Nova forma genética de Alzheimer identificada em pessoas com fator de risco comum

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Nova forma genética de Alzheimer identificada em pessoas
com fator de risco comum
(digicomphoto/Canva Pro) (em inglês)
Sabemos que herdar duas cópias de uma variante genética específica, chamada apolipoproteína E4
(APOE4APOE4), aumenta muito o risco de desenvolver a doença de Alzheimer mais tarde na vida.
Agora, um novo estudo descobriu que pessoas com duas cópias de APOE4 estão quase certas de
desenvolver a doença de Alzheimer se viverem o suficiente. Os resultados sugerem que duas cópias
não são apenas um fator de risco, mas uma causa subjacente da doença, o que significa que pode ser
considerada uma forma genética distinta da doença de Alzheimer.
Em uma análise de mais de 13.000 pessoas, pesquisadores da Espanha e dos EUA descobriram que
95% das pessoas com mais de 65 anos com duas cópias de APOE4 tinham marcadores biológicos no
líquido cefalorraquidiano que são típicos de uma forma genética da doença de Alzheimer.
“Os dados mostram claramente que ter duas cópias do gene APOE4 não só aumenta o risco, mas
também antecipa o início da doença de Alzheimer, reforçando a necessidade de estratégias preventivas
específicas”, diz o neurologista Alberto Lleó, do Instituto de Pesquisa Sant Pau, em Barcelona, co-autor
sênior do estudo.
Mutações em outros três genes são conhecidas por causar a doença de Alzheimer autossômica de início
precoce (ADAD). Uma cópia extra de um desses genes, APP, é pensado para desempenhar um papel
no desenvolvimento de Alzheimer em mais da metade das pessoas com síndrome de Down.
Mas esses casos hereditários de início precoce são raros. A maioria dos casos de Alzheimer ocorre
esporadicamente mais tarde na vida sem uma causa genética conhecida. O gene APOE,
particularmente a variante APOE4, é um fator de risco conhecido para a doença de Alzheimer de início
tardio.
https://en.wikipedia.org/wiki/Apolipoprotein_E
https://www.sciencealert.com/go/IaO
https://www.recercasantpau.cat/en/now/investigadors-de-sant-pau-identifiquen-una-nova-forma-genetica-de-la-malaltia-de-lalzheimer/
https://alzres.biomedcentral.com/articles/10.1186/alzrt59
https://www.sciencealert.com/this-biomarker-can-foreshadow-early-alzheimers-years-before-symptoms
https://www.sciencealert.com/this-biomarker-can-foreshadow-early-alzheimers-years-before-symptoms
https://www.alz.org/alzheimers-dementia/what-is-dementia/types-of-dementia/down-syndrome
https://www.alz.org/alzheimers-dementia/what-is-dementia/types-of-dementia/down-syndrome
https://www.cdc.gov/aging/publications/features/down-syndrome-alzheimers-risk.html
https://www.sciencealert.com/scientists-figure-out-how-an-alzheimer-s-disease-risk-gene-actually-does-its-damage
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A maneira consistente com que formas hereditárias e de início precoce do progresso da doença de
Alzheimer lançaram alguma luz sobre como as versões tardias da doença podem se desenvolver. Lleó e
seus colegas queriam comparar essas mudanças com pessoas com cópias da APOE4APOE4.
Eles analisaram amostras de cérebro post-mortem de 3.297 doadores do Centro Nacional de
Coordenação de Alzheimer, bem como exames cerebrais e dados de biomarcadores de 10.039
pacientes em cinco coortes clínicas. Os dados post-mortem incluíram 273 pessoas com duas cópias de
APOE4APOE4, e as coortes clínicas incluíram 519.
A maioria dos estudos agrupa todos com uma ou duas cópias de APOE4 juntas, mas a análise
descobriu que aqueles com dois têm um padrão de biomarcador alterações semelhantes às da ADAD e
síndrome de Down, em vez daquelas observadas em pessoas com uma cópia de APOE4APOE4.
