionaba con mayor riesgo de re-
currencia o progresión de las tumoraciones 
hipotálamo-hipofisarias que ocasionaron el 
déficit. Los datos disponibles no sugieren 
dicho riesgo. En un análisis del KIMS, en 
el que se incluyeron 1.034 pacientes con 
GHD, se observaron cuatro casos de ade-
nomas pituitarios recurrentes, un adenoma 
productor de gonadotrofinas y un disgermi-
noma recurrente. En un estudio de casos y 
controles con pacientes alemanes (KIMS), no 
se encontró mayor riesgo de recurrencia ni de 
progresión comparado con el grupo control 
durante el seguimiento a cinco años95. Tam-
poco los craneofaringiomas tienen mayor 
riesgo de recurrencia durante el tratamiento. 
Abs et al. no encontraron mayor riesgo de 
recurrencia en 127 pacientes adultos con 
craneofaringioma reclutados en el KIMS 
durante los años 1994 a 199695. En un estudio 
que incluyó a 57 pacientes tratados mediante 
cirugía y/o radioterapia, el tratamiento con 
GH no disminuyó la tasa de supervivencia 
libre de progresión en el seguimiento a 10 
años96.
Se ha demostrado que la GH y el IGF-I 
tienen propiedades mitogénicas y proliferati-
vas. Estudios de población han encontrado un 
doble de riesgo de cáncer de próstata, colo-
rrectal y de mama (en mujeres premenopáusi-
cas) con concentraciones de IGF-I en el lími-
te superior de normalidad97. En otro estudio 
se describió una posible protección frente al 
cáncer en personas que tienen concentracio-
nes bajas de IGF-I98. Posteriormente, diversos 
estudios han demostrado que el tratamiento a 
largo plazo con GH no se asocia a un mayor 
riesgo de mortalidad por neoplasias99,100.
En un análisis de la cohorte KIMS que 
incluyó a 14.752 adultos tratados con GH 
(el 58,2% sin tratamiento previo), se encon-
traron neoplasias en 469 pacientes (274 hom-
bres y 195 mujeres), siendo las más frecuen-
tes las neoplasias de piel, próstata y mama. 
El intervalo entre el inicio del tratamiento 
con GH y el diagnóstico de alguna neoplasia 
varió entre uno y 175 meses, siendo diagnos-
ticados durante los primeros seis meses un 
total de 41 casos; sin embargo, no se encontró 
mayor riesgo de malignidad al compararlo 
con el grupo control101. En un subestudio de 
la misma base de datos, en que se analizaron 
las causas de muerte de 1.286 pacientes con 
hipopituitarismo, se encontró un exceso de 
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mortalidad por hipocortisolismo agudo y por 
neoplasias cerebrales de novo. Estos tumo-
res afectaron a ocho pacientes (seis de ellos 
tratados con radioterapia craneal102. Otro 
subestudio de la base del KIMS no encon-
tró asociación entre las concentraciones de 
IGF-I de pacientes en tratamiento con GH y 
el riesgo de neoplasia, aunque sí se encon-
tró asociación con concentraciones elevadas 
de IGFBP-2 y 3103. Un análisis de la base de 
datos de la cohorte HypoCCs que incluyó a 
7.780 adultos con hipopituitarismo (6.840 
con tratamiento sustitutivo y 940 sin trata-
miento) con una media de seguimiento de 3,7 
años en el grupo tratado y 2,9 años en el no 
tratado, encontró 142 neoplasias en el grupo 
con tratamiento, con una incidencia similar 
a la de la población general. Las neoplasias 
descritas fueron de próstata, mama, melano-
ma maligno, colorrectal, tiroides y glioma104.
En conclusión, no hay evidencia de que el 
tratamiento con GH se asocie a mayor riesgo 
de neoplasias de novo o recurrencias. Sin em-
bargo, la existenciade una neoplasia activa 
es una contraindicación para el tratamiento 
con GH.
BIBLIOGRAFÍA
 1. Inzaghi E, Cianfarini S. The challenge of growth 
hormone deficiency diagnosis and treatment during 
the transition from puberty into adulthood. Front 
Endocrinol (Lausanne) 2013;20:4-34. 
 2. Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, 
Merriam GR, Shalet SM, Vance ML, et al. Evaluation 
and treatment of adult growth hormone deficiency: 
an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. 
J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1621-34. 
 3. Álvarez-Escolá C, Fernández-Rodríguez E, Recio-
Córdova JM, Bernabéu-Morón I, Fajardo-Mon-
tañana C. en representación del Área de Conoci-
miento de Neuroendocrinología de la Sociedad 
Española de Endocrinología y Nutrición Consensus 
document of the Neuroendocrinology area of the 
Spanish Society of Endocrinology and Nutrition on 
management of hypopituitarism during transition. 
Endocrinol Nutr 2013. [Epub ahead of print.]
 4. Argente J, Álvarez-Escolá C, de Miguel-Novoa 
P. Tratamiento con hormona de crecimiento en el 
período de transición del niño al adulto. Rev Horm 
Crecim 2011;16:105-6. 
 5. Clayton P, Gleeson H, Monson J, Popovic V, Shalet 
SM, Christiansen JS. Growth hormone replacement 
throughout life: Insights into age-related respon-
ses to treatment. Growth Horm IGF Res 2007;17: 
369-82. 
 6. Savage MO, Drake WM, Carroll PV, Monson JP. 
Transitional care of GH deficiency: when to stop 
GH therapy. Eur J Endocrinol 2004;151:S61-5. 
 7. Nguyen VT, Misra M. Transitioning of children 
with GH deficiency to adult dosing: changes in 
body composition. Pituitary 2009;12:125-35. 
 8. Norrelund H, Vahl N, Juul A, Moller N, Alberti 
KGMM, Skakkebæk NE, et al. Continuation of 
growth hormone therapy in GH-deficient patients 
during transition from childhood to adulthood: 
impact on insulin sensitivity and substrate meta-
bolism. J Clin Endocrinol Metab 2000;8:1912-7. 
 9. Vahl N, Juul A, Jørgensen JO, Orskov H, Skakke-
baek NE, Christiansen JS. Continuation of growth 
hormone (GH) replacement in GH-deficient pa-
tients during transition from childhood to adult-
hood: a two-year placebo-controlled study. J Clin 
Endocrinol Metab 2000;85:1874-81. 
 10. Underwood LE, Attie KM, Baptista J. Growth 
hormone dose-response in young adults with 
childhood-onset GH deficiency: a two year, mul-
ticenter, multiple dose, placebo-controlled study. 
J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5273-80. 
 11. Attanasio AF, Shavrikova E, Blum WF, Cromer M, 
Child CJ, Paskova M, et al. Continued growth hor-
mone (GH) treatment after final height is necessary 
to complete somatic development in childhood- 
onset GH-deficient patients. J Clin Endocrinol 
Metab 2004;89:4857-62. 
 12. Carroll PV, Drake WM, Maher KT, Metcalfe K, 
Shaw NJ, Dunger DB, et al. Comparison of con-
tinuation or cessation of growth hormone (GH) 
therapy on body composition and metabolic status 
in adolescents with severe GH deficiency at com-
pletion of linear growth. J Clin Endocrinol Metab 
2004;89:3890-5. 
 13. Johannsson G, Albertsson-Wikland K, Bengts-
son BA. Discontinuation of growth hormone 
(GH) treatment: metabolic effects in GH-deficient 
and GH-sufficient adolescent patients compared 
with control subjects. J Clin Endocrinol Metab 
1999;84:4516-24. 
 14. Colao A, di Somma C, Salerno M, Spinelli L, Orio 
F, Lombardi G. The cardiovascular risk of GH-
deficient adolescents. J Clin Endocrinol Metab 
2002;87:3650-5. 
 15. Koltowska-Häggström M, Geffner ME, Jönsson P, 
Monson JP, Abs R, Hána V, et al. Discontinuation 
of growth hormone (GH) treatment during the 
transition phase is an important factor determining 
the phenotype of young adults with non idiopathic 
childhood-onset GH deficiency. J Clin Endocrinol 
Metab 2010;95:2646-54. 
 16. Matkovic V, Jelic T, Wardlaw GM, Ilich JZ, Goel 
PK, Wright JK, et al. Timing of peak bone mass 
in Caucasian females and its implication for the 
prevention of osteoporosis. Inference from a cross-
sectional model. J Clin Invest 1994;93:799-808. 
 17. Saggese G, Baroncelli GI, Bertolloni S, Barsanti 
S. The effect of long-term growth hormone (GH) 
treatment on bone mineral density in children 
with GH deficiency. Role of GH in the attainment 
Actualización en Neuroendocrinología80
of peak bone mass. J Clin Endocrinol Metab 
1996;81:3077-83. 
 18. Drake WM, Carroll PV, Maher KT, Metcalfe KA, 
Camacho-Hübner C, Shaw N, et al. The effect of 
cessation of growth hormone (GH) therapy on bone 
mineral accretion in GH-deficient adolescents at 
the completion of linear growth. J Clin Endocrinol 
Metab 2003;88:1658-63. 
 19. Shalet S. Adolescents with childhood-onset GHD: 
how do we get them to peak bone mass? Horm Res 
2006;65(Suppl. 2):17-22. 
 20. Mauras N, Peskovitz OH, Allada V, Messig M, 
Wajnrajch MP, Lippe B. Limited efficacy of 
growth hormone during transition of GH-deficient 
patients from adolescence to adulthood: a phase 
III multicenter, double-blind, randomized two year 
deficiency at completion of linear growth. J Clin 
Endocrinol Metab 2005;9:3946-55. 
 21. Tauber M, Moulin P, Pienkowski C, Jouret B, 
Rochiccioli P. Growth hormone (GH) retesting 
and auxological data in 131 GH-deficient patients 
after completion of treatment. J Clin Endocrinol 
Metab 1997;82:352-6. 
 22. Maghnie M, Strigazzi C, Tinelli C, Autelli M, Cis-
ternino M, Loche S, et al. Growth hormone (GH) 
deficiency (GHD) of childhood onset: reassessment 
of GH status and evaluation of the predictive cri-
teria for permanent GHD in young adults. J Clin 
Endocrinol Metab 1999;84:1324-8. 
