De uma ciência genética flamejante um mercado de previsão de Murky

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De uma ciência genética flamejante, um mercado de previsão de
Murky
T (T)Ouve-oKian Sadeghi diz que sua empresa de testes genéticos pode derrubar os cuidados de saúde. O
estudante de 23 anos começou a trabalhar em Nucleus em 2020, de seu quarto na casa de seus pais no Brooklyn. A
partir de um cotonete de material genético, diz ele, sua empresa pode obter insights sobre quais medicamentos uma
pessoa deve ser prescrita, qual dieta irá melhor ajudá-los a perder peso e quão preocupados eles devem ser sobre a
doença de Alzheimer, entre muitas outras considerações de saúde.
Sadeghi recebeu milhões de dólares em apoio financeiro de algumas das figuras mais influentes do Vale do Silício,
incluindo empresas de capital de risco lideradas pelo cofundador do Reddit, Alexis Ohanian, e pelo bilionário Peter
Thiel. “É uma inevitabilidade que cada pessoa tenha todo o seu genoma humano em seu iPhone”, disse Sadeghi a
Ohanian em um vídeo promocional lançado em X, a plataforma anteriormente conhecida como Twitter, em julho de
2022. “Quem vai analisar isso? Quem vai armazená-lo? Quem vai mantê-lo?”, disse. “Vai ser um Núcleo.”
Sadeghi, que estudou biologia computacional durante seu ano e meio como estudante de graduação, afirma que ele
pode fornecer análises genéticas mais precisas e mais extensas do que qualquer outra pessoa na indústria. E como
ele descreve, ele não tem nenhuma obrigação para com os EUA. Food and Drug Administration, a agência
encarregada de garantir a segurança e a eficácia dos testes genéticos comerciais, para demonstrar que qualquer um
deles funciona tão bem quanto ele afirma.
Nesse sentido, ele não está sozinho. O Nucleus faz parte de uma indústria cervejeira que busca ampliar o escopo
dos testes genéticos de consumo – para ir além da mera detecção de variantes genéticas raras conhecidas por
causar distúrbios graves e em um reino mais escorregadio de probabilidades. Eles capitalizam ferramentas que
mineram enormes bancos de dados de DNA em busca de assinaturas genéticas para uma gama praticamente
infinita de características humanas: as chances de uma pessoa desenvolver um determinado câncer, por exemplo,
ou a probabilidade de ir longe na escola ou obter um emprego de alto salário.
As empresas que comercializam essas técnicas escaparam em grande parte do escrutínio regulatório, apesar das
dúvidas sobre os benefícios para a saúde que suas análises podem fornecer e preocupações com os riscos que
poderiam representar para clientes, sistemas de saúde e sociedade em geral. O impulso comercial criou tensão
entre pesquisadores acadêmicos que querem descobrir novas associações genéticas e os empreendedores que
reaproveitam os resultados para o lucro.
“É uma inevitabilidade que cada pessoa tenha todo o seu genoma humano em seu iPhone.”
Alguns especialistas em ética também expressam uma ansiedade mais sombria: uma preocupação de que as
empresas sejam tentadas a testar a linha tênue que separa a previsão genética do risco de doenças de tentativas de
traços divinos mais complexos carregados de estigmas sociais. Eles o retratam como uma inclinação escorregadia
que poderia levar a novos modos de discriminação e preconceito.
Se o próprio Sadeghi testará essa linha ainda não está claro, mas o CEO de 23 anos contratou como seu diretor
científico Lasse Folkersen, que já dirigiu um site oferecendo pontuações genéticas para inteligência e outras
pontuações vistas como controversas na pesquisa de genética, tomando medidas extraordinárias para proteger
algumas das ofertas da visão pública.
Uma pergunta preocupante surge: o mundo está pronto para estar inundado de escores genéticos? “Não”, disse
Lucas Matthews, professor assistente de psiquiatria da Universidade de Columbia, que estudou algumas das
ramificações sociais da tecnologia. “Mas eu não sei se pode ser.”
“Já está lá fora”, acrescentou Matthews. “Isso está acontecendo, estejamos prontos ou não.”
Eu a vi umn a Março 2022entrevista em vídeo com o podcast 20 Somethings – um programa que apresenta jovens
fazendo o seu caminho em tecnologia, negócios, esportes e entretenimento – Sadeghi deu aos ouvintes uma prévia
de como Nucleus vai funcionar. “Basicamente, você acessa nosso site”, disse ele, e “se você não fez testes
genéticos antes, você pode simplesmente pedir um kit fora dele”. De acordo com Sadeghi, uma vez que um cliente
coletou uma amostra de DNA e a enviou de volta para a Nucleus, a empresa processa e a analisa, desbloqueando
um mundo oculto de insights genéticos pessoais. “Temos esse belo tipo de painel de doenças e características”,
disse ele. “Você pode clicar em qualquer doença.”
Sadeghi, vestido claramente com uma camiseta preta, seu quarto fornecendo um pano de fundo, depois tirou meia
dúzia de exemplos das muitas doenças e traços que Nucleus analisará: Alzheimer, câncer, depressão, extroversão e
longevidade entre eles. Mais análises sobre mais doenças e mais características, ele prometeu.
A ideia de que alguém poderia adivinhar, a partir de uma amostra de DNA, as chances de uma pessoa desenvolver
a doença de Alzheimer pode parecer uma fantasia. Não há, afinal, nenhum “gene de Alzheimer” – nenhum trecho
https://x.com/alexisohanian/status/1547628549674131456?s=20
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único de código genético que determine se uma pessoa desenvolverá ou não a doença.
