Inspreensurado na parede como os parasitas da malária entram no cérebro humano

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Inspreensurado na parede: como os parasitas da malária
entram no cérebro humano
Os pesquisadores descobrem como a malária se infiltra na barreira hematoencefálica e contribui para a
gravidade da doença.
3D z-projeção de um esferóide de barreira hematoencefálica. Os pontos vermelhos são glóbulos
vermelhos infectados por P. falciparum.
A malária é uma doença que ameaça a humanidade há milênios. O último Relatório Mundial da Malária
da OMS, publicado em novembro de 2020, afirmou que 220 milhões de casos clínicos e 400 mil mortes
ocorreram no ano anterior, com a maioria dos casos ocorrendo na Região Africana da OMS. Enquanto
os pesquisadores estão trabalhando incansavelmente para fornecer terapias e desenvolver vacinas para
ajudar a tratar essa doença desenfreada – que afeta desproporcionalmente as crianças – entender os
mecanismos subjacentes que desencadeiam a gravidade da doença é importante.
A malária é causada por um parasita unicelular chamado Plasmodium, com diferentes espécies de
Plasmodium capazes de infectar seres humanos, e cada uma causando uma forma diferente da doença.
Casos graves de malária ocorrem quando a infecção leva a complicações nos principais órgãos do
corpo, e geralmente estão relacionados à infecção por Plasmodium falciparum (P. falciparum), o agente
causador da malária tropica. P. falciparum tem um ciclo de vida complexo que envolve infecção através
de um hospedeiro de insetos (mosquitos fêmeas Anopheles) e, eventualmente, a invasão de glóbulos
vermelhos para reprodução assexuada. Isso desencadeia a maioria dos sintomas da doença, como as
febres distintas que os pacientes com malária muitas vezes experimentam.
https://www.advancedsciencenews.com/faith-osier-throw-yourself-wholeheartedly-into-what-you-do/
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A malária cerebral, uma manifestação da malária grave, é causada quando os glóbulos vermelhos
infectados obstruem a circulação sanguínea dentro dos vasos sanguíneos do cérebro. Isso leva ao
inchaço e inflamação no cérebro e sérias consequências para o paciente. Decifrar a origem exata e o
desenvolvimento da malária cerebral é crucial para minimizar a gravidade da doença e, finalmente,
salvar vidas.
Isto é o que uma equipe de pesquisadores internacionais liderados pelos professores Anja Jensen e
Yvonne Adams da Universidade de Copenhague se estabeleceu para fazer. Em um estudo publicado no
Journal of Experimental Medicine, eles decifraram um aspecto importante da malária cerebral. Ou seja,
eles observaram que os glóbulos vermelhos infectados por P. falciparum são tomados por células
endoteliais na barreira hematoencefálica - uma estrutura bem definida de células fortemente conectadas
que protegem o cérebro contra a invasão. Curiosamente, os glóbulos vermelhos portadores de parasitas
não foram encontrados apenas dentro das células endoteliais.
Os glóbulos vermelhos humanos são altamente especializados e geralmente são responsáveis pelo
transporte de oxigênio ao redor do corpo. Os glóbulos vermelhos velhos são removidos da circulação
sanguínea após aproximadamente 120 dias, uma tarefa importante realizada pelo baço, que não só
garante um suprimento adequado de oxigênio, mas também ajuda a mitigar a infecção, pois as células
infectadas serão eliminadas antes que a doença possa aumentar.
Este é um processo prejudicial para os parasitas da malária, e que eles precisam contornar a todo custo
para garantir sua sobrevivência. Como resultado, os parasitas facilitam a apresentação de suas próprias
proteínas na superfície dos glóbulos vermelhos que eles haviam infectado. Esta ação serve para
essencialmente enganar o corpo e seu exército de células imunes, salvando as células infectadas da
remoção do sangue pelo baço.
Uma dessas proteínas de superfície parasitárias é chamada PfEMP1 (proteína de membrana de
eritrócitos falciparum 1), e curiosamente, o parasita da malária é capaz de produzir não apenas uma
versão dela, mas diferentes versões que formam o que os biólogos chamam de “família proteica”. Cada
membro desta família de proteínas PfEMP1 está codificado no genoma do parasita da malária, mas
exibirá apenas uma versão da proteína PfEMP1 na superfície dos glóbulos vermelhos infectados de
cada vez.