 23. Attanasio AF, Howell S, Bates PC, Frewer P, Chip-
man J, Blum WF, et al. Body composition, IGF-1 
and IGFBP3 as outcome measures in severely GH-
deficient (GHD) patients after childhooh GH treat-
ment: a comparison with adult onset GHD patients. 
J Clin Endocrinol Metab 2002;87: 3368-72. 
 24. Conway GS. Considerations for transition from 
paediatric to adult endocrinology: women with 
Turner’s syndrome. Growth Horm IGF Res 
2004;14:S77-84. 
 25. Radovick S, DiVall S. Approach to the growth 
hormone-deficient child during transition to adult-
hood. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1195-2000. 
 26. Geffner ME. Transition to the adult endocrin Geff-
ner ME. Transition to the adult endocrine clinic; 
testing pituitary function- what test and when? 
Growth Horm IGF Res 2003;13:S117-21. 
 27. Clayton PE, Cuneo RC, Juul A, Monson JP, Sha-
let SM, Tauber M. Consensus statement on the 
manage ment of the GH-treated adolescent in the 
tran sition to adult care. Eur J Endocrinol 2005;152: 
165-70. 
 28. Leger J, Danner S, Simon D, Garel P, Czernichow 
P. Do all patients with childhood-onset growth 
hormone deficiency (GHD) and ectopic neurohy-
pophysis have persistent GHD in adulthood? J Clin 
Endocrinol Metab 2005;90:650-9. 
 29. Cook DM, Yuen KCJ, Biller BMK, Kemp SF, 
Vance ML, AACE. Growth hormone use in growth 
hormone transition patients-2009 update. Endocr 
Pract 2009;15(Suppl 2):1-29. 
 30. Molich ME, Clemmons DR, Malozowski S, 
Merriam GR, Vance ML. Evaluation and treatment 
of adult hormone deficiency: An Endocrine Society 
Clinical Practice Guidelines. J Clin Endocrinol 
Metab 2011;96:1587-609. 
 31. Maghnie M, Aimaretti G, Bellone S, Bona G, 
Bellone J, Baldelli R, et al. Diagnosis of GH 
deficiency in the transition period: accurancy of 
insulin tolerance test and insulin-like growth factor 
I measurement. Eur J Endocrinol 2005;152:589-96. 
 32. Ghigo E, Aimaretti G, Corneli G. Diagnosis of 
adult GH deficiency. Growth Horm IGF Res 
2008;18: 1-16. 
 33. Styne D M A practical approach to the diagnosis of 
growth hormone (GH) deficiency in patients transi-
tioning to adulthood using GH stimulation testing. 
J Pediatr Endocrinol Metab 2003;16: 637-43. 
 34. Ho KKY. (on behalf of the 2007 GH deficiency 
consensus workshop participants). Consensus gui-
delines for the diagnosis and treatment of adults 
with GH deficiency II: a statement of the GH 
research society in association with the EuropeanSociety for Pediatric Endocrinology, Lawson Wil-
kins Society, European Society of Endocrinology, 
Japan Endocrine Society, and Endocrine Society 
of Australia. Eur J Endocrinol 2007;157:695-700. 
 35. Biller BM, Samuels MH, Zagar A, Cook DM, Arafah 
BM, Bonert V, et al. Sensitivity and specicificy of 
six test for the diagnosis of adult GH deficiency. 
J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2067-79. 
 36. Aimaretti G, Baffoni C, Bellone S, Di Vito L, 
Corneli G, Arvat E, et al. Retesting young adults 
with childhood-onset growth hormone (GH) defi-
ciency with GH-releasing-hormone-plus-arginine-
test. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3693-9. 
 37. Corneli G, Di Somma C, Prodam F, Bellone J, 
Bellone S, Gasco V, et al. Cut-off limits of the GH 
response to GHRH plus arginine test and IGF-1 
levels for the diagnosis of GH deficiency in late 
adolescents and young adults. Eur J Endocrinol 
2007;157:701-8. 
 38. Giacomozzi C, Spadoni G, Pedicelli S, Scirè G, 
Cristofori L, Peschiaroli E, et al. Responses to 
GHRH plus arginine test are more concordant with 
IGF-1 circulating levels than responses to arginine 
and clonidine provocative tests. J Endocrinol Invest 
2012;35:742-7. 
 39. Gasco V, Corneli G, Beccuti G, Prodam F, Rovere 
S, Bellone J, et al. Retesting the childhood-onset 
GH-deficient patient. Eur J Endocrinol 2008;159: 
S45-52. 
 40. Leong GM, Johannsson G. Growth hormone 
deficiency: strategies and indications to continue 
growth hormone therapy in transition from adoles-
cence to adult life. Horm Res 2003;60:78-85. 
 41. Makimura H, Stanley T, Mun D, You SM, Grins-
poon SK. The effects of central adiposity on growth 
hormone (GH) response to GH-releasing hormone-
arginine stimulating testing in men. J Clin Endo-
crinol Metab 2008;93:4254-60. 
 42. Casanueva FF, Castro AI, Micic D, Kelestimur F, 
Diéguez C. New guidelines for the diagnosis of 
growth hormone deficiency in adults. Horm Res 
2009;71(Suppl 1):112-5. 
81Capítulo | 5 Déficit de hormona de crecimiento en la época de transición…
©
 E
ls
ev
ie
r.
 F
ot
oc
op
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ón
 e
s 
un
 d
el
ito
.
 43. Jansson C, Boguszewski C, Rosberg S, Carlsson 
L, Albertsson-Wikland K. Growth hormone (GH) 
assays: influence of standard preparations, GH 
isoforms, assay characteristics, and GH-binding 
protein. Clin Chem 1997;43:950-6. 
 44. Abs R. Update on the diagnosis of GH deficiency in 
adults. Eur J Endocrinol 2003;148(Suppl 2):S3-8. 
 45. Stochholm K, Gravholt CH, Laursen T, Jørgensen 
JO, Laurberg P, Andersen M, et al. Incidence of GH 
deficiency - a nationwide study. Eur J Endocrinol 
2006;155:61-71. 
 46. Gharib H, Cook DM, Saenger PH, Bengtsson BA, 
Feld S, Nippoldt TB, et al. American Association 
of Clinical Endocrinologists Growth Hormone 
Task Force. AACE clinical practice guidelines for 
growth hormone use in adults and children- 2003 
Update. Endocr Pract 2003;9:64-76. 
 47. Bates AS, Van’t Hoff W, Jones PJ, Clayton RN. The 
effect of hypopituitarism on life expectancy. J Clin 
Endocrinol Metab 1996;81:1169-72. 
 48. Edwards OM, Clark JDA. Post-traumatic hypopi-
tuitarism. Six cases and review of the literature. 
Medicine (Baltimore) 1988;65:281-90. 
 49. Gunn IR, Beastall GH, Matthews DM, Bath JC. 
Post-traumatic hypothalamic-pituitary dysfunction 
presenting with biochemical features of primary 
hypothyroidism. Ann Clin Biochem 1991;28: 
327-30. 
 50. Gunn IR, Beastall GH, Matthews DM, Bath JC. 
Post-traumatic hypothalamic-pituitary dysfunction 
presenting with biochemical features of primary 
hypothyroidism. Ann Clin Biochem 1991;28: 
327-30. 
 51. Sanmartí A, Lucas A, Hawkins F, Webb SM, Ulied 
A, on belhalf of the collaborative ODA group. Ob-
servational study in adult hypopituitary patients 
with untreated growth hormone deficiency. Clin 
Endocrinol (Oxf) 1998;49:765-71. 
 52. Cuneo RC, Salomon F, McGauley GA, Sönksen 
PH. The growth hormone deficiency syndrome in 
adults. Clin Endocrinol (Oxf) 1992;37:387-97. 
 53. Carroll P, Christ ER, Bengtsson BA, Carlsson 
L, Christiansen JS, Clemmons D, et al. Growth 
hormone deficiency in adulthood and the effects 
of growth hormone replacement: a review. Growth 
Hormone Research Society Scientific Committee. 
J Clin Endocrinol Metab 1998;83:382-95. 
 54. Leonsson M, Hulthe J, Oscarsson J, Johannsson 
G, Wendelhag I, Wikstrand J, et al. Intima-media 
thickness in cardiovascularly asymptomatic hypo-
pituitary adults with growth hormone deficiency: 
relation to body mass index, gender, and other 
cardiovascular risk factors. Clin Endocrinol (Oxf) 
2002;57:751-9. 
 55. Murata M, Kaji H, Mizuno I, Sakurai T, Iida K, 
Okimura Y, et al. A study of carotid intima-media 
thickness in GH deficient adults during onset 
among adults and children. Eur J Endocrinol 
2003;148:333-8. 
 56. Abs R, Feldt-Rasmussen U, Mattsson AF, Monson 
JP, Bengtsson BA, Góth MI, et al. Determinants 
of cardiovascular risk in 2589 hypopituitary GH 
deficient adults - a KIMS database analysis. Eur J 
Endocrinol 2006;155:79-90. 
 57. Reed ML, Merriam GR, Kargi AY. Adult growth 
hormone deficiency - benefits, side effects, and 
risks of growth hormone replacement. Front Endo-
crinol (Lausanne) 2013;4:64. doi: 10.3389/fendo. 
2013. 00064. eCollection. 
 58. Amato G, Carella C, Fazio S, La Montagna G, 
Cittadini A, Sabatini D, et al. Body composition, 
bone metabolism, and heart structure and function 
in growth hormone (GH)-deficient adults before 
and after GH replacement therapy at low doses. 
J Clin Endocrinol Metab 1993;77:1671-6. 
 59. O’Halloran DJ, Tsatsoulis A, Whitehouse RW, 
Holmes SJ, Adams JE, Shalet SM. Increased bone 
density after recombinant human growth hormone 
(GH) therapy in adults with isolated GH deficiency. 
J Clin Endocrinol Metab 1993;76:1344-8. 
 60. McKenna SP, Doward LC, Alonso J, Kohlmann 
T, Niero M, Prieto L, et al. The QoL-AGHDA: an 
instrument for the assessment of quality of life in 
adults with growth hormone deficiency. Qual Life 
Res 1999;8:373-83. 
 61. Group EuroQoL. EuroQoL-a new facility for the 
measurement of health-related quality of life. 
Health Policy (New York) 1990;16:199-208. 