Kian Sadeghi, fundador e CEO da empresa de testes genéticos Nucleus. Sua empresa é uma das muitas que
comercializa o uso de escores genéticos para fornecer considerações personalizadas de saúde. As dúvidas sobre os
benefícios para a saúde que essa análise podem fornecer – e os riscos que eles podem representar para os
consumidores, os sistemas de saúde e a sociedade em geral – abundam. Visual: Jeenah Moon para Undark
Mas nas últimas décadas, os cientistas passaram a entender que existem, de fato, muitos genes que cada um
parece ter alguma influência sobre o risco de Alzheimer de uma pessoa. Para identificá-los, eles podem realizar o
que são conhecidos como estudos de associação genômica – esforços intensivos em dados que vasculham vastos
bancos de dados genéticos humanos para provocar correlações entre variantes genéticas e características
humanas. Um estudo recente, que examinou a informação genética de quase 800 mil pessoas, encontrou 75 pontos
no genoma que têm variantes genéticas associadas a mudanças no risco de Alzheimer.
Estudos de associação em todo o genoma, ou GWAS, não se limitam à doença de Alzheimer. Para aparentemente
qualquer característica humana que possa ser medida, existem GWAS que identificaram genes potencialmente
relevantes. Um banco de dados mantido pelo Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano e pelo Instituto
Europeu de Bioinformática cataloga mais de 88.000 estudos que investigaram mais de 9.000 características.
Estudos descobriram que as variantes genéticas correlacionaram-se com uma tendência a desenvolver doenças,
como doença arterial coronariana e diabetes. Outros encontraram correlações entre genes e resultados complexos,
como a idade em que uma pessoa perde sua virgindade, ou sua propensão a assumir riscos.
As técnicas tornaram-se tão rotinizadas que até mesmo um bot automatizado pode executá-las: nos últimos cinco
anos, a GWASBot, mantida por pesquisadores nos EUA e na Finlândia, realizou aproximadamente um novo GWAS
todos os dias, publicando seus resultados em X. Em dias diferentes em agosto, identificou variantes genéticas
ligadas à capacidade das pessoas de resolver um problema aritmético, sua tendência a se sentir cansada e sua
propensão a tirar cochilos durante o dia.
Os mecanismos biológicos subjacentes às associações genéticas são, quase sempre, opacos. Muitas vezes, é
impossível saber se uma variante identificada em um GWAS causa – ou está meramente correlacionada com – uma
mudança na característica observada. Algumas vezes, as associações podem não ter muito significado biológico:
um ponto específico do genoma pode ser correlacionado com um traço por todos os tipos de razões que têm pouco
a ver com o próprio gene.
Uma perguntapreocupante surge: o mundo está pronto para estar inundado de escores
genéticos?
Apesar dessa incerteza, o boom do GWAS criou uma espécie de indústria de previsão. Qualquer pessoa com
conhecimento tecnológico suficiente pode pegar uma lista das variantes genéticas identificadas em um GWAS – e
seus tamanhos de efeito – e fazer referência cruzada com a informação genética de uma pessoa para calcular um
número, o chamado escore poligênico, que reflete a predisposição dessa pessoa para uma doença ou característica.
A pontuação pode ser apresentada como uma classificação de percentil que descreve a posição da pessoa em
comparação com uma população mais ampla e – em alguns casos – como um risco absoluto que estima as chances
gerais de uma pessoa desenvolver a doença ou traço.
https://www.nature.com/articles/s41588-022-01024-z
https://twitter.com/SbotGwa?ref_src=twsrc%5Egoogle%7Ctwcamp%5Eserp%7Ctwgr%5Eauthor
https://twitter.com/SbotGwa/status/1692159692393398440?s=20
https://twitter.com/SbotGwa/status/1689260645152165889?s=20
https://twitter.com/SbotGwa/status/1695058531639075069?s=20
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As estimativas são imperfeitas, em parte porque a genética não são os únicos fatores que influenciam os resultados
de uma pessoa; as influências ambientais também importam. Um estudo de 2022 com gêmeos suecos descobriu
que as pontuações poligênicas para a doença de Alzheimer poderiam explicar cerca de 11% da variação no risco
que os pesquisadores observaram – mesmo depois de contabilizar especialmente um gene que codifica a proteína
apolipoproteína E, que se acredita ter uma influência desproporcional sobre a doença. Grande parte da variação
restante foi atribuída ao estilo de vida e outros fatores não genéticos. Dezenas de outras características pintam um
quadro semelhante: Um estudo de 2023 descobriu que os escores poligênicos para a doença arterial coronariana
explicaram cerca de 7,4% da variação de risco observada em uma população de ascendência europeia; em um
estudo de 2018 sobre câncer de mama, a fração foi de apenas 2,7%.
Tomados sozinhos, as pontuações geralmente revelam muito pouco sobre a probabilidade de uma pessoa
desenvolver uma característica. Em um estudo de 2019 que acompanhou pessoas com 60 anos ou mais que
inicialmente não mostraram sinais de comprometimento cognitivo, pouco mais de 1% das pessoas cujas pontuações
poligênicas as colocaram em risco de Alzheimer relativamente alto desenvolveram demência durante o período de
observação de aproximadamente 8 anos do estudo. Apenas 0,63% das pessoas que pontuaram no menor nível de
risco desenvolveram demência nesse mesmo período. A grande maioria das pessoas, se seu risco genético foi
considerado alto ou baixo, não desenvolveu a condição.
Um ponto específico no genoma pode ser correlacionado com uma característica por todos
os tipos de razões que têm pouco a ver com o próprio gene.
Embora os escores poligênicos por si só possam não ser poderosos preditores de doenças, muitos pesquisadores
estão otimistas de que podem ser combinados com outros métodos mais convencionais de estimativa de risco para
melhorar a triagem de condições comuns, como câncer, doenças cardiovasculares e diabetes.