Para tornar as coisas ainda mais interessantes, os parasitas individuais são capazes de mudar a versão
PfEMP1 que apresentam na superfície dos glóbulos vermelhos infectados, a fim de evitar a detecção
pelo sistema imunológico se a proteína usada anteriormente for reconhecida. Isso permite que o parasita
continue com sua infecção por glóbulos vermelhos e produção de progênies.
Além de ajudar os glóbulos vermelhos infectados a evitar a eliminação, as proteínas PfEMP1 permitem
que elas se liguem a diferentes proteínas receptoras encontradas nas células endoteliais de diferentes
órgãos, como o cérebro. Quando a ligação às células endoteliais ocorre é determinada pela versão
PfEMP1 apresentada na superfície dos glóbulos vermelhos.
https://rupress.org/jem/article/218/3/e20201266/211712/Plasmodium-falciparum-erythrocyte-membrane-protein
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Micrografia eletrônica de uma célula endotelial que tomou um glóbulo
vermelho infectado por P. falciparum. 2021 Adams, Y. et al. Originalmente
publicado em J Exp Med https://doi.org/10.1084/jem.20201266
Essas interações baseadas em PfEMP1 e sua associação com a malária cerebral fascinam Jensen e
Adams há anos.
Em 2015, eles detectaram pela primeira vez os glóbulos vermelhos infectados P. falciparum dentro das
células endoteliais do cérebro humano, uma observação bastante inesperada porque os parasitas da
malária só demonstraram infectar glóbulos vermelhos e células hepáticas chamadas hepatócitos. No
entanto, a nova observação foi apoiada por patologistas que já haviam testemunhado o mesmo
fenômeno.
Curiosamente, as células endoteliais têm a capacidade natural de remover os glóbulos vermelhos
danificados e limpar os coágulos sanguíneos do corpo, e assim Jensen e Adams levantaram a hipótese
de que os parasitas da malária podem realmente estar desencadeando esse mecanismo com membros
específicos da família de proteínas PfEMP1. Experimentos subsequentes mostraram que apenas os
glóbulos vermelhos infectados que apresentavam uma versão específica do PfEMP1 poderiam ligar os
receptores (ICAM-1 e EPCR) encontrados na superfície dessas células endoteliais. Foi demonstrado
anteriormente que este evento estava ligado a episódios de malária cerebral.
Para avaliar se o mesmo fenômeno estava ocorrendo na barreira hematoencefálica, a equipe empregou
um modelo esferóide, que é uma plataforma versátil usada para estudar diferentes condições biológicas.
As células que crescem em cultura em laboratório geralmente formam apenas uma única camada de
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células. No entanto, a vantagem do modelo esferóide é que ele permite que as células, como as células
endoteliais, cresçam em um aglomerado 3D, que é uma maneira muito elegante de imitar a barreira
sangue-cérebro fora do corpo humano.
O modelo esferoide verificou observações anteriores e forneceu uma possível explicação da via para a
rota para a infecção cerebral. Ou seja, mostrou que os glóbulos vermelhos infectados pela malária, que
apresentam proteínas PfEMP1 de ligação ICAM-1 e EPCR em sua superfície, são tomadas e
internalizadas pelas células endoteliais. Curiosamente, as células endoteliais eventualmente começam a
inchar e se tornam mais permeáveis, possivelmente abrindo a porta para o cérebro ainda mais. Se isso
pode estar diretamente ligado ao inchaço do cérebro observado em pacientes com malária grave requer
uma investigação mais aprofundada, dizem os autores.
Em um futuro próximo, Jensen e Adams pretendem analisar mais de perto a interação entre os glóbulos
vermelhos infectados e as células endoteliais para obter uma compreensão mais detalhada da malária
cerebral, a fim de fornecer uma plataforma para o desenvolvimento de melhores terapias e vacinas, que
são extremamente necessárias.
Por enquanto, entender como a malária usa sua própria caixa de ferramentas versátil de proteínas para
facilitarsua absorção pelas células endoteliais e obter acesso ao cérebro é um primeiro passo
importante nessa direção.
Referência: Yvonne Adams, et al., Plasmodium falciparum erirrocyte protein 1 variantes induzem o
inchaço celular e perturbam a barreira hematoencefálica na malária cerebral, Journal of Experimental
Medicine (2021). DOI: 10.1084/jem.20201266
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