 62. Hunt SM, McKenna SP. The QLDS: a scale for the 
measurement of quality of life in depression. Health 
Policy (New York). 19;22:307-19.
 63. Hartman ML, Crowe BJ, Biller BM, Ho KK, Clem-
mons DR, Chipman JJ, et al. Which patients do 
not require a GH stimulation test for the diagnosis 
of adult GH deficiency? J Clin Endocrinol Metab 
2002;87:477-85. 
 64. Kargi A, Merriam G. Diagnosis and treatment of 
growth hormone deficiency in adults. Nat Rev 
Endocrinol 2013;9:335-45. 
 65. Gómez JM, Espadero RM, Escobar-Jiménez F, 
Hawkins F, Picó A, Herrera-Pombo JL, et al. 
Growth hormone release after glucagon as a relia-
ble test of growth hormone assessment in adults. 
Clin Endocrinol (Oxf) 2002;56:329-34. 
 66. Conceição FL, da Costa e Silva A, Leal Costa 
AJ, Vaisman M. Glucagon stimulation test for the 
diagnosis of GH deficiency in adults. J Endocrinol 
Invest 2003;26:1065-70. 
 67. Aimaretti G, Corneli G, Razzore P, Bellone S, 
Baffoni C, Arvat E, et al. Comparison between 
insulin induced hypoglycemia and growth hormone 
(GH) releasing hormone + arginine as provocative 
tests for the diagnosis of GH deficiency in adults. 
J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1615-8. 
 68. Garcia J, Swerdloff R, Wang C, Kyle M, Kipnes 
M, Biller B, et al. Oral macimorelin (AEZS-130) - 
stimulated growth hormone (GH) test: validation of a 
novel test for the diagnosis of adult growth hormone 
deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:2422-9. 
 69. Colao A, Di Somma C, Savastano S, Rota F, Sa-
vanelli MC, Aimaretti G, et al. A reappraisal of 
diagnosing GH deficiency in adults: role of gender, 
age, waist circumference, and body mass index. 
J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4414-22. 
Actualización en Neuroendocrinología82
 70. Beauregard C, Utz AL, Schaub AE, Nachtigall 
L, Biller BM, Miller KK, et al. Growth hormone 
decreases visceral fat and improvescardiovascular 
risk markers in women with hypopituitarism: a 
randomized, placebo-controlled study. J Clin Endo-
crinol Metab 2008;93:2063-71. 
 71. Al-Shoumer KA, Page B, Thomas E, Murphy M, 
Beshyah SA, Johnston DG. Effects of four years’ 
treatment with biosynthetic human growth hormone 
(GH) on body composition in GH-deficient hypopi-
tuitary adults. Eur J Endocrinol 1996;135:559-67. 
 72. Hoffman A, Kuntze JE, Baptista J, Baum HB, 
Baumann GP, Biller BM, et al. Growth hormone 
replacement therapy in adult-onset GH deficiency: 
effects on body composition in men and women in 
a double-blind, randomized, placebo-controlled 
trial. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2048-56. 
 73. Götherström G, Elbornsson M, Stibrant-Sunner-
hagen K, Bengtsson BA, Johannsson G, Svensson 
J. Ten years of growth hormone (GH) replacement 
normalizes muscle strength in GH-deficient adults. 
J Clin Endocrinol Metab 2009;94:809-16. 
 74. Monson JP, Jönsson P, Koltowska-Häggström M, 
Kourides I. Growth hormone (GH) replacement 
decreases serum total and LDL-cholesterol in 
hypopituitary patients on maintenance HMG CoA 
reductase inhibitor (statin) therapy. Clin Endocrinol 
(Oxf) 2007;67:623-8. 
 75. Sesmilo G, Biller BM, Llevadot J, Hayden D, Han-
son G, Rifai N, et al. Effects of growth hormone 
administration on inflammatory and other cardio-
vascular risk markers in men with growth hormone 
deficiency. A randomized, controlled clinical trial. 
Ann Intern Med 2000;133:111-22. 
 76. Sesmilo G, Biller BM, Llevadot J, Hayden D, Han-
son G, Rifai N, et al. Effects of growth hormone 
(GH) administration on homocysteine levels in men 
with GH deficiency: a randomized controlled trial. 
J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1518-24. 
 77. Baum HB, Biller BM, Finkelstein JS, Cannis-
traro KB, Oppenhein DS, Schoenfeld DA, et al. 
Effects of physiologic growth hormone therapy 
on bone density and body composition in patients 
with adult-onset growth hormone deficiency. A 
randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern 
Med 1996;125:883-90. 
 78. Johannsson G, Rosén T, Bosaeus I, Sjöström L, 
Bengtsson BA. Two years of growth hormone 
(GH) treatment increases bone mineral content and 
density in hypopituitary patients with adult-onset 
GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1996;81: 
2865-73. 
 79. Biller BM, Sesmilo G, Baum HB, Hayden D, 
Schoenfeld D, Klibanski A. Withdrawal of long-
term physiological growth hormone (GH) adminis-
tration: differential effects on bone density and 
body composition in men with adult onset GH de-
ficiency. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:970-6. 
 80. Shalet SM, Shavrikova E, Cromer M, Child CJ, 
Keller E, Zapletalová J, et al. Effect of growth 
hormone (GH) treatment on bone in postpuber-
tal GH-deficient patients: a 2-year randomized, 
controlled dose-ranging study. J Clin Endocrinol 
Metab 2003;88:4124-9. 
 81. Drake WM, Coyte D, Camacho-Hübner C, Jivanji 
NM, Kaltsas G, Wood DF, et al. Optimizing growth 
hormone replacement therapy by dose titration in 
hypopituitary adults. J Clin Endocrinol Metab 
1998;83:3913-9. 
 82. Bex M, Abs R, Maiter D, Beckers A, Lamberigts 
G, Bouillon R. The effects of growth hormone re-
placement therapy on bone metabolism in adult-
onset growth hormone deficiency: a 2-year open 
randomized controlled multicenter trial. J Bone 
Miner Res 2002;17:1081-94. 
 83. Kołtowska-Häggström M, Kind P, Monson JP, 
Jonsson B. Growth hormone (GH) replacement in 
hypopituitary adults with GH deficiency evaluated 
by a utility-weighted quality of life index: a precur-
sor to cost-utility analysis. Clin Endocrinol (Oxf) 
2008;68:122-9. 
 84. Weissberger AJ, Ho KK, Lazarus L. Contrasting 
effects of oral and transdermal routes of estrogen 
replacement therapy o.n 24-hour growth hormone 
(GH) secretion, insulin-like growth factor I, and 
GH-binding protein in postmenopausal women. 
J Clin Endocrinol Metab 1991;72:374-81. 
 85. Koltowska-Häggström M, Mattsson AF, Shalet 
SM. Assessment of quality of life in adult patients 
with GH deficiency: KIMS contribution to clinical 
practice and pharmacoeconomic evaluations. Eur 
J Endocrinol 2009;161:S51-64. 
 86. Holmes SJ, Shalet SM. Which adults develop 
side-effects of growth hormone replacement? Clin 
Endocrinol (Oxf) 1995;43:143-9. 
 87. Koller EA, Green L, Gertner JM, Bost M, Malo-
zowski SN. Retinal changes mimicking diabetic 
retinopathy in two nondiabetic, growth hormone-
treated patients. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: 
2380-3. 
 88. Malozowski S, Tanner LA, Wysowski D, Fleming 
GA. Growth hormone, insulin-likegrowthfactor-1, 
benign intracranial hypertension. N Engl J Med 
1993;329:665-6. 
 89. Cohn L, Feller AG, Draper MW, Rudman IW, Rud-
man D. Carpal tunnel syndrome and gynaecomastia 
during growth hormone treatment of elderly men 
with low circulating IGF-1 concentrations. Clin 
Endocrinol (Oxf) 1993;39:417-25. 
 90. Svensson J, Bengtsson BA. Safety aspects of GH 
replacement. Eur J Endocrinol 2009;161:S65-74. 
 91. Bengtsson BA, Abs R, Feldt-Rasmussen U, Goth 
M, Monson J, Thunander M, et al. The risk of dia-
betes mellitus in hypopituitary patients on growth 
hormone substitution. Growth Horm IGF Res 
2002;12:302-3. 
 92. Holmer H, Svensson J, Rylander L, Johannsson G, 
Rosén T, Bengtsson BA, et al. Nonfatal stroke, car-
diac disease, and diabetes mellitus in hypopituitary 
patients on hormone replacement including growth 
hormone. J Clin Endocrinol Metab 2007;9:3560-7. 
 93. Luger A, Mattsson AF, Koltowska-Häggström M, 
Thunander M, Góth M, Verhelst J, et al. Inciden-
ce of diabetes mellitus and evolution of glucose 
83Capítulo | 5 Déficit de hormona de crecimiento en la época de transición…
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.
parameters in growth hormone-deficient subjects 
during growth hormone replacement therapy: a 
long-term observational study. Diabetes Care 
2012;35:57-62. 
 94. Attanasio AF, Jung H, Mo D, Chanson P, Bouillon 
R, Ho KK, et al.; HypoCCS International Advi-
sory Board. Prevalence and incidence of diabetes 
mellitus in adult patients on growth hormone re-
placement for growth hormone deficiency: a survei-
llance database analysis. J Clin Endocrinol Metab 
2011;96:2255-61. 
 95. Abs R, Bengtsson BA, Hernberg-Stahl E, Monson 
J, Tauber J, et al. The effects of treatment in 1034 
growth hormone deficient hypopituitary adults: 
demographic and clinical characteristics, dosing 
and safety. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50:703-13. 
 96. Olsson DS, Buchfelder M, Wiendieck K, Kreme-
nevskaja N, Bengtsson BA, Jakobsson KE, et al. 
Tumour recurrence and enlargement in patients 
with craniopharyngioma with and without GH re-
placement therapy during more than 10 years of 
follow-up. Eur J Endocrinol 2012;166:1061-8. 
 97. Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, O’Dwyer ST, 
Shalet SM, Egger M. Insulin-like growth factor 
(IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: 
systematic review and meta-regression analysis. 
Lancet 2004;363:1346-53. 