No Reino Unido, a empresa de saúde Genomics plc fez uma parceria com o Serviço Nacional de Saúde para
integrar os escores nas calculadoras de risco tradicionais para doenças cardiovasculares com base em fatores como
níveis de colesterol e pressão arterial. Um estudo financiado pela empresa descobriu que as estimativas de que
combinaram escores poligênicos com esses fatores de risco tradicionais eram cerca de 6% mais precisos do que os
produzidos apenas com a calculadora de risco tradicional. Eles previram que cerca de 2.400 mortes poderiam ser
evitadas anualmente nos EUA se a ferramenta de risco modificada fosse implementada, e se todas as pessoas se
identificassem como de alto risco adotassem e aderissem a um regime de drogas que reduz o colesterol, chamadas
estatinas.
Outros estudos, que não foram financiados pela indústria, encontraram ganhos mais modestos. Mas, coletivamente,
eles alimentaram o otimismo de que os médicos podem um dia usar as pontuações para detectar algumas doenças
com mais força e com mais precisão, fortalecendo medidas preventivas que poderiam ajudar os pacientes a evitar
doenças e doenças graves.
Ao mesmo tempo, no entanto, um coro de especialistas diz que a sociedade deve moderar qualquer expectativa de
que as pontuações poligênicas irão revolucionar os cuidados de saúde. Entre eles está Amit Sud, que anteriormente
atuou como professor clínico acadêmico no Instituto de Pesquisa do Câncer. Em artigos recentes, Sud e coautores
apontaram que os ganhos de precisão do uso de escores poligênicos são modestos e que, como em qualquer
ferramenta de triagem, a possibilidade de que uma pontuação poligênica sinalize corretamente um candidato para
tratamento preventivo deve ser equilibrada contra seu potencial para falsos positivos - casos em que alguém é
sinalizado como alto risco para uma doença que nunca desenvolverá.
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Esses falsos positivos, argumentaram Sud e seus colegas, poderiam levar muitas pessoas a realizar exames e
tratamentos caros e desnecessários. Em uma análise publicada este ano no The BMJ, eles estimaram que uma
proposta de política do Reino Unido para oferecer triagem anual para mulheres com escores de risco poligênico
moderados ou altos para câncer de mama detectaria 1.700 mais cânceres, mas produziria mais de 5.700 falsos
positivos, e eles apontaram para um estudo separado estimando que uma proposta para incorporar escores
poligênicos na prevenção de doenças orais corpóreo custaria cerca de US $ 140.000 em triagem e tratamento
adicionais para cada ano de vida de qualidade que salvou.
Na medida em que os benefícios clínicos dos escores poligênicos se materializam, Sud e seus coautores
argumentaram, é improvável que eles sejam colhidos igualmente. Isso porque, por razões técnicas, as pontuações
tendem a funcionar melhor para pessoas que são geneticamente semelhantes às populações estudadas nos
estudos de associação genômica em que as pontuações foram baseadas. E, até à data, a grande maioria das
GWAS tem usado populações de ascendência europeia.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35169705/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35169705/
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02429-x
https://www.nature.com/articles/s41588-018-0183-z
https://www.nature.com/articles/s41588-018-0183-z
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2738355
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCGEN.120.003304
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2761088
https://www.nature.com/articles/s41698-022-00280-w
https://www.bmj.com/content/380/bmj-2022-073149
https://giving.mit.edu/form/?fundId=3932005
https://www.bmj.com/content/380/bmj-2022-073149
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCGEN.121.003423#d1e1588
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“Quando você ouve as pessoas falarem sobre escores poligênicos”, acrescentou, “parece muito otimista. Parece que
vai resolver muitos problemas. Mas a partir dos primeiros princípios, eu não vejo como isso pode.”
Os benefícios da introdução de escores poligênicos em contextos clínicos controlados permanecem incertos, alguns
dizem que há ainda menos evidências que sugerem que os consumidores individuais serão capazes de transformar
escores confiáveis em melhores resultados de saúde por conta própria. No entanto, melhores resultados de saúde
são exatamente o que a Nucleus e muitas outras empresas genéticas impulsionadas pelo consumidor são
promissoras.
“Eu acho que, em última análise, se resume a uma visão pessoal precisa”, disse Sadeghi quando foi perguntado na
entrevista de marçode 2022 em que etapas acionáveis os clientes poderiam tomar com base nas informações que a
Nucleus fornece. “Quais medicamentos devem ser usados especificamente para você, no contexto dos cuidados de
saúde? Que dieta você deve ter baseado no seu DNA?
“Quando você ouve as pessoas falarem sobre escores poligênicos, parece muito otimista.
Parece que vai resolver muitos problemas. Mas a partir dos primeiros princípios, eu não vejo
como isso pode.”
Outras empresas sugeriram que podem oferecer benefícios semelhantes. A Nebula Genomics, uma empresa de
testes e análises genéticas co-fundada pelo professor George Church da Universidade de Harvard, anuncia que
suas análises podem ajudar os clientes a determinar a melhor dieta e suplementos, encontrar o plano de exercícios
certo para perder peso e prolongar suas vidas. A empresa cobra US $ 249 - mais uma taxa de adesão vitalícia de
US $ 275 - por todo o seu pacote de sequenciamento de genoma, que inclui relatórios sobre ancestralidade e
mutações genéticas raras, bem como acesso a quase 290 escores poligênicos em diferentes predisposições
genéticas.
No entanto, Cathryn Lewis, professora de epidemiologia genética e estatística do King’s College London, disse que
viu poucas evidências de que as pessoas reagem às suas pontuações poligênicas de maneiras que produzem
impactos positivos em sua saúde. Ela disse que o estudo mais próximo que ela conhece é um estudo controlado
randomizado de 2022 que rastreou pacientes com alto risco poligênico de doença arterial coronariana.