Pessoas com duas cópias também mostram mudanças específicas no tamanho das regiões do cérebro
associadas à memória, o que pode afetar a forma como a doença de Alzheimer se apresenta.
Desde os 55 anos, a maioria das pessoas com duas cópias de APOE4 tinha níveis mais altos de
biomarcadores de Alzheimer do que aqueles com duas cópias de uma variante APOE diferente e menos
arriscada, chamada APOE3APOE3. Quando aqueles com duas cópias de APOE4 tinham 65, quase
todos tinham níveis anormais de amiloides em seu líquido cefalorraquidiano.
Na doença de Alzheimer, beta-amilóide e tau, ambas as proteínas essenciais para a função cerebral,
torna-se tóxica e aglomer-se. As placas amilóides formam aglomerados do lado de fora dos neurônios, e
os emaranhados de tau os danificam por dentro.
“Este gene é conhecido há mais de 30 anos e era conhecido por estar associado a um maior risco de
desenvolver a doença de Alzheimer”, diz o primeiro autor Juan Fortea, neurologista do Instituto de
Pesquisa Sant Pau.
“Mas agora sabemos que praticamente todos os indivíduos com este gene duplicado desenvolvem a
biologia de Alzheimer. Isso é importante porque eles representam entre 2 e 3% da população.
Eles também descobriram que os homozigotos APOE4 começam a experimentar sintomas com
aproximadamente 65 anos, cerca de dez anos antes daqueles que carregam outras variantes do gene
APOE.
“Os resultados enfatizam a importância de monitorar os homozigotos APOE4 desde cedo para
intervenções preventivas”, diz o biólogo molecular Víctor Montal, co-autor sênior que trabalhou no Sant
Pau Research Institute no momento do estudo.
Os pesquisadores agora olham para a doença de Alzheimer como uma condição biológica que pode ser
diagnosticada procurando biomarcadores, mesmo que não haja sintomas clínicos. Embora não haja
tratamentos para o estágio pré-sintomático da doença, essa nova informação pode ajudar os cientistas a
desenvolver alguns.
A maioria dos pacientes era de ascendência europeia, por isso é necessária mais pesquisa em diversas
populações. Se a homozigosidade do APOE4 for reclassificada como uma forma genética da doença de
Alzheimer, ela pode mudar a forma como os ensaios clínicos são projetados, e milhões de pessoas nos
https://naccdata.org/
https://naccdata.org/
https://www.sciencealert.com/this-one-isolated-brain-change-may-signal-alzheimers-study-finds
https://www.sciencealert.com/study-shows-how-alzheimer-s-causes-cells-to-overheat-and-fry-like-eggs
https://www.sciencealert.com/alzheimers-study-reveals-how-toxic-clumps-warp-neurons-at-their-core
https://www.recercasantpau.cat/en/now/investigadors-de-sant-pau-identifiquen-una-nova-forma-genetica-de-la-malaltia-de-lalzheimer/
https://www.nia.nih.gov/health/genetics-and-family-history/alzheimers-disease-genetics-fact-sheet
https://www.recercasantpau.cat/en/now/investigadors-de-sant-pau-identifiquen-una-nova-forma-genetica-de-la-malaltia-de-lalzheimer/
https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018
https://www.sciencealert.com/clinical-trials
https://www.worldometers.info/world-population/us-population/
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EUA sozinhas podem ser diagnosticadas com Alzheimer antes de mostrarem sinais de declínio
cognitivo.
“O estudo conclui que os homozigotos APOE4 representam uma forma genética da doença de
Alzheimer, sugerindo a necessidade de estratégias de prevenção individualizadas, ensaios clínicos e
tratamentos”, escrevem os autores.
A pesquisa foi publicada na Nature Medicine.
https://www.worldometers.info/world-population/us-population/
https://www.nature.com/articles/s41591-024-02931-w
https://www.nature.com/articles/s41591-024-02931-w