 98. Shevah O, Laron Z. Patients with congenital defi-
ciency of IGF-I seem protected from the develop-
ment of malignancies: a preliminary report. Growth 
Horm IGF Res 2007;17:54-7. 
 99. Gaillard RC, Mattsson AF, Akerblad AC, Bengts-
son BA, Cara J, Feldt-Rasmussen U, et al. Overall 
and cause-specific mortality in GH-deficient adults 
on GH replacement. Eur J Endocrinol 2012;166: 
1069-77. 
 100. Svensson J, Bengtsson B-A, Rosen T, Oden A, 
Johannsson G. Malignant disease and cardiovas-
cular morbidity in hypopituitary adults with or 
without growth hormone replacement therapy. 
J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3306-12. 
 101. KIMS (Pfizer International Metabolic Database). 
Safety. En: Touraine P, Koltowska-Haggstrom M 
editor. Overview. Vol. 13; 2010. p. 27-30.
 102. Burman P, Mattsson AF, Johannsson G, Hoybye C, 
Holmer H, Dahlqvist P, et al. Deaths among adult 
patientswith hypopituitarism: hypocortisolism 
during acute stress, and de novo malignant brain 
tumors contribute to an increasedmortality. J Clin 
Endocrinol Metab 2013;98:1466-75. 
 103. Popovic V, Mattsson AF, Gaillard RC, Wilton 
P, Koltowska-Haggstrom M, Ranke MB. Serum 
insulin-like growth factor I (IGF-I), IGF-binding 
proteins 2 and 3, and the risk for development 
of malignancies in adults with growth hormone 
(GH) deficiency treated with GH: data from KIMS 
(Pfizer International Metabolic Database). J Clin 
Endocrinol Metab 2010;95:4449-54. 
 104. Child CJ, Zimmermann AG, Woodmansee WW, 
Green DM, Li JJ, Jung H, et al. HypoCCS Inter-
national Advisory Board. Assessment of primary 
cancers in GH-treated adult hypopituitary patients: 
an analysis from the Hypopituitary Control and 
Complications Study. Eur J Endocrinol 2011;165: 
217-23. 
85© 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
Capítulo 6
Utilidad clínica de los estudios 
moleculares en los adenomas 
hipofisarios
David Cano González, Alfonso Soto Moreno, Alfonso Leal Cerro
INTRODUCCIÓN
Los tumores hipofisarios representan apro-
ximadamente el 30% de los tumores cere-
brales1. Los que se desarrollan en la glán-
dula hipofisaria denominados funcionantes 
se caracterizan por una secreción excesiva 
de hormonas hipofisarias que dan lugar a 
un síndrome clínico, cuya repercusión, en 
ocasiones grave, compromete la calidad y 
las expectativas de vida no solo por la propia 
enfermedad, sino, además, por sus secuelas. 
Por su frecuencia, el prolactinoma es el más 
frecuente (del 50 al 60% de los casos), y des-
pués le sigue el adenoma de células somato-
tropas (del 10 al 15%), el adenoma de células 
corticotropas (del 5 al 10%) y, finalmente, el 
tirotropinoma, cuya incidencia no representa 
más del 1%2,3. Los adenomas hipofisarios 
secretores de gonadotropinas que causan 
síndromes clínicos son extremadamente 
raros. Además de los tumores secretores, se 
encuentran los denominados no funcionan-
tes (AHNF) (del 20 al 30%), porque no ex-
presan ningún síndrome clínico relacionado 
con hipersecreción hormonal, excepto los 
síntomas relacionados con el efecto masa 
debido al tamaño tumoral2,3. La liberación 
hormonal de las células endocrinas requiere, 
por una parte, la coordinación e integración 
de la información que reciben y, por otra, la 
capacidad para adaptar su respuesta de forma 
dinámica a las demandas externas. La regula-
ción de este proceso secretor se lleva a cabo 
a través de los receptores de membrana y de 
las rutas de señalización intracelular. De este 
modo, la respuesta biosintética y secretora 
de una célula a un ligando no solo depende de 
este, sino también del subtipo de receptor(es) 
disponible(s), y de las interacciones entre 
receptores y las rutas de señalización que 
activan intracelularmente.
La biología molecular ha emergido en los 
últimos años como una herramienta imprescin-
dible para conocer la patogenia de los tumores 
hipofisarios. Los estudios moleculares realiza-
dos en adenomas hipofisarios han mostrado 
que la mayoría de los adenomas hipofisarios 
muestra alteraciones moleculares en factores 
hipotalámicos, elementos de transducción de 
la señal o proteínas de la ruta secretora alte-
radas, lo que nos está permitiendo determinar 
el fenotipo y las características específicas del 
comportamiento tumoral. En la actualidad, la 
casi totalidad de los fármacos disponibles para 
el tratamiento de los diferentes tumores fun-
cionantes de la hipófisis se refiere a la utiliza-
ción de análogos de somatostatina, agonistas 
de dopamina y, en el caso de los pacientes con 
acromegalia, a la utilización de un antagonista 
Actualización en Neuroendocrinología86
del receptor de hormona de crecimiento (GH). 
La indicación y la selección de las distintas 
formas de tratamiento están fundamentadas 
en las guías clínicas para cada uno de los sín-
dromes clínicos relacionados con cada una 
de las patologías tumorales. En ellas aún no 
aparecen como elementos determinantes de la 
elección los relacionados con los resultados 
moleculares del análisis del tumor. Sin em-
bargo, la disponibilidad de metodologías de 
identificación y cuantificación de los distintos 
subtipos receptores de membrana de somatos-
tatina (SSTR1-5) y dopamina (DR1-4), así 
como otros marcadores moleculares de pro-
liferación y agresividad, están empezando a 
proporcionar un diagnóstico molecular, que, 
además del hormonal, podrá ayudar a la toma 
de decisión del tipo de tratamiento. Además, 
la incorporación de la investigación básica al 
estudio de las características clínicas de los 
tumores hipofisarios humanos está generando 
una gran base de doctrina sobre el conoci-
miento de los mecanismos de proliferación, 
apoptosis celular y comportamiento biológico 
de estos tumores, que sin duda permitirá el 
desarrollo de nuevas dianas terapéuticas, in-
crementando así el espectro de adenomas que 
pueden ser tratados.
En este capítulo realizaremos un análisis 
crítico de la posible utilidad en la práctica 
clínica de los marcadores moleculares dispo-
nibles en cada uno de los tipos de adenomas 
hipofisarios, y se fundamentará la necesidad 
de llevar a cabo una actividad interdisciplinar 
clínico-básica traslacional sin la que no es 
posible analizar la utilidad del conocimiento 
básico molecular. El número de marcadores 
moleculares con interés potencial es muy 
amplio, sobre todo si incluimos los estudios 
realizados en modelos animales. Nos ceñire-
mos exclusivamente a los estudios realizados 
en muestras humanas y describiremos una 
selección de marcadores que desde nuestro 
punto de vista pueden tener aplicación a corto 
o medio plazo. Un objetivo crítico para el 
clínico ha sido la identificación de marca-
dores pronósticos de crecimiento tumoral, 
invasores o agresividad en los adenomas 
hipofisarios, y dedicaremos un apartado ex-
clusivo a discutir los marcadores molecu-
lares potenciales útiles para identificar este 
comportamiento. En este capítulo nos centra-
mos exclusivamente en los adenomas hipofi-
sarios esporádicos; los tumores hipofisarios 
asociados a síndromes genéticos familiares 
son tratados en el capítulo 14.
BASES MOLECULARES 
DE LA PATOLOGÍA TUMORAL 
HIPOFISARIA
Los adenomas hipofisarios son tumores, en 
su mayoría benignos, que parecen tener un 
origen monoclonal4,5. La patogenia de los 
adenomas hipofisarios se caracteriza por 
una combinación de proliferación celular 
y una secreción hormonal desregulada. Los 
mecanismos moleculares subyacentes no es-
tán bien establecidos y constituyen una de 
las líneas de investigación más activas en 
el campo de la neuroendocrinología expe-
rimental. Tradicionalmente se han ofrecido 
dos teorías para explicar la patogenia de los 
adenomas hipofisarios3,6. Por una parte, se 
ha sugerido que puede deberse a una es-
timulación patológica de la actividad de la 
célula hipofisaria por factores hipotalámicos, 
hormonas o factores de crecimiento. Por otra 
parte, es cada vez más sólida la doctrina que 
fundamenta que, al igual que ocurre un mu-
chos otros tipos tumorales, los adenomas 
hipofisarios son neoplasias en las que el paso 
inicial en el desarrollo tumoral incluye un 
evento genético somático que le confiere las 
características del crecimiento tumoral. Una 
tercera alternativa, y quizás más probable, 
puede surgir de la combinación de estas 
dos teorías, es decir, que la tumorogénesis 
hipofisaria sea causa de una combinación de 
defectos genéticos y de la sobreactivación 
celular por factores endocrinos o paracrinos.
En los últimos años se ha identificado 
un gran número de factores extrínsecos e 
intrínsecos que podrían estar implicados en 
la formación y progresión de los tumores 
hipofisarios. Se han encontrado alteraciones 
en los niveles de actividad de receptores de 
membrana, factores de crecimiento, regula-
dores de ciclo celular, oncogenes, genes de 
tumores de supresores y rutas de señalización 
celular3,6-8. Sin embargo, las causas genéticas 
iniciadoras de estas alteraciones no han sido 
87Capítulo | 6 Utilidad clínica de los estudios moleculares en los adenomashipofisarios
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todavía descubiertas. Los adenomas hipo-
fisarios esporádicos, en general, no portan 
mutaciones en genes comúnmente afectados 
en otros tipos tumorales, como p53, RAS o 
BRAF. De hecho, hasta el momento, GNAS1 
(el gen que codifica para G-alpha-s, del in-
glés stimulatory guanine nucleotide-binding 
protein) es el único que se ha identificado 
de forma inequívoca como una diana para 
mutaciones de activación (del 30 al 40% de 
los tumores secretores de GH)9,10. El estudio 
de los tumores hipofisarios asociados a sín-
dromes familiares ha identificado defectos 
génicos específicos11, pero éstos no parecen 
tener un papel relevante en la gran mayoría 
de tumores hipofisarios esporádicos. Un área 
que requiere mayor atención, y que quizás 
podría explicar la ausencia de mutaciones 
somáticas en los tumores hipofisarios, son 
las modificaciones epigenéticas. El gen de 
la CDKN2A (del inglés, cyclin-dependent 
kinase inhibitor 2A) o P16 fue el primero 
que se describió estar silenciado en adenomas 
hipofisarios esporádicos, causado por meti-
lación de las islas CpG12. La frecuencia de 
la metilación de este gen parece ser mayor en 
adenomas no funcionantes y poco frecuente 
en somatotropinomas. La expresión del gen 
FGFR2 (del inglés fibroblastoma growth fac-
tor receptor 2), se encuentra disminuida en 
aproximadamente la mitad de los adenomas 
hipofisarios, y en el 45% de estos tumores se 
detectó metilación en el promotor del gen13. 