O estudo descobriu que os pacientes que foram informados e aconselhados sobre suas pontuações poligênicas
eram mais propensos a iniciar um regime de estatinas, em comparação com pacientes que não foram informados de
suas pontuações. Mas depois de um ano, os dois grupos não mostraram diferença apreciável em seu risco de
doença cardiovascular, com base em fatores como pressão arterial, níveis de colesterol e níveis de glicose no
sangue. Aprender sobre os escores poligênicos mudou o comportamento das pessoas, disse Lewis, mas não teve o
efeito pretendido na saúde das pessoas.
Na ausência de evidências mais claras da utilidade das pontuações poligênicas, alguns especialistas estão
desconfiados sobre os esforços para posicioná-los como produtos de saúde do consumidor. Em um e-mail para
Undark, Muin Khoury, chefe do ramo de genômica de saúde pública dos Centros de Controle e Prevenção de
Doenças, foi contundente: não há testes de pontuação poligênica, escreveu ele, “atualmente disponíveis para traços
de saúde, sociais ou comportamentais com evidências científicas suficientes para apoiar seu uso rotineiro na prática
da saúde”. Ausente de orientação de um profissional de saúde, acrescentou, “um consumidor está por conta própria
para determinar se um teste genético é válido e útil para examinar a saúde e outras características”.
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Lewis disse a Undark que ela teme que as análises enviem os clientes correndo para seus prestadores de cuidados
primários para solicitar exames e testes desnecessários. E como as pessoas com os meios para comprar as
análises provavelmente serão mais abastadas e de classe média, acrescentou ela, os produtos podem exacerbar as
desigualdades no acesso aos cuidados. “Ele entra em todos os tipos de cuidados médicos a jusante”, disse Lewis, “o
que não é apropriado para o indivíduo. Não é apropriado para a sociedade”.
Church reconheceu que muitas pontuações poligênicas não demonstraram a capacidade de fornecer resultados de
saúde clinicamente significativos, mas indicou que os relatórios da Nebula Genomics não se destinam ao uso
médico ou farmacêutico, e que “o objetivo do exercício é acostumar as pessoas a pensar probabilisticamente”. Ele
disse que espera que eles exortem os consumidores a conversar com seus médicos e buscar mais diagnósticos, e
sugeriu que os temores de que esses pacientes sobrecarregarão os sistemas de saúde são exagerados. “Acho que
https://www.youtube.com/watch?v=_4lzqaZ41eI
https://www.youtube.com/watch?v=_4lzqaZ41eI
https://www.youtube.com/watch?v=_4lzqaZ41eI
https://academic.oup.com/ehjopen/article/2/6/oeac079/6912223?login=false
http://race.undark.org/articles/whats-in-a-genome-the-quest-to-decipher-human-difference
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nos queixamos muito dos custos médicos”, disse ele. “Acho que estamos subdiagnosticados como espécie, dada a
incrível tecnologia.”
E em Even entre algunsPesquisadores que estão otimistas em usar escores poligênicos para rastrear condições de
saúde física, há uma aplicação emergente de escores poligênicos que os deixam desconfortáveis: a previsão de
riscos para depressão e outras condições psiquiátricas.
O gigante de testes genéticos 23andMe ajudou a liderar o caminho para este terreno eticamente carregado. Nos
últimos anos, a empresa divulgou mais de três dúzias de escores poligênicos relacionados à saúde, incluindo
pontuações para depressão, TDAH e ataques de pânico, de acordo com documentos brancos da empresa.
Enquanto isso, as ofertas da Nebula Genomics incluem pontuações para depressão, TEPT, transtorno bipolar e
outras condições de saúde mental. E embora a Nucleus ainda não tenha divulgado sua programação completa de
testes genéticos, Sadeghi já indicou que a depressão estará no cardápio de opções.
Para pessoas como Lewis, que ajudou a conduzir vários estudos de associação em todo o genoma sobre
depressão, parte da preocupação é que a compreensão dos geneticistas sobre os traços psiquiátricos ainda é
imatura. Em um estudo de 2018, ela e seus coautores descobriram que as pontuações poligênicas poderiam
representar, na melhor das hipóteses, apenas cerca de 2% da variação no risco de depressão observada em
populações em geral – embora ela diga que esse número chegou a 6% em dados não publicados. Ainda assim, “dar
informações sobre essa informação muito pequena não é muito útil quando o resto é desconhecido”, disse Lewis.
“Acho que estamos subdiagnosticados como espécie, dada a incrível tecnologia.”
Os especialistas também se preocupam com os danos psicológicos que podem vir de receber uma determinação de
alto risco para uma doença como a depressão, sem um curso claro de ação para tomar em resposta. “Se alguém
está em alto risco genético de doença cardíaca, digamos, podemos apoiá-los a perder peso, mudar sua dieta, para
ter mais exercícios”, disse Lewis. “Mas em transtornos psiquiátricos, não temos essas opções preventivas. E assim
corremos o risco de dar a alguém a ansiedade e a preocupação, sem dar-lhes nada para melhorar essa
preocupação.
Em um artigo de 2021, Brent Kious, professor assistente de psiquiatria da Universidade de Utah, e seus colegas
alertaram que as pontuações poligênicas para traços psiquiátricos poderiam ser facilmente mal interpretadas pelo
público e poderiam contribuir para o auto-estigma e ansiedade prejudiciais. Os pesquisadores pediram à FDA que
proíba especificamente os escores poligênicos diretos ao consumidor quanto ao risco de suicídio, dizendo que não
estava claro se havia alguma ação benéfica que uma pessoa com risco elevado pudesse assumir que “compensaria
os danos sociais e psicológicos dos próprios testes”. (Kious esclareceu a Undark que, embora ele se oponha ao uso
de escores poligênicos para suicídio em ambientes diretos ao consumidor, ele acha que eles devem ser permitidos
em ambientes clínicos onde eles podem ser ligados ao aconselhamento genético.)
