Inibidores covalentes de proteínas Rho suprimem a invasão de células cancerígenas

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Inibidores covalentes de proteínas Rho suprimem a invasão
de células cancerígenas
Uma equipe de pesquisa destaca uma nova estratégia no desenvolvimento de medicamentos
anticancerígenos.
A metástase do câncer é uma das principais razões para a falha da quimioterapia e a recorrência do
câncer. Um mediador crucial da invasão e proliferação de células cancerígenas, a família de proteínas
Rho é um alvo principal no desenvolvimento de medicamentos anticancerígenos.
As proteínas Rho são membros da superfamília Ras GTPase, cujas funções são reguladas por várias
proteínas acessórias e que ligam os nucleosídeos difosfato de guanosina (GDP) e trifosfato de
guanosina (GTP). O ciclo GTPases entre uma conformação ativa, ligada ao PIB, e um estado inativo,
vinculado ao GTP. Os nucleosídeos ligam todas as GTPases com alta afinidade com o bolso de ligação
primário ou site ativo.
Uma equipe colaborativa de pesquisadores da Academia Chinesa de Ciências, da Universidade da
Academia Chinesa de Ciências, da Universidade de Medicina Chinesa de Guangzho, da Universidade
de Fudan e do Laboratório Chave de Cano Guangzhou de Pesquisa de Componentes Ativos da
Medicina Tradicional Chinesa descobriu uma série de inibidores Rho, que se ligam a um local não-
canônico ou secundário fora do local primário.
Segmentar o sítio secundário das proteínas Rho é uma abordagem favorecida por duas razões. Em
primeiro lugar, a alta afinidade com que o GTP e o PIB ligam o local primário os torna difíceis de
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deslocar com drogas sintéticas. Além disso, uma vez que o GTP e o PIB ligam indiscriminadamente
todos os membros da família Ras GTPase, os moduladores secundários correm o risco visando outras
proteínas Ras em outros locais do corpo, o que provoca efeitos colaterais indesejados nessas drogas.
Drogas secundárias de segmentação de bolso, por outro lado, têm uma chance maior de ser seletiva
para a família Rho sobre as outras proteínas da superfamília Ras. No entanto, apesar de serem alvos
clinicamente relevantes no combate ao câncer, as Rho GTPases são denominadas “indespreensíveis”
devido à falta de bolsões não canônicos bemcaracterizados fora do local de ligação primária.
No estudo atual, os pesquisadores se concentraram na proteína RhoA, um dos membros mais
conhecidos da família Rho. Não há bolsões secundários visíveis na estrutura estática da RhoA, mas os
pesquisadores realizaram simulações de dinâmica molecular, o que lhes permitiu explorar a flexibilidade
conformacional da proteína ao longo do tempo. Eles descobriram um bolso de ligação que se abre
durante a simulação.
Não presente em outros membros da superfamília Ras, visando este bolso de ligação poderia conferir
seletividade sobre outras proteínas Ras. Os aspectos estruturais do bolso apresentam-lhe como um alvo
potencial para drogas covalentemente ligantes, que ligam e capturam o local secundário.
Uma vez que a equipe identificou um bolso de ligação adequado, eles investigaram ligantes adequados.
Eles filtraram um banco de dados de compostos por sua forma de complementaridade no bolso e por
sua capacidade de antagonizar a função Rho GTPase. O composto DC-Rhoin teve a maior atividade
inibitória, e foi o foco de investigação mais aprofundada.
Após sintetizar uma série de derivados DC-Rhoin, a equipe identificou DC-Rhoin04, que demonstrou
potência ainda melhor na inibição da atividade RhoA do que seu composto pai. Além disso, DC-Rhoin04
foi seletivo para RhoA sobre outras Rho-GTPases. A ligação de DC-Rhoin04 a RhoA e a inibição da
ativação do RhoA deveu-se à sua ligação covalente ao sítio secundário. DC-Rhoin4 inibiu a migração
celular mediada por Rho e invasão de células MDA-MD-231, uma forma altamente agressiva de câncer
de mama, sem afetar significativamente as células não cancerosas.
A descoberta das DC-Rhoins anuncia um mecanismo sem precedentes para interromper a atividade de
Rho, interrompendo a região da proteína responsável pela ligação de proteínas acessórias. Estratégias
envolvendo inibidores covalentes visando bolsas secundárias podem representar um novo mecanismo
para atingir outros alvos de proteína “indevidos”. DC-Rhoins têm o potencial de ser desenvolvido em
candidatos promissores a medicamentos anti-metástase através da otimização para alcançar ainda mais
a seletividade entre a família Rho, e para melhorar a sua função antagônica.
Referência: Z. O sol, et al. Inibidores covalentes alelostericamente bloqueiam a ativação de proteínas
familiares de Rho e suprimem a invasão de células de câncer (2020) DOI: 10.1002/advs.202000098
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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202000098
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