El silenciamiento de los genes GADD45G 
(del inglés growth arrest and DNA damage 
inducible gene gamma) y RB1 parece tam-
bién deberse a la hipermetilación de islas 
CpG12. Por último, el gen MEG3 (del inglés 
maternally expressed gene 3) se expresa en 
hipófisis normales y en la mayoría de los 
adenomas hipofisarios funcionantes, pero 
no en adenomas hipofisarios no funcionantes, 
un defecto que se asocia a regulación epige-
nética14. No está claro, sin embargo, si estas 
modificaciones epigenéticas contribuyen a la 
patogenia tumoral de estos tumores.
En los próximos apartados describimos 
las alteraciones moleculares presentes en 
los distintos tipos tumorales hipofisarios que 
hemos considerado más relevantes por su 
potencial transferencia a la práctica clínica.
TUMORES DE LA ADENOHIPÓFISIS
Prolactinoma
El prolactinoma es el tumor hipofisario de 
mayor prevalencia entre los tumores funcio-
nantes de la hipófisis. Los estudios epidemio-
lógicos confirman que del 57 al 66% de los 
tumores de la hipófisis son prolactinomas15-17.
Los trabajos que evalúan la historia natural 
de los prolactinomas no tratados demuestran 
que el crecimiento progresivo de estos tumo-
res es poco frecuente (del 7 al 15%). La ma-
yoría de los microprolactinomas no tratados 
permanecen en forma de microadenomas o 
incluso se pueden resolver espontáneamente. 
Un objetivo para el clínico ha sido identificar 
marcadores pronósticos de crecimiento tumo-
ral o de comportamiento agresivo con el fin de 
predecir su comportamiento. Se ha analizado 
un número de marcadores potenciales que in-
cluyen características morfológicas del tumor, 
lesión de la duramadre, marcadores citoge-
néticos, de proliferación, inmunotinción de 
p53 y perfiles de expresión génica. Ninguno 
de estos métodos ha demostrado capacidad 
predictiva sobre invasión tumoral, crecimiento 
o recurrencia, probablemente por el escaso 
volumen de muestra estudiado o por la utili-
zación de marcadores inadecuados18,19.
Fisiopatología
Aunque las células lactotropas de la hipófisis 
están muy bien diferenciadas, sin embargo, 
son capaces de responder a diferentes es-
tímulos y redirigir de nuevo el ciclo celular, 
permitiendo cambios reversibles y adaptati-
vos en el crecimiento celular. Un ejemplo de 
este comportamiento es la expansión celular 
que ocurre en la hipófisis lactotropa durante 
el embarazo, bien por proliferación celular, 
transdiferenciación de otros tipos de células 
de la hipófisis o, posiblemente, a través del 
reemplazo por células madres. Los prolac-
tinomas, en su mayoría, son benignos y es-
tables. Aunque existe crecimiento invasor de 
algunos tumores, sin embargo, el comporta-
miento maligno y las metástasis son raros. 
La mayoría de los prolactinomas mantiene 
sensibilidad a sus señales inhibidoras, como 
lo demuestra la respuesta del crecimiento a 
los agonistas de dopamina. Sin embargo, los 
Actualización en Neuroendocrinología88
fenómenos biológicos que subyacen en estos 
comportamientos persisten sin identificarse a 
nivel molecular.
Las alteraciones que inician la cascada tu-
morogénica o los fenómenos que acompañan 
o cooperan en el proceso de transformación 
de célula lactotropa a prolactinoma incluyen 
un conjunto de alteraciones que se definen 
en algunos o más de los siguientes mecanismos 
generales: alteraciones en el remodelado de la 
cromatina, del control del ciclo celular, de las 
señales hormonales o de factores de creci-
miento, y expresión aberrante de los factores 
de desarrollo de la hipófisis6. Hay evidencias 
que prueban el papel causal del gen HMGA2 
en el desarrollo del prolactinoma en huma-
nos, actuando como oncogén, modificando 
un espectro de procesos biológicos que van 
desde el desarrollo embrionario, diferencia-
ción celular, progresión del ciclo celular, 
apoptosis y senescencia, hasta la reparación 
del ADN. Se han descrito en prolactinomas 
humanos distintas alteraciones que conducen 
a la sobreexpresión de esta proteína y que 
podrían estar implicados en la formación de 
adenomas mamosomatotropos20. La altera-
ción del ciclo celular representa un meca-
nismo fundamental sobre el que se soportan 
muchos aspectos de la tumorogénesis de 
las células hipofisarias. En prolactinomas 
humanos, la pérdida de la expresión de un 
gen debido a silenciación epigenética parece 
ser el mecanismo común de alteración que 
da lugar al desarrollo tumoral. Sin embargo, 
los estudios que analizan la expresión de las 
proteínas del ciclo celular en prolactinomas 
humanos muestran que las mutaciones in-
tragénicas son raras21. Se han identificado 
factores de crecimiento y hormonas sis-
témicas que influyen sobre el estado proli-
ferativo de las células lactotropas. La sobre-
expresión de estos factores mitógenos o, más 
frecuentemente, la activación constitutiva o 
la estructura alterada de sus receptores puede 
dar lugar a una proliferación incontrolada 
y, finalmente, a la transformación tumoral. 
Entre los factores y hormonas que juegan 
un papel patológico en los prolactinomas 
se han descrito el factor de crecimiento de 
fibroblasto (FGF), el estradiol (E2) y el fac-
tor de crecimiento epidérmico (EGF). Hay 
evidencias in vivo e in vitro que soportan el 
papel trófico de los estrógenos en la prolife-
ración lactotropa normal a tumoral. De igual 
forma, se conoce bien la reducción del tama-
ño tumoral cuando se emplean moduladores 
del receptor de estrógenos o inhibidores de la 
aromatasa22,23. La pérdida de la inhibición y/o 
feedback negativo de las células lactotropas 
mediada por el receptor de dopamina (D2R) 
puede estar también implicada en el inicio y 
desarrollo de tumores, bien directamente o a 
través de transición hiperplásica de las célu-
las lactotropas. Existe muy poca evidencia 
sobre el papel que puedan jugar los factores 
de transcripción o señalización del desarrollo 
hipofisario en la transformación tumoral de 
las células lactotropas. Aunque hay alguna 
evidencia sobre sobreexpresión aberrante de 
las proteínas 4 de formación ósea, miembros 
de la superfamilia del factor transformante b 
(TGF-b) y p8 o proteína relacionada con 
HMGA, en modelos de prolactinomas y en 
macroprolactinomas humanos no se conoce 
bien su ruta de señalización, dado que estas 
proteínas no se expresan en la célula lacto-
tropa adulta normal6,7.
Fenotipado clínico
La mayoría de los prolactinomas son de apa-
rición esporádica y solo una minoría aparece 
como parte de un síndrome depredisposición 
hereditaria, prolactinoma familiar. Desde un 
punto de vista clínico, se clasifican según 
su tamaño en microprolactinoma (menos de 
10 mm), macroprolactinoma (más de 10 mm) 
y prolactinoma gigante (más de 4 cm y/o 
extensión supraselar de más de 2 cm). En 
general, las concentraciones de prolactina 
cursan en paralelo con el tamaño del tumor, 
de manera que, cuanto más elevados son los 
valores de prolactina, tanto mayor es el tama-
ño y su extensión extraselar. Desde un punto 
de vista fisiopatológico, los prolactinomas 
se clasifican en las variantes densamente 
granulado, escasamente granulado (los más 
frecuentes) y adenoma acidófilo de células 
progenitoras (stem cell adenomas). Los es-
casamente granulados exhiben morfología 
cromófoba e inmunorreactividad a la pro-
lactina globular yuxtaglobular/Golgi. Los 
adenomas densamente granulados, los menos 
89Capítulo | 6 Utilidad clínica de los estudios moleculares en los adenomas hipofisarios
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frecuentes, muestran morfología acidófila e 
inmunopositividad a la prolactina difusa por 
todo el citoplasma. Los stem cell adenomas 
son raros y de comportamiento agresivo, 
compuestos de células oncocíticas con gran-
des vacuolas citoplasmáticas que correspon-
den a mitocondrias gigantes. Demuestran 
también inmunopositividad a Pit-1, prolac-
tina de distribución difusa, positividad leve 
a GH y, ocasionalmente, a cuerpos fibrosos. 
Otros adenomas que secretan GH/prolactina 
(bihormonales) derivan de adenomas de 
células mixtas GH/prolactina o adenomas 
mamosomatotropos24,25.
Aunque no es el objetivo de este capí-
tulo hacer una descripción detallada de las 
características clínicas de los prolactinomas, 
sí haremos mención de una forma sinóptica 
a aquellos aspectos de interés que debere-
mos tener en cuenta, sobre todo si queremos 
establecer estudios de correlación clínico-
moleculares diferenciales cuando disponga-
mos de ellos. Las manifestaciones clínicas 
del prolactinoma dependen de los aspectos 
anatomofuncionales relacionados con la 
hipersecreción de prolactina y con el efecto 
masa del tumor. Desde el punto de vista de 
las manifestaciones clínicas relacionadas con 
la hipersecreción de prolactina, los síntomas 
dependerán de la edad del paciente y del se-
xo (alteraciones menstruales, anovulación, 
amenorrea y galactorrea, alteraciones de la 
libido, etc.). Las relacionadas con el tamaño 
del tumor dependerán del compromiso de las 
estructuras comprometidas, función hipofisa-
ria (hipopituitarismo), quiasma óptico, pares 
craneales, etc. Estos síntomas se relacionan 
con las características particulares de cada 
tumor y con las características particulares 
del huésped.