Ecoando outros especialistas que falaram com Undark, Kious enfatizou que algumas pontuações poligênicas têm um
potencial maior de causar danos do que outras. Uma coisa é interpretar mal um escore de risco poligênico para a
capacidade de enrolar a língua, ele sugere, “mas, você sabe, demência, suicídio, transtorno depressivo maior,
esquizofrenia – eu costumo pensar em termos de exemplos psiquiátricos – eu acho que, sim, isso certamente
poderia ser ruim para as pessoas”.
T (T)Aqui existeUma escola de pensamento de que toda informação genética deve ser livre – que não deve, de fato,não pode ser isolada do público leigo. Indiscutivelmente, poucas pessoas incorporaram esse ethos mais do que
Lasse Folkersen, o geneticista que foi contratado em 2022 para ser o diretor científico da Nucleus.
Antes de ingressar no Núcleo, Folkersen trabalhou como especialista em genética no Centro Nacional de Genoma
Dinamarquês e, antes disso, como cientista de um hospital psiquiátrico com sede em Copenhague. Durante a noite,
ele executou um site chamado Impute.me, onde os usuários podiam carregar seus dados genéticos brutos de
empresas como 23andMe ou Ancestry e receber pontuações poligênicas para qualquer uma das centenas de
características, calculadas com base em dados publicamente disponíveis de estudos publicados em toda a
genômica. O serviço era gratuito, embora os usuários que doassem cinco dólares foram prometidos pontos na frente
da fila de processamento. Como Folkersen lembrou em uma entrevista com Undark, quando ele começou em 2015,
seu foi provavelmente um dos únicos locais no mundo onde as pessoas poderiam obter pontuações de risco
poligênico. Ele estima que durante os sete anos em que dirigiu o local, ele processou cerca de 100.000 genomas
únicos.
https://permalinks.23andme.com/pdf/23_21-PRSMethodology_May2020.pdf
https://www.nature.com/articles/s41588-018-0090-3
https://www.nature.com/articles/s41588-018-0090-3
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8692426/
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Lasse Folkersen, diretor científico da Nucleus. Antes de ingressar na empresa de testes genéticos, Folkersen dirigia um site chamado Imput
upload de dados genéticos brutos e receber pontuações poligênicas para centenas de características.
Visual: Jeenah Moon para Undark
A filosofia de Folkersen era assumir essencialmente todos os GWAS que a academia produzia. Impute.me ofereceu
escores poligênicos para o ronco, para consumo de café, para aventureir. Algumas pontuações repousaram em pés
científicos finos. Depois que um usuário do Reddit reclamou que a pontuação do site para a longevidade foi baseada
em um estudo que não conseguiu identificar até mesmo uma única associação genética que ateia um limite padrão
para significância estatística, Folkersen removeu a pontuação do site. Pelo menos uma outra pontuação com base
em um estudo que não conseguiu atingir esse limite, para extroversão, parece ter permanecido ao vivo até que
Folkersen fechou o site no ano passado, sugere uma revisão de páginas arquivadas.
Folkersen reconhece que algumas das pontuações fornecidas pelo Impute.me foram pouco preditivas. Ainda assim,
ele disse: “Eu realmente ainda odeio a ideia de ter algum árbitro externo dizendo, bem, então você não pode tê-lo.
Eu gosto muito mais da ideia de dizer: ‘Bem, aqui está. É menos impactante, é menos preditivo. É menos
consequência para você, basicamente. E podemos explicar o porquê..”
Mas um estudo de 2021, de coautoria de Folkersen, sugere que os usuários do Impute.me muitas vezes não
conseguiram entender essas limitações. O estudo descobriu que apenas cerca de um em cada quatro entrevistados
poderia responder corretamente a oito perguntas avaliando sua compreensão e interpretação das pontuações
poligênicas que receberam. Mais da metade relatou reações negativas ao receber seus escores, e cerca de um em
cada 20 marcou sobre o limite para potencial transtorno de estresse pós-traumático, de acordo com uma medida
comum de angústia auto-relatado.
Folkersen encontrou os resultados relativos, assim como Jehannine Austin, professor de genética médica da
Universidade da Colúmbia Britânica, que colaborou no estudo. Austin e outros acadêmicos trabalharam com
Folkersen para criar maneiras de apresentar pontuações de maneira que os usuários pudessem entender melhor,
como fornecê-las em termos de risco absoluto – a chance percentual de que uma pessoa desenvolva uma doença
ou característica. “Esse foi um resultado direto de olhar para esses dados e dizer: ‘Oh não, isso é, isso não é bom'”,
disse Austin. Em um acompanhamento de e-mail com Undark, Folkersen indicou que melhores pontuações de
comunicação com os usuários seriam uma prioridade no Nucleus.
Eu a vi ummpute.me não foiapenas um site de saúde. Entre as análises oferecidas, o local havia escores genéticos
relacionados à capacidade atlética, hipersexualidade, inteligência e outras categorias que geneticistas e bioeticistas
têm.Considerado de maior preocupaçãodevido aos seus vínculos percebidos com o status social, suas associações
com estereótipos nocivos, ou sua centralidade com as identidades dos grupos minorizados.
As pontuações de inteligência Folkersen oferecia clandestinamente — em uma página escondida da página inicial
Impute.me, mas acessíveis com um URL ou link direto. Respondendo no Reddit depois que um usuário parecia
expressar decepção por ter sido classificado no percentil zero para o traço, Folkersen explicou sua lógica: “Esta é
exatamente a razão pela qual o módulo de inteligência não está listado”, escreveu ele. “As pessoas não conseguem
lidar com isso se conseguirem uma pontuação baixa porque de alguma forma levam mais pessoal do que um teste
de QI real. Eles estão errados.”
