Fígado multicelular em um chip para modelar doença hepática gordurosa

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Fígado multicelular em um chip para modelar doença
hepática gordurosa
Um fígado estruturalmente representativo modela a progressão completa da doença hepática gordurosa
não alcoólica, que os pesquisadores esperam que leve a melhores tratamentos.
Microtecidos do fígado crescendo como esferóides multicelulares em microswells personalizados.
Khademhosseini Lab em
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é a doença hepática crônica mais prevalente em
todo o mundo. É encontrado em 30% das pessoas nos países desenvolvidos e ocorre em
aproximadamente 25% das pessoas nos Estados Unidos. Os fatores de risco para a doença incluem
obesidade, diabetes, colesterol alto e maus hábitos alimentares, embora isso não exclua indivíduos sem
esses fatores de risco.
Normalmente, há uma pequena quantidade de gordura encontrada no fígado; no entanto, se a
quantidade de gordura compõe 5% ou mais do fígado, isso é considerado DHGNA e deve ser
gerenciado para evitar a progressão grave da doença. No seu pior cenário, a DHGNA pode resultar em
inchaço e inflamação do fígado, fibrose ou cicatriz, do fígado, insuficiência hepática ou câncer de fígado.
O fígado é um órgão complexo, e os eventos fisiológicos envolvidos na progressão da DHGNA envolvem
várias etapas e diferentes tipos de células encontradas no fígado. O acúmulo anormal de ácidos graxos
no fígado desencadeia células imunes chamadas células Kupffer, bem como células endoteliais que
revestem os vasos sanguíneos do fígado, para liberar a sinalização e as moléculas quimicamente
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reativas. Essas moléculas estimulam as células chamadas células estalas para sintetizar e depositar
proteínas de fibrose, que levam à formação de cicatrizes no fígado.
A DHGNA pode ser gerenciada por uma dieta saudável e exercício e perdendo e/ou controlando o peso,
mas atualmente não há tratamento ou cura definitiva. Uma das principais dificuldades no
desenvolvimento de tratamentos é que não existem modelos de DHGNA precisos para testar a eficácia
do tratamento. Os modelos animais não representam verdadeiramente os passos envolvidos na DHGNA
humana e os modelos humanos desenvolvidos no passado também mostraram limitações. Um “modelo
de fibrose artificial” relativamente avançado para estimular a parte final do desenvolvimento da fibrose da
sequência da doença foi criado, mas não correu totalmente correlacionado com observações da
progressão completa da doença.
Uma equipe colaborativa do Instituto Terasaki de Inovação Biomédica (TIBI) desenvolveu um modelo
avançado, multicelular e estruturalmente representativo de fígado em um chip que imita a sequência de
progressão completa da DHGNA. O modelo contém todos os quatro tipos de células primárias humanas
que estão envolvidas na sequência: células Kupffer, células endoteliais, células estreladas e hepatócitos.
As células foram misturadas e cultivadas como microtecimentos multicelulares em uma matriz de
micropoços em forma de pirâmide; os números e proporções das células foram ajustados para produzir
microtecimentos de forma ideal para manter concentrações de nutrientes e oxigênio semelhantes aos
tecidos do fígado que ocorrem naturalmente. Os microtecidos foram então fechados dentro de uma
substância gelatinosa para permitir que os tecidos combinassem mais completamente com a estrutura e
as interações célula-célula dos tecidos hepáticos nativos.
A equipe usou seu modelo multicelular de fígado-a-chip em testes projetados para validar o papel das
células escorretas na DHGNA. Eles concluíram que as células estreladas parecem estar envolvidas com
a formação de vasos sanguíneos, a produção de compostos quimicamente reativos e, até certo ponto, o
acúmulo de ácidos graxos. Eles também concluíram que as células estreladas podem interagir com
Kupffer e outras células do fígado para produzir certas moléculas de sinalização. Todos esses eventos
são componentes cruciais em plena progressão da DHGNA.
A equipe também testou os efeitos da adição de ácidos graxos ao seu modelo. Os resultados indicaram
que a presença de ácidos graxos e células esteeladas ativas acelerou as respostas inflamatórias e
aumentou a produção de proteínas fibróticas, validando ainda mais o mimetismo do modelo da
progressão natural da DHGNA.
Testes subsequentes compararam o modelo NAFLD do TIBI com o modelo de fibrose artificial
mencionado anteriormente impulsionado pela transformação do fator de crescimento (TGF)- . Ao
comparar os dois modelos, o modelo de fibrose do TIBI imitou a progressão natural da DHGNA, exibindo
níveis mais altos de acúmulo de gordura e moléculas de fibrose do que no modelo de fibrose artificial.
Além disso, a equipe testou a resposta a medicamentos antifibróticos em ambos os modelos. Os testes
demonstraram que o modelo NAFLD do TIBI demonstrou um transporte de medicamentos e uma
resposta metabólica mais robustas ao receber os medicamentos. Esse achado é significativo se o
modelo for usado para triagem de possíveis medicamentos para o tratamento da DHGNA.
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“Nosso sistema multicelular fígado-on-a-chip é um modelo de laboratório mais avançado e representa
mais plenamente a progressão natural da DHGNA do que nos modelos anteriores”, disse Junmin Lee,
Ph.D., membro da equipe TIBI. “Isso é apoiado pelos resultados experimentais de nossos estudos de
comparação.”
É a esperança de que o modelo de DHGNA do TIBI possa ser usado para elucidar os mecanismos por
trás desta doença e para testar possíveis tratamentos medicamentosos para a eficácia. Ele também tem
o potencial de personalizar os tratamentos, obtendo a gama completa de células necessárias de
pacientes individuais e usando-os para criar modelos de doenças personalizados.
“O modelo multicelular descrito aqui é uma demonstração exemplar do nível de trabalho que fazemos no
desenvolvimento de modelos fisiológicos personalizados”, disse Ali Khademhosseini, Ph.D., diretor e
CEO do Instituto Terasaki. “Tem o potencial de ajudar a descobrir tratamentos para uma doença
prevalente e potencialmente fatal”.
Referência: Hyun-Jong Cho, et al., Microtecidos Fíxos Multicelulares de Bioprojeto para Modelagem de
Fibrose Hepático Avançado Impulsionado Através da Doença Faterícia Não-Alcoólica, Pequena (2021).
DOI: 10.1002/smll.202007425
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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202007425