El diagnóstico del prolactinoma se funda-
menta en la determinación de las caracterís-
ticas secretoras de prolactina y en el tamaño 
del tumor. Desde el punto de vista de la se-
creción de prolactina, sus valores absolutos 
correlacionan con los del tamaño tumoral, 
siendo lo habitual que concentraciones de 
prolactina inferiores a 100 ng/ml excluyan 
con bastante probabilidad el origen tumoral. 
Cuando las concentraciones de prolactina es-
tán entre 100 y 200 ng/ml, habría que excluir 
la presencia de un microadenoma, y cuando 
son de más de 200 ng/ml, la probabilidad del 
prolactinoma es muy elevada. En presencia 
de tumores gigantes con concentraciones de 
prolactina normal o moderadamente ele-
vadas, hay que asegurar que estos valores 
de prolactina no sean la consecuencia del 
efecto «gancho» (hook) y clasifiquemos mal 
el tumor como un macroadenoma no fun-
cionante, cuando realmente se trata de un 
macroprolactinoma. Esta confusión se puede 
evitar realizando una nueva determinación 
de la hormona a una dilución 1:100. Para el 
diagnóstico de la morfología del tumor por 
imagen, disponemos de excelentes equipos 
de resonancia magnética que, cuando se rea-
lizan con contraste de gadolinio, permiten 
no solo identificar lesiones de muy pequeño 
tamaño, sino, además, conocer sus caracterís-
ticas anatómicas y su relación con las estruc-
turas de vecindad. Cuando existe proximidad 
de la masa tumoral con el quiasma óptico, se 
debe evaluar la compresión de los mismos 
mediante una campimetría.
Tratamiento
En la mayoría de los casos de prolactinomas 
sintomáticos, el tratamiento se supedita al tra-
tamiento con fármacos, siendo los agonistas 
de dopamina la primera línea de tratamiento 
aun en los casos de macroadenomas de gran 
tamaño. En los microprolactinomas asinto-
máticos, se recomienda solo el seguimiento 
clínico de los pacientes periódicamente. Los 
agonistas de dopamina son muy efectivos 
para conseguir los objetivos del tratamiento, 
normalizar la prolactina, desaparición o re-
ducción del tumor y ausencia de secuelas, con 
el perfil más favorable de beneficio/riesgo. 
Los agonistas de dopamina no solo inhiben 
la secreción de prolactina a través la activa-
ción del receptor de dopamina D2, que activa 
diferentes proteínas G, sino, además, la pro-
liferación celular a través de las vías MAPK, 
ERK1 y ERK2. A nivel celular, el tratamien-
to con agonistas de dopamina causan involu-
ción del retículo endoplásmico y del aparato 
de Golgi, originando la reducción del tama-
ño de las células lactotropas. Sin embargo, 
existen casos de resistencia a los agonistas 
de dopamina, bromocriptina en el 24% de 
Actualización en Neuroendocrinología90
los casos, pergolida en el 13% y cabergolina 
en el 11%. Los mecanismos implicados en la 
resistencia no están bien establecidos, pero 
podrían estar relacionados con defectos en 
el receptor de dopamina D224. Aunque no 
se han encontrado mutaciones en este gen 
asociadas a prolactinomas26, la disminución 
en los niveles de expresión del receptor de 
dopamina D2 parece estar asociada a esta 
resistencia27-29. Se ha observado una gran 
variabilidad en su expresión entre prolactino-
mas resistentes y sensibles a dopamina, por 
lo que no se ha podido establecer un punto 
de corte claro que pueda ser de utilidad como 
factor pronóstico. Más recientemente, se ha 
descrito que la resistencia a agonistas de la 
dopamina en prolactinomas puede estar re-
lacionada con la expresión diferencial de las 
distintas isoformas, corta y larga, del receptor 
D2 de la dopamina, aunque estos estudios se 
han realizado en series pequeñas y, por tan-
to, los resultados son muy preliminares30,31. 
Existen complicaciones del uso continuado 
de los agonistas dopaminérgicos, sobre todo 
en dosis altas, principalmente cabergolina, 
relacionadas con el desarrollo de enfermedad 
valvular por proliferación de fibroblastos, pa-
recida a la que aparece en pacientes con sín-
drome carcinoide y en pacientes tratados con 
metisergida y dexfenfluramina. La incidencia 
de este fenómeno se ha sobrestimado para 
pacientes con prolactinomas tratados con ca-
bergolina en las dosis convencionales, igual 
o inferior a 2 mg/semana. En la práctica, se 
recomienda que a los pacientes que están to-
mando o vayan a iniciar tratamiento en dosis 
convencionales se les informe de este riesgo 
potencial, y solo se justificaría la realización de 
una ecocardiografía si en la auscultación 
cardíaca existieran soplos audibles32.
Los análogos de somatostatina no tienen 
efecto sobre la inhibición de prolactina en 
pacientes con prolactinomas, probablemente 
debido a la baja expresión relativa de SSTR2. 
En contraste con los somatotropinomas, los 
prolactinomas expresan de forma preferencial 
SSTR533, lo que sugiere que el pasireótido 
podría ser útil para el tratamiento de algunos 
prolactinomas. De hecho, se ha descrito un 
efecto inhibidor de pasireótido sobre la pro-
ducción de prolactina en cultivos primarios 
de prolactinomas34. Puesto que expresan tanto 
los receptores de dopamina D2 y SSTR5, 
teóricamente el uso de agonistas quiméricos 
D2/SSTR5, como el BIM23A760, también 
podría tener utilidad terapéutica. Esta hipó-
tesis se ve avalada por los estudiosin vitro 
realizados en cultivos primarios de prolacti-
nomas resistentes a agonistas de dopamina en 
los que se ha observado un efecto inhibidor 
de este compuesto sobre la secreción de pro-
lactina similar al obtenido con cabergolina35.
La cirugía del prolactinoma ha pasado a 
ser una alternativa al tratamiento médico y, 
en la actualidad, las indicaciones de la ciru-
gía se supeditan a algunas de las siguientes 
situaciones: cirugía descompresora en casos 
de apoplejía hipofisaria, fracaso del trata-
miento médico para normalizar o reducir las 
concentraciones de prolactina en presencia de 
hipogonadismo, fallo del tratamiento médico 
para controlar el crecimiento tumoral, cuando 
el tumor produce compromiso del quiasma 
durante el embarazo y está contraindicada la 
utilización de los agonistas de dopamina, y 
cuando se planifique un embarazo en una pa-
ciente tras un embarazo previo en el que exis-
tió crecimiento del tumor. Otras indicaciones 
del tratamiento quirúrgico hacen referencia 
a prolactinomas resistentes al tratamiento 
farmacológico. Tras la cirugía, hay que te-
ner un control estricto de las recurrencias, 
asumiendo que los factores predictores de 
recurrencia tumoral son la morfología, los 
valores elevados de prolactina previos a la 
cirugía y las concentraciones normales de 
prolactina a lo largo del seguimiento. Si fuese 
inferior a 10 ng/ml durante cinco años, pre-
decirá la curación bioquímica con un 100% 
de seguridad, tanto en micro- como en ma-
croadenomas36.
La radioterapia tiene un papel poco rele-
vante en el tratamiento del prolactinoma. Las 
indicaciones de radioterapia en estos casos se 
supeditan al fracaso del tratamiento médico 
tras persistencia o recidiva tras cirugía.
Tumores no funcionantes
Los AHNF suponen del 14 al 28% de 
todos los adenomas de hipófisis clínica-
mente relevantes2,17 y la mitad de todos los 
91Capítulo | 6 Utilidad clínica de los estudios moleculares en los adenomas hipofisarios
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macroadenomas hipofisarios19. La definición 
de AHNF es esencialmente clínica, indicando 
la ausencia de síntomas o signos asociados 
a hipersecreción hormonal del tumor. Sin 
embargo, la mayoría de los AHNF, de hecho, 
sintetizan gonadotrofinas o sus subunidades37.
Fisiopatología
Los AHNF se clasifican como adenomas 
gonadotropos, adenomas silentes capaces 
de sintetizar, pero no secretar, otras hormo-
nas hipofisarias, y adenomas de células nulas 
que no producen ni secretan ningún tipo de 
hormona19,38. La mayoría de los adenomas 
silentes sintetiza corticotropina (ACTH). 
Esta clasificación histológica puede tener 
implicaciones clínicas en el pronóstico y 
manejo de los AHNF. Los adenomas silentes 
corticotropos y los adenomas silentes de tipo 3 
muestran un comportamiento clínico más 
agresivo y con mayor invasión38-40.
No se han descrito alteraciones mole-
culares específicas de los AHNF a los que 
atribuir la patogenia tumoral, aunque el 
patrón de expresión de algunos receptores 
de membrana es diferente al de otros tipos de 
adenomas hipofisarios41. Como en los soma-
totropinomas, un porcentaje de los AHNF 
presenta mutaciones en el gen GNAS (el 10%, 
en menor proporción que en los somatotro-
pinomas), aunque la relevancia funcional 
o clínica es desconocida. Un estudio de 
proteómica y transcriptómica comparando 
AHNF con hipófisis normal ha revelado una 
expresión diferencial de un número signifi-
cativo de genes y la activación de varias rutas 
de señalización, como Wnt y Notch, en los 
AHNF42. Estos resultados podrían ayudar 
a realizar una clasificación molecular de 
estos tumores, así como identificar nuevas 
dianas terapéuticas. Los AHNF son tumores 
muy heterogéneos, y se ha propuesto que 
las variaciones observadas en estos análisis 
de proteómica y transcriptómica podrían 
utilizarse para un tratamiento personalizado 
en el futuro43.
Fenotipado clínico
La mayoría de los AHNF recibe atención 
médica debido a los síntomas y signos clíni-
cos asociados al efecto masa del tumor sobre 
los tejidos circundantes. Debido al uso tan 
habitual hoy en día de las técnicas de ima-
gen, se están incrementando los hallazgos 
de AHNF de forma casual. Los AHNF solo 
causan síntomas clínicos cuando, debido a su 
tamaño, afectan al quiasma óptico, aumentan 
la presión intracraneal o comprimen el tallo 
hipofisario. Aproximadamente el 50% de 
los pacientes muestra síntomas relacionados 
con el hipopituitarismo que provocan. El eje 
gonadal es el que más suelte estar afectado 
(en el 77% de los casos), seguido de los 
ejes adrenales (en el 28%) y tirotropos (en 
el 22%)44. En una minoría de los AHNF se 
pueden detectar gonadotropinas in vivo, prin-
cipalmente folitropina, pero los síntomas aso-
ciados con excesos hormonales son raros45.