Folkersen argumentou que um teste de QI é uma previsão muito mais precisa de inteligência do que uma pontuação
poligênica. De fato, muitos cientistas disseram que as pontuações poligênicas não estão equipadas para prever
resultados individuais para características como inteligência. As variantes genéticas identificadas em um grande
GWAS 2018 para inteligência, publicadas na Nature Genetics, podem representar cerca de 5% da variância
observada em populações estudadas de ascendência europeia, e parte disso pode refletir fatores que estão apenas
indiretamente relacionados à genética.
https://www.reddit.com/r/genetics/comments/6ptsap/investigating_my_dna_results_help_me_understand/
https://www.reddit.com/r/longevity/comments/o4g00o/comment/hpbtl8x/
https://www.nature.com/articles/s41431-021-00929-3
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hast.1477
https://www.reddit.com/r/slatestarcodex/comments/asslbx/what_are_you_imputeme_genetic_results_part_2/egymrxn/?utm_source=share&utm_medium=web3x&utm_name=web3xcss&utm_term=1&utm_content=share_button
https://www.nature.com/articles/s41588-018-0152-6
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Apesar dos esforços de Folkersen para mantê-los discretos, as pontuações de inteligência do Impute.me atraíram a
atenção em fóruns da internet e fóruns, às vezes fornecendo forragem para diatribes racistas. Emil Kirkegaard – um
blogueiro de direita que defendeu as diferenças intelectuais inatas entre as raças – descreveu as pontuações da
inteligência como as “partes do jusicy” do site.
Existe uma escola de pensamento de que toda informação genética deve ser livre – que não
deve, de fato, não pode ser isolada do público leigo.
O módulo de inteligência oculta provavelmente permaneceu ativo até 2022, quando Impute.me fechou e foi adquirido
pela Nucleus. Na mesma época, Sadeghi nomeou Folkersen como diretor científico da Nucleus. O endereço da web
para o antigo site de Folkersen agora redireciona para a página inicial do Nucleus, e Sadeghi e Folkersen indicaram
que a nova empresa de testes genéticos está, como disse Folkersen, “construindo em cima do Impute.me”.
Mas não está claro até que ponto, se houver, o Núcleo adotará a postura permissiva do Impute.me em relação às
controversas pontuações poligênicas. Folkersen disse a Undark que Nucleus não descartou nada no momento, e
que o princípio orientador será ir com traços de que a sociedade aprova.
“Não há compromisso de traçar uma linha em algum lugar”, disse ele, embora ele tenha acrescentado que não é do
interesse da empresa criar uma agitação. “Nosso objetivo declarado não é causar controvérsia”, disse ele. “Nosso
objetivo declarado é diminuir a barra para o acesso aos cuidados de saúde.”
Quando perguntado em uma entrevista ao Zoom com Undark se ele estava ciente do painel oculto de inteligência do
Impute.me, Sadeghi não respondeu. Depois de alguns segundos de silêncio, Prabarna Ganguly, um oficial de
comunicações queestava monitorando a chamada, cortou para encaminhar Undark para a seguinte declaração:
“Nucleus planeja fornecer relatórios de não-doença (traços) sobre características específicas. Estamos gastando
muito tempo para garantir que tenhamos relatórios pensativos, rigorosamente e lindamente construtivos que
capacitem as pessoas a entender mais sobre como seu DNA ajuda a moldar quem elas são.
Através de Ganguly, Sadeghi se recusou a discutir com a Undark qualquer um dos planos da empresa de oferecer
pontuações poligênicas para características não relacionadas à doença.
W (ere Nucleus para oferecerseus clientes pontuais de inteligência ou outros traços sociais e comportamentais, não
seria a primeira empresa a se aventurar nesse território. A Nebulosa Genomics oferece pontuações para várias
características que são consideradas pelos eicistas como uma preocupação elevada, incluindo uma pontuação para
a inteligência com base em um problema.Estudo da Nature Genetics 2017( , . e. . (em, on- (A partir de outubro. 25,
em (em inglês) , 24uma páginano site listou o comportamento sexual do mesmo sexo como uma pontuação
disponível.)Link do genoma, um site onde os usuários podem fazer upload de dados de DNA obtidos de outras
empresas, também oferece pontuações para uma infinidade de traços sociais e comportamentais, incluindo aqueles
que pretendem medir as predisposições genéticas de uma pessoa para capacidade matemática, vingança e
violência.
Como muitos especialistas, Matthews, da Universidade de Columbia – que estudou as implicações do uso de
pontuações poligênicas para prever traços relacionados à inteligência – tem sentimentos mistos sobre o aumento
dessas pontuações poligênicas focadas no consumidor. Ele simpatiza com a ideia de que as pessoas devem ter
acesso a informações sobre seus genes. Mas ele disse a Undark que o uso de escores poligênicos para prever
propensões genéticas a traços sociais e comportamentais poderia ser propenso a uso indevido, interpretação e
abuso.
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A oportunidade de esperar diferenças genéticas
Entre outras coisas, disse ele, tais pontuações podem levar as pessoas a “geneticizar” os comportamentos sociais –
para vê-las principalmente através de uma lente genética, quer a ciência justifique ou não. Em um estudo de 2021,
Matthews e seus colegas viram vislumbres de como isso poderia acontecer no mundo real. A equipe reuniu os
participantes e pediu a alguns deles que imaginassem receber uma baixa pontuação poligênica para o nível
educacional, ou quantos anos de escolaridade uma pessoa termina. Outros, eles pediram para imaginar receber
uma pontuação alta. Os participantes que imaginavam pontuações baixas pareciam internalizar esses julgamentos,
criando uma espécie de profecia auto-realizável: mais tarde relataram autoavaliações mais baixas de potencial
acadêmico, autoestima, competência e eficácia acadêmica.
https://emilkirkegaard.dk/en/2020/10/whats-in-your-genome-free-services-for-personal-polygenic-scores/
https://www.nature.com/articles/ng.3869
https://nebula.org/blog/
https://genomelink.io/
https://undark.org/2023/07/13/the-genomics-of-social-traits-is-contentious-and-an-opportunity/
https://link.springer.com/article/10.1007/s11218-021-09632-z
8/10
“Você pode imaginar maneiras pelas quais isso pode interagir não apenas com atitudes das pessoas em relação a si
mesmas, mas atitudes em relação aos outros, como educadores em relação a seus alunos ou estudantes em
relação a seus pares”, disse Matthews. “Acreditar que essa pessoa pode ter um potencial limitado pode talvez
influenciar o comportamento em relação à pessoa.”
Outra preocupação com as pontuações poligênicas para traços sociais e comportamentais, disseram especialistas à
Undark, é que eles podem pintar uma imagem enganosa do papel que a genética desempenha na formação do
comportamento humano. Ou seja, as associações estatísticas que, em seu rosto, parecem ser puramente genéticas
podem, na realidade, decorrem de uma confluência de fatores biológicos e sociais, incluindo efeitos de discriminação
que podem estar em jogo em uma sociedade ao longo de gerações.
“Acho que precisamos ter cuidado ao usar a genética para tentar fazer previsões para coisas que são principalmente
sociais”, disse Amy McGuire, que lidera o Centro de Ética Médica e Política de Saúde da Baylor College of Medicine.
“Realmente fica confuso a ponto de ser enganoso.”
T (T)O da extensãoque as empresas com fins lucrativos estão oferecendo pontuações controversas em traços
sociais e comportamentais, é em grande parte porque os acadêmicos, muitos deles apoiados por instituições
públicas e financiamento público, estão realizando pesquisas controversas. Os cientistas realizaram pelo menos 20
estudos de associação genômica para inteligência desde 2011 e dezenas de outros em traços como nível
educacional, preferência sexual, gênero e comportamento agressivo. Muitas empresas de testes genéticos se
baseiam diretamente nesses estudos acadêmicos publicados para calcular suas pontuações poligênicas.
Essa dinâmica às vezes gerou tensão entre os cientistas acadêmicos que realizam estudos de associação de todo o
genoma e as empresas que reaproveitam os resultados dos estudos para o lucro. Em 2019, um empreendedor de
tecnologia comercializava e vendia um “How Gay are You App” baseado no GWAS de comportamento sexual entre
pessoas do mesmo sexo, provocando um alvoroço de cientistas no campo.
No entanto, os pesquisadores geralmente têm pouca opinião sobre como seus dados são usados quando os
publicam. E para Daphne Martschenko, professora assistente de ética biomédica na Universidade de Stanford,
alguns dos usos são preocupantes. De particular preocupação, disse ela, são as empresas que começaram a
oferecer escores poligênicos como parte de seus serviços de triagem de embriões para pacientes com fertilização in
vitro.
As pontuações tentam prever as chances de um embrião ao longo da vida de desenvolver certas doenças e
condições, para ajudar os futuros pais a decidir qual entre uma seleção de embriões eles gostariam de implantar
para iniciar uma gravidez. Mas está longe de ser claro que as pontuações poligênicas são poderosas o suficiente
para informar tais decisões, e perguntas giram sobre quais, se houver, pontuações podem ser éticas para usar. Uma
empresa que oferece serviços de triagem de embriões, a Genomic Prediction, provocou uma reação negativa
quando anunciou uma triagem poligênica para baixa capacidade cognitiva, que seu co-fundador sugeriu ter sido
baseado em um GWAS de 2018 sobre o nível educacional. O Los Angeles Times, desde então, informou que a
empresa, agora conhecida como LifeView, não é mais exibida por deficiência cognitiva.
Pode ser complicado transmitir aos clientes as limitações e incertezas inerentes às pontuações poligênicas, disse
Martschenko. “Eu acho que há muito potencial para as pessoas entenderem mal o que essa informação está
realmente dizendo a elas.”
Martschenko também expressou preocupação de que a proliferação de escores poligênicos possa abrir novos
caminhos para a discriminação. Embora a Lei de Não Discriminação de Informações Genéticas de 2008 proíba o
uso de informações genéticas nas decisões de emprego e seguro de saúde, Martschenko disse que muitas outras
arenas – seguro de vida, educação, bancos – não são cobertas pela lei. “Não há proteções contra instituições de
crédito decidindo que, você sabe, alguém com baixa pontuação poligênica para a renda é, é um indivíduo de maior
risco para dar um empréstimo.”
K (')ian Sadeghi (tradução)Primeiro se deparou com Impute.me quando ele estava pesquisando genômica
computacional durante a pandemia. Ele diz que achava que era uma boa ferramenta – uma ferramenta muito boa –
e até usou para analisar seu próprio DNA. Mas ele também se lembra de pensar que sabia que poderia tornar o site
muito melhor.
Ele enviou um e-mail frio de Folkersen em 2021, e os dois se deram bem. “Tínhamos provavelmente uma cadeia de
e-mails que tinha mais de 250 e-mails”, lembrou ele ao Undark. Logo elesestavam elaborando planos para
transformar o local em Nucleus.