El diagnóstico de los AHNF surge nor-
malmente de la detección de algún síntoma, 
como un déficit visual o algún otro tipo de 
lesión en la región selar. El diagnóstico de-
finitivo se basa, principalmente, en pruebas 
radiológicas, siendo la resonancia magnética 
con contraste de gadolinio la técnica de elec-
ción por su gran nivel de resolución.
Tratamiento
Si los pacientes son asintomáticos, y particu-
larmente si los AHNF son microadenomas, 
se tiende a adoptar un tratamiento conser-
vador con seguimiento radiológico. Aunque 
no existe un predictor claro de crecimiento 
tumoral, un estudio mostró un riesgo signi-
ficativo de crecimiento tumoral sintomático 
en tumores mayores de 15 mm46.
La cirugía transesfenoidal es el trata-
miento de primera elección para los AHNF 
que producen clínica compresiva. Suelen ser 
grandes y difíciles de eliminar completamen-
te, y el éxito de curación depende del tamaño 
del tumor y de si hay invasión del seno caver-
noso47,48. El porcentaje de remisión tumoral 
es muy variable en los distintos estudios pu-
blicados49. De la misma manera, los resul-
tados de la resección tumoral total son muy 
variables en la literatura sobre el tema44 y un 
aspecto crítico, ya que se ha descrito que la 
presencia de restos tumorales se correlaciona 
con crecimiento tumoral tras la cirugía47,50. Se 
ha demostrado que la recidiva en estos tumo-
res está asociada con unos índices altos de 
Actualización en Neuroendocrinología92
Ki-67 y apoptosis51. Asimismo, se han obje-
tivado varios marcadores moleculares asocia-
dos a una probabilidad de recidiva alta, como 
son la alta expresión de MAPK y PTTG1 y 
baja expresión de Zac1 (zinc finger protein 
regulating apoptosis and cell cycle arrest)52. 
No existe consenso respecto al beneficio del 
uso de la radioterapia en el tratamiento de los 
AHNF debido a los efectos indeseables de 
esta. Por tanto, algunos autores sugieren que 
el uso de radioterapia se reduzca a aquellos 
AHNF con un comportamiento más agresivo, 
con una masa tumoral significativa tras la 
cirugía o con recidiva53,54.
Los AHNF expresan receptores de so-
matostatina y dopamina, pero el tratamiento 
con análogos de somatostatina y agonistas 
dopaminérgicos en estos tumores no es muy 
efectivo y solo en una minoría de los casos se 
observa reducción de la masa tumoral44,55. Se 
ha sugerido que el efecto tan modesto de los 
agonistas dopaminérgicos en estos tumores, 
en comparación con los prolactinomas, puede 
deberse a la menor expresión del receptor de 
dopamina D256. Más recientemente se 
ha descrito que los distintos subtipos de AHNF 
muestran diferencias en los niveles de expre-
sión de este receptor. Así, los gonadotropino-
mas y los adenomas de células nulas son los 
subtipos de adenomas no funcionantes con 
mayor expresión de receptores de dopamina 
D2, mientras que los adenomas corticotro-
pos silentes y los tumores plurihormonales 
tienen una expresión más baja57. Estos datos 
sugieren que los agonistas dopaminérgicos 
estarían únicamente en una proporción de 
casos de AHNF pequeña, aunque esta hipóte-
sis necesita ser validada en estudios clínicos 
más extensos.
Los receptoresde somatostatina predo-
minantes en AHNF son SSTR3 y SSTR233,41,58, 
y este hecho podría tener relevancia tera-
péutica, ya que sugieren que los fármacos 
con preferencia sobre SSTR3, pasireótido, 
podrían ser de utilidad en el tratamiento de 
los adenomas hipofisarios. Sin embargo, es-
tudios más recientes han mostrado resultados 
contradictorios, describiendo que SSTR2y 
SSTR5 son los más expresados51,59. Se ha 
observado que el octreótido causa una estabi-
lización del crecimiento tumoral en el 83% 
de los pacientes y una reducción del tamaño 
tumoral en solo el 5% de los pacientes55. El 
tratamiento con octreótido en este estudio se 
limitó a seis meses y, por tanto, es necesario 
realizar estudios a más largo plazo antes de 
establecer conclusiones definitivas. Se ha su-
gerido que la falta de respuesta al tratamiento 
con análogos de somatostatina en los AHNF 
puede venir mediada por la falta de expresión 
de Zac160, que es un gen supresor de tumores 
que media la respuesta antiproliferativa de los 
análogos de somatostatina. Zac1 se encuentra 
muy expresado en hipófisis normales, pero 
su expresión disminuye en adenomas hipo-
fisarios, particularmente en AHNF58,61. Estos 
resultados sugieren que la expresión de Zac1 
podría ser un buen predictor de respuesta a 
análogos de la somatostatina en los AHNF.
Somatotropinomas: acromegalia
La acromegalia es una enfermedad rara, 
consistente en un trastorno hormonal, oca-
sionado por una hipersecreción de GH, ge-
neralmente por un tumor hipofisario secretor 
de la misma. Los estudios epidemiológicos 
indican una incidencia anual de entre tres y 
cuatro pacientes por cada millón de perso-
nas62. Sin embargo, estos datos subestiman la 
frecuencia de la acromegalia en la población 
mundial, puesto que a menudo el diagnóstico 
clínico de esta enfermedad pasa desapercibi-
do2. En la mayoría de los casos, se diagnos-
tica en adultos de mediana edad, aunque los 
síntomas pueden aparecer a cualquier edad. 
Si no se consigue tratar con antelación, al 
tener un inicio lento e insidioso, puede de-
sembocar en una enfermedad grave, e incluso 
en la muerte prematura.
Fisiopatología
Los somatotropinomas se clasifican según la 
producción hormonal, características estruc-
turales y citología. Los somatotropinomas pu-
ros, el 60% de los casos, contienen gránulos 
citoplasmáticos densa o escasamente teñidos 
para GH. Los adenomas mixtos productores 
de GH y prolactina son frecuentes (el 25% de 
los casos), y son tumores bimorfos compues-
tos por células lactotropas y somatotropas. 
Los adenomas mamosomatotropos son raros 
93Capítulo | 6 Utilidad clínica de los estudios moleculares en los adenomas hipofisarios
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y están constituidos por un solo tipo celular, 
que expresa tanto GH como prolactina. Los 
adenomas plurihormonales expresan GH con 
diversas combinaciones, con prolactina, tiro-
tropina o ACTH63.
El origen hipotalámico/hipofisario de los 
somatotropinomas sigue siendo controverti-
do64, y existen indicios que apuntan a un efec-
to de la hormona liberadora de la hormona 
del crecimiento (GHRH), que puede causar 
hiperplasia de las células somatotropas. Sin 
embargo, como ya se ha mencionado ante-
riormente, los adenomas hipofisarios parecen 
ser de origen monoclonal5. Como ya se ha 
comentado en la introducción, apenas se han 
encontrado mutaciones somáticas asociadas 
a la formación de adenomas hipofisarios es-
porádicos. Uno de los pocos casos son las 
mutaciones en el gen GNAS, que codifica 
para la proteína Galphas, asociada a una 
proporción significativa, del 30 al 40%, de 
somatotropinomas. Sin embargo, no es-
tá claro que esta mutación tenga un papel 
oncogénico principal en estos tumores o que 
afecte al crecimiento tumoral o a la tasa de 
recidivas. Los tumores con esta mutación 
tienden a ser de menor tamaño, pero mues-
tran mayor hipersecreción de GH y son más 
sensibles a los fármacos dopaminérgicos o 
análogos de somatostatina65. Se ha descrito 
un gran número de alteraciones moleculares 
en los somatotropinomas, pero su relevancia 
biológica no está clara64.
Fenotipado clínico
Las manifestaciones clínicas de la acromega-
lia son muy extensas e incluyen, por orden 
descendente en frecuencia, cambios faciales, 
crecimiento de las partes acras, prognatis-
mo, hiperhidrosis, cefalea, parestesias, dis-
función sexual, hipertensión arterial, bocio, 
crecimiento de las partes blandas, artralgias, 
síntomas de hiperglucemia, osteoartropatía, 
miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, ap-
nea del sueño e insuficiencia respiratoria. 
También se presentan síntomas derivados 
de las manifestaciones locales del tumor, 
como las alteraciones visuales. Es frecuente 
la presencia de visceromegalias, en forma 
de hepatomegalia, esplenomegalia y macro-
glosia64,66. Más recientemente, se ha descrito 
que los pacientes acromegálicos muestran 
déficits cognitivos y neurofisiológicos67.
El diagnóstico de acromegalia requiere la 
demostración bioquímica de concentraciones 
elevadas de GH y del factor de crecimiento 
similar a la insulina I (IGF-I). Las concen-
traciones de GH están tónicamente elevadas; 
por tanto, un valor al azar de GH inferior a 
0,04 mg/l excluye su diagnóstico, pero una 
concentración al azar elevada no implica 
necesariamente excesiva secreción de GH64. 
El diagnóstico bioquímico se realiza con 
la determinación de las concentraciones de 
IGF-I en ayunas, y de GH en respuesta a una 
sobrecarga oral de glucosa. La resonancia 
magnética con gadolinio es la técnica de 
imagen de elección para localizar el origen 
del exceso de GH.
Tratamiento
Actualmente existen tres aproximaciones 
terapéuticas para la acromegalia: tratamien-
to quirúrgico, tratamiento farmacológico y 
radioterapia66,68.
La cirugía es la primera línea de trata-
miento en la mayoría de pacientes. Apro-
ximadamente el 70% de los pacientes que 
muestran microadenomas sin invasión logra 
el control bioquímico tras la cirugía69. Desa-
fortunadamente, más del 65% de los adeno-
mas secretores de GH son macroadenomas 
invasores en el momento del diagnóstico70. 