Eles decidiram que, em vez de apenas oferecer aos clientes a opção de carregar dados 23andMe ou Ancestry, o
Nucleus faria seu próprio sequenciamento de todo o genoma. Isso provavelmente elevaria os custos, mas permitiria
que eles capturassem variantes genéticas raras que técnicas de genotipagem mais baratas podem perder. Sadeghi
e Folkersen também se prometiam a incorporar fatores não genéticos – idade, por exemplo – para ajudar a refinar
suas estimativas de risco poligênico. E eles desenvolveram uma estratégia para comunicar essas estimativas em
termos de riscos percentuais, para ajudar na interpretação do usuário.
https://www.nature.com/articles/d41586-019-03282-0
https://www.genengnews.com/insights/polygenic-risk-scores-and-genomic-prediction-qa-with-stephen-hsu/
https://www.nature.com/articles/s41588-018-0147-3
https://www.latimes.com/business/story/2021-05-26/a-startup-says-it-helps-parents-pick-healthier-embryos-experts-say-its-not-that-simple
9/10
Sadeghi e Folkersen no escritório da Nucleus em Nova York. A dupla se deparou depois que Sadeghi enviou um e-
mail de Folkersen em 2021, e eles começaram a elaborar planos para transformar o local de pontuação poligênica
de Folkersen em Nucleus. Visual: Jeenah Moon para Undark
Esses recursos não são exatamente novos. A 23andMe também incorpora informações demográficas para melhorar
suas estimativas de risco e apresenta essas estimativas como riscos percentuais. Nebula Genomics, por sua vez,
oferece sequenciamento do genoma inteiro. Em última análise, é difícil saber exatamente como a Nucleus será
diferente das empresas existentes, porque Sadeghi ainda não divulgou detalhes sobre como os modelos de risco de
sua empresa funcionarão e como ele e seus colegas garantirão sua precisão.
Como Sadeghi diz, a empresa também não tem obrigação de divulgar essas informações à FDA. “Somos um LDT”,
disse ele, referindo-se a uma classe reguladora de dispositivos conhecidos como testes de laboratório
desenvolvidos, definidos como testes de diagnóstico que são projetados, fabricados e usados em um único
laboratório. “Não estamos sob sua jurisdição.”
Em vez disso, Sadeghi observou que o Núcleo é certificado pelo programa de Emendas de Melhoria Clínica dos
Centros de Medicare e Medicaid Services, ou CLIA. Mas o CLIA não avalia a precisão com que os testes genéticos
medem ou predizem condições clínicas e predisposições. Essas tarefas caem exclusivamente para o FDA. Por uma
questão de política, no entanto, a FDA geralmente optou por não revisar testes desenvolvidos em laboratório que
são prescritos por um profissional de saúde. Sob o modelo da Nucleus, que Sadeghi descreve como uma
abordagem iniciada pelo consumidor, os clientes solicitarão o teste de sequenciamento do genoma no aplicativo da
empresa e, na maioria dos casos, receberão diretamente os resultados e análises. Mas um médico da rede de
parceiros da Nucleus revisará, aprovará e solicitará o teste, com a Nucleus pagando a conta dos serviços.
A FDA recuou contra a noção de que os testes desenvolvidos em laboratório estão além de seu alcance regulatório
– especialmente aqueles que não têm envolvimento significativo por um profissional de saúde licenciado. Em abril de
2019, a agência repreendeu um laboratório baseado na Virgínia que, sem buscar a aprovação da FDA, havia
enunciado a capacidade de seus testes genéticos para ajudar os pacientes a discernir quais medicamentos eles
deveriam ser prescritos. “Embora a FDA geralmente tenha exercido discrição de aplicação para LDTs”, dizia a carta
da agência, “a Agência sempre mantém discrição para tomar medidas quando apropriado”. Dias depois, o
laboratório retirou os testes do mercado. De acordo com a orientação da FDA, mesmo análises computacionais de
uma sequência genética – realizadas separadamente do próprio sequenciamento – podem estar sujeitas à
supervisão da agência.
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Sent WeeklyTradução
Este campo é para fins de validação e deve ser mantido inalterado.
Ainda assim, as empresas que oferecem pontuações poligênicas conseguiram evitar o escrutínio da agência. Church
diz que a Nebula Genomics não submeteu nenhum de seus produtos à revisão da FDA, e nenhuma das 38
pontuações poligênicas relacionadas à saúde oferecidas pela 23andMe foram autorizadas ou aprovadas pela
agência. Alguns especialistas pediram uma supervisão mais rigorosa das pontuações poligênicas, sugerindo que as
atuais lacunas regulatórias deixam os consumidores vulneráveis.
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/inova-genomics-laboratory-577422-04042019
https://www.360dx.com/regulatory-news/inova-decides-end-pgx-test-offerings-response-fda-warning-letter
https://www.fda.gov/media/109618/download
10/10
Enquanto isso, o Núcleo está avançando. O aplicativo da empresa ainda está em testes beta, mas Sadeghi é
impulsionado pelo que ele vê como uma tendência de queda imparável no custo de sequenciar um genoma humano.
Desde 2003, quando a primeira sequência do genoma humano foi concluída, o custo de sequenciamento por
genoma caiu de cerca de US $ 50 milhões para cerca de US $ 500 no ano passado, de acordo com dados do
Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano. É essa curva de queda que convenceu Sadeghi de que as
pessoas em todos os lugares um dia armazenarão seus genomas inteiros em seus smartphones, e que o Nucleus
será o aplicativo que eles escolherem.
Em agosto, depois que surgiram notícias de que uma nova tecnologia, da empresa de biotecnologia Illumina, pode
em breve reduzir os custos de sequenciamento do genoma para US $ 200, Sadeghi postou no X “Sim” e
acrescentou: “vamos sequenciar bilhões de pessoas na próxima década”.
https://www.genengnews.com/news/illumina-reveals-new-high-throughput-instrument-novaseq-x/
https://twitter.com/KianSadeghi5/status/1695623608100405729