Los datos del registro español de acromega-
lia muestran que el 81,2% de los pacientes 
fueron tratados con cirugía; el porcentaje 
de curación fue del 40,3% (definida como 
GH inferior a 2 mg/l tras sobrecarga oral de 
glucosa, IGF-I normal, o ambas)71. Los deter-
minantes en la eficacia del tratamiento qui-
rúrgico incluyen la experiencia del cirujano72, 
el tamaño tumoral y el grado de invasión70.
En la actualidad existen tres grupos de 
fármacos disponibles para el tratamiento de la 
acromegalia: análogos de somatostatina, ago-
nistas dopaminérgicos y antagonista periféri-
co de la GH. La elección del fármaco para el 
tratamiento de la acromegalia es un proceso 
complejo, debido a los distintos fármacos dis-
ponibles; a la distinción entre tratamiento pri-
mario, complementario o previo a la cirugía, 
y a las características propias del paciente. 
Actualización en Neuroendocrinología94
No es el objetivo de este capítulo revisar la 
evidencia existente para cada uno de estos 
fármacos en el tratamiento de la acromegalia 
y las directrices para la elección adecuada del 
fármaco, que se pueden encontrar en la re-
ciente guía clínica publicada por la Sociedad 
Española de Endocrinología y Nutrición66 
y en el capítulo 8, pero sí discutir cómo los 
marcadores moleculares pueden proporcionar 
información útil para orientar en esta elección.
Uno de los mejores ejemplos de cómo la 
información molecular puede ser útil para 
la elección del tratamiento farmacológico 
es el uso de análogos de somatostatina en 
adenomas superproductores de GH. La evi-
dencia acumulada a partir de un gran núme-
ro de estudios indica que la respuesta a los 
análogos de somatostatina en estos tumores 
se correlaciona con el tipo y la abundancia 
de los receptores de somatostatina41,73, y esta 
información se está empezando a incluir en 
las guíasde práctica clínica68. Aunque los 
somatotropinomas expresan todos los recep-
tores de somatostatina, SSTR2 y SSTR5 son 
los más abundantemente expresados41,74, en 
consonancia con la gran eficacia demostrada 
por los fármacos octreótido y lanreótido en 
el control bioquímico de la acromegalia75. 
La falta de respuesta al octreótido en algu-
nos tumores parece deberse a la baja ex-
presión de SSTR276,77. Se ha sugerido que 
la determinación de los niveles de SSTR2 
y SSTR5 puede ser un buen predictor de la 
respuesta a análogos de somatostatina. De 
hecho, algunos autores han propuesto que 
una proporción en la expresión de SSTR2/
SSTR5 de 1,3 es un buen predictor de control 
de la enfermedad, con una sensibilidad del 
88% y una especificidad del 92%74. Más re-
cientemente, se ha descrito que la expresión 
de una variante truncada del receptor SSTR5 
(SSTR5TMD4), el cual se expresa en tumores 
hipofisarios, pero no en hipófisis normal, está 
directamente relacionado con la falta de res-
puesta a análogos de la somatostatina78. Uno 
de los mecanismos de acción del octreótido 
es la inhibición de la ruta de señalización de 
las MAP cinasas (proteína cinasas activadas 
por mitógenos). La falta de respuesta a los 
análogos de somatostatina podría deberse 
a una ineficiente inhibición de esta ruta. De 
acuerdo con esto, en los somatotropinomas 
se ha descrito una correlación entre una res-
puesta pobre a análogos de somatostatina y 
niveles bajos de la proteína inhibidora de la 
RAF cinasa, uno de los reguladores negativos 
de la ruta de las MAP cinasas77.
El gen AIP (del inglés, aryl hydrocarbon 
receptor interacting protein), puede tener un 
papel importante en la respuesta a análogos 
de somatostatina. La expresión de este gen 
aumenta tras el tratamiento con análogos de 
somatostatina en los somatotropinomas79, 
unos resultados que podrían explicar la pobre 
respuesta a estos análogos en pacientes con 
mutaciones en el gen AIP80,81 (v. capítulo 7). 
La expresión de AIP en la respuesta a aná-
logos de somatostatina puede estar mediada 
por el gen Zac179. A este respecto, es impor-
tante mencionar que, de la misma forma que 
ocurre con los adenomas no funcionantes, la 
expresión del factor de transcripción Zac1 es-
tá directamente relacionada con la respuesta 
a análogos de somatostatina en los somato-
tropinomas82. La expresión de la proteína 
de adhesión E-cadherina está positivamente 
asociada a la respuesta a los análogos de 
somatostatina83. Quizás esto pueda deberse 
a un comportamiento más agresivo de estos 
tumores con baja expresión de E-cadherina, 
ya que también muestran mayor tamaño y 
más invasión. Del 40 al 50% de la población 
occidental porta una deleción en el exón 3 
del receptor de GH. Se ha descrito que la 
terapia con pegvisomant es más efectiva 
en los pacientes acromegálicos que portan 
esta mutación84,85, aunque un estudio pos-
terior multicéntrico no ha encontrado esta 
correlación86.
La radioterapia es considerada como 
tratamiento de tercera línea en pacientes que 
no logran control tras cirugía y en aquellos no 
respondedores a tratamiento médico66, si bien 
en algunas ocasiones puede ser considerado 
de segunda línea68.
Corticotropinomas: enfermedad 
de Cushing
El síndrome de Cushing es un cuadro clínico 
debido a una exposición crónica, excesiva e 
inapropiada a glucocorticoides. La causa más 
95Capítulo | 6 Utilidad clínica de los estudios moleculares en los adenomas hipofisarios
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frecuente es la relacionada con la administra-
ción exógena de glucocorticoides necesaria 
para tratar diferentes situaciones inflamato-
rias, Cushing exógeno. Existen situaciones 
de hipercortisolemia debidas a la activación 
del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal sin ca-
racterísticas clínicas típicas, como ocurre en 
enfermedades crónicas graves, enfermedades 
agudas, cirugía, malnutrición, anorexia y ex-
ceso de proteína transportadora de cortisol 
en tratamiento con estrógenos. En algunas 
situaciones específicas puede haber manifes-
taciones clínicas típicas de grado moderado 
o leve, fundamentalmente en el embarazo, 
depresión, dependencia de alcohol, obesidad 
mórbida, diabetes mellitus mal controlada y 
resistencia a glucocorticoides. A este grupo 
de situaciones se le ha denominado clási-
camente como seudo-Cushing, aunque es-
te término suele ser confuso y enmascarar 
situaciones de hipercortisolemia real que 
cursan de forma intermitente o de grado leve 
que aún mantienen cierta dependencia del 
mencionado eje y, por tanto, no se manifies-
tan como una hipercortisolemia autónoma. 
Desde que disponemos de metodología para 
cuantificar cortisol de manera fácil y eficaz se 
han constatado situaciones de hipercortisolis-
mo real. A este grupo se le ha denominado 
en la actualidad grupo de riesgo, y se discute 
si deberíamos hacer cribado sistemático de 
hipercortisolismo en estas poblaciones.
El síndrome de Cushing endógeno es 
habitualmente esporádico y se divide en 
dos grupos de causas, ACTH dependiente 
y ACTH independiente. El síndrome de 
Cushing ACTH dependiente representa la for-
ma más frecuente de la enfermedad, el 80% de 
los casos, de los que, a su vez, el 80% se 
debe a adenomas hipofisarios corticotropos o 
corticotropinomas, enfermedad de Cushing, 
y el 20% restante se debe a producción 
ectópica de ACTH o de hormona liberadora 
de ACTH por tumores neuroendocrinos. Hay 
formas familiares de síndrome de Cushing, la 
mayoría de las veces en el contexto de la neo-
plasia: endocrino múltiple tipo 1 o asociado 
al complejo de Carney87. En este capítulo 
trataremos solo de la enfermedad de Cushing 
o corticotropinomas. Es una enfermedad rara 
con una incidencia anual estimada de uno a 
10 nuevos casos por millón de habitantes. 
Sin embargo, hay datos que apuntan a que la 
existencia de metodologías de estudios con 
alta sensibilidad y especificidad o el estudio 
de poblaciones de riesgo pueden revelar que 
la incidencia de esta enfermedad es mayor88-90.
La mayoría de los casos de enfermedad 
de Cushing son microadenomas de pocos 
milímetros, y solo un porcentaje pequeño de 
menos del 10% se presenta en forma de ma-
croadenomas de más de 10 mm. Algunos 
macroadenomas hipofisarios no producen 
hipercortisolismo y se denominan cortico-
tropinomas silentes, y se diagnostican por 
sintomatología relacionada con el efecto 
masa. Ocasionalmente, algunos de estos 
corticotropinomas silentes pueden progresar 
y desarrollar un fenotipo típico de enferme-
dad de Cushing a lo largo de su seguimiento. 
Los corticotropinomas son de crecimiento 
lento, están localizados en el centro de la 
glándula, no tienen cápsula y a menudo las 
células tumorales están juntas con otras célu-
las corticotropas no tumorales y con células 
que desarrollan un cúmulo citoplasmático de 
citoqueratina denominado cambio hialino 
de Crooke. Desde el punto de vista morfo-
lógico, estos tumores se clasifican en densa 
o escasamente granulados. Los adenomas 
de células densamente granuladas son 
monomorfos, basófilos, con granulación 
PAS positiva e inmunotinción fuertemente 
positiva para ACTH y T-pit. Pueden pre-
sentar, además, inmunotinción positiva para 
subunidad a, folitropina, lutropina, galanina 
y queratinas. Los tumores de células es-
casamente granuladas son ligeramente ba-
sófilos y PAS positivos, con inmunotinción 
débilmente positiva para ACTH. Aunque son 
extremadamente raros, se han descrito ade-
nomas de células de Crooke con estructura 
de células típicas con inmunotinción muy 
positiva para citoqueratina, y más del 70% 
de estos tumores tiene carácter invasivo91.
Los corticotropinomas hipofisarios que 
aparecen tras una suprarrenalectomía bilate-
ral, cuadro clásicamente denominado síndro-
me de Nelson, son tumores que tienen las mis-
mas características que el corticotropinoma 
típico, pero pueden desarrollar rápidamente 
un macroadenoma de gran tamaño tras la 
Actualización en Neuroendocrinología96