Farmacologia da Psiquiatria Parte I

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Gustavo Moreno T19
Aula 3: Farmacologia da Psiquiatria: Parte I
Farmacocinética – administração → sítios alvos
Farmacodinâmica – mecanismo 
-Neurotransmissores – neurotransmissor transportador de serotonina – norepinefrina – dopamina receptores ligados à proteína G – AMPc (monofosfato de adenosina cíclico)
-Canais iônicos regulados por ligantes – parciais (Cl -)
-Canais iônicos sensíveis e voltagem – Na+ (potencial elétrico)
-Enzimas – IMAO
Antidepressivos: IMAOS (inibidores da monoamina oxidase), ADTs (antidepressivos tricíclicos), ISRS (inibidores seletivos da recaptação de serotonina), IRSN (inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina)
Antidepressivos Inibidores da Monoaminoxidase:
-Os IMAOs cessam a atividade da enzima monoaminoxidase (MAO) mp SNC e em outros tecidos como o intestino e fígado
#Parnate → unico mediacamento IMAO
-Apesar de sua alta eficácia*, seu uso é limitado devido aos seus efeitos adversos e risco amplamente conhecido para interações medicamentosas como outros fármacos  (risco de síndrome serotonérgica)  e com alimentos ricos em tiramina (cheese reaction) causando crise hipertensiva (parnate).
-Cuidar com a dieta (limitada) → alimentos com aminas interfere na absorção do medicamento (peixes, salmão, castanha, queijos)
-Aumentam a serotonina, a dopamina e a noradrenalina na fenda sináptica, dão sono de noite, e durante o dia o paciente fica bem, porém, o paciente tem que cuidar da dieta!
-Estão em desuso
ADTs:
#Tricíclicos – 1950 / 1957 – imipramina**
#1961 amitriptilina e a desipramina (metabólito ativo da imipramina)**
#1960 (final) nortriptilina, trimipramina, protriptilina, iprindole, dotiepina e dopamina**
-Medicamentos antigos / menos nível de tolerabilidade
-Bastante prescritos nas UBS / USF
-Estrutura molecular constituída por 3 aneis
-Atuam nos terminais pré-sinápticos inibindo as bombas de recaptação de serotonina, de noradrenalina ou, o que é o mais frequente, de ambas.
-Os ADTs também agem como antagonismo em receptores 5-HT2A e 5-HT2C → insonia
-São metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450* ⇒ CYP2C19 - CYP2D6
	#Clomipramina: bom para TOC (pacientes com TDAH, com TDA, com quadros de autismo, com transtorno depressivo recorrente, com transtorno de personalidade podem ter sintomas de TOC
#Nortriptilina 25 a 75 mg: dosagem que o generalista vai usar (acima é o psiquiatra)
#Desipramina: não é bom para pacientes com TDAH e hipercinese que sofreram algum tipo de trauma
#Imipramina: 25 a 75 mg, medicamento bom apra hipercinese e agitação psicomotora (dose máxima de 300mg)
Medicamento tricíclico mais prescrito no mundo
Enurese noturna
#Amitriptilina: 25 a 75 mg, dosagem que generalista usa, acima disso é psiquiatra que utiliza;
Dose máxima: 300 mg 
Efeitos colaterais:
Sistema cardiovascular: 
-Possíveis as alterações no ECG
-Prolongamento do intervalo QT
-Diminuição da amplitude da onda T
-Alargamento do complexo QRS
-Arritmias
Sistema hepático:
TGO / TGP
-Por essa razão as ADTs devem ser evitados em pacientes com bloqueio de ramo a esquerda, alterações de condução intra-cardíaca, bloqueio atrioventricular total e infarto agudo do miocárdio (IAM), devido ao risco de evolução para torsades de pointes e, consequentemente morte súbita.
-Pontua-se a importância do ECG* antes de iniciar o ADT e na vigência de uma progressão para doses mais elevadas, bem como em unidades de emergência, em situações de superdose.
-Contraindicação, também existe para indivíduos com glaucoma de ângulo fechado, devido ao risco de precipitação de crise aguda, associado aos efeitos anticolinérgicos dos ADTs.
-Cuidados redobrados são necessários em idosos por diversos fatores: maiores riscos de complicações cardíacas, aumento do risco de quedas e fraturas associada a sedação, hipotensão e dificuldades de acomodação visual, constipação, podendo agravar chegando a um quadro de íleo paralítico, retenção urinária, distúrbios cognitivos, estados confusionais e delirium.
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina: (ISRS)
#Fluoxetina: **
-Mistura racêmica dos enantiômeros R-fluoxetina e S-fluoxetina
-Quase completamente absorvida após administração oral
-Meia vida é torno de 1 a 3 dias para fluoxetina, e 7 dias para a norfluoxetina, seu metabólico ativo
-Estado de equilíbrio é atingido após muitas semanas do início do tratamento
-Não faz efeito antes dos 14 dias (mas, nos 14 dias pode ter todos os efeitos colaterais, lembrar de avisar o paciente)
-Dose terapêutica → 20 a 80 mg/dia
-Cuidar com doses >40 mg DE FLUOXETINA→ vira DUAL (inibidor de serotonina e de noradrenalina)
-Causa aumento do Ph ácido estomacal (ácido clorídrico) → orientar para o paciente tomar medicamento com alimento ou ingerindo 1 copo de água (não é necessário receitar para todos os pacientes o omeprazol)
Efeito colateral:
-Disfunção erétil
-Retardo da ejaculação (fluoxetina é indicado para pacientes com ejaculação precoce → 10, 15 e 20 mg)
-Anorgasmia
-Diminuição da libido
-Refluxo gastroesofágico
Todos os ISRSs apresentam a advertência de maior risco de suicidio (especialmente para pacientes com menos de 25 anos)
Outros efeitos adversos incluem:
-Dor de cabeça
-Náuseas
-Sonolência
-Diarréia
-Tremores
-Fotossensibilidade
-Perda de peso/emagrecimento **
Prova – Caso Clínico 01
	Paciente do sexo feminino, 25 anos de idade, sem comorbidades clínicas, sem alterações nos exames laboratoriais.
Paciente relata depressão, diagnosticada pelo clínico geral. Paciente refere perda de peso e insônia após a introdução do fármaco.
MUC: fluoxetina 20 mg/dia
Qual a droga de escolha??
R: tricíclico (qualquer um dos 3 - como nortriptilina, imipramina ou amitriptilina nas dosagens de 25 mg)
Por causa da insônia e perda de peso, os tricíclicos é uma boa escolha pois aumenta o peso e induz o sono (pode associar a fluoxetina)
#Fluvoxamina:
-Luvox e Revoc
-Absorvida após a ingestão oral, atingindo o pico de concentração plasmática em torno de 2 horas
-Meia vida é de 15 horas
-Estado de equilíbrio 4 - 5 dias
-Citocromo 1A2, 2C4, 3A4; Fraca inibidora da 2D6. Não apresenta metabólitos ativos
-Depressão: 50 mg ou 100 mg, DU-anoitecer
-TOC: dose eficaz diária: 50 - 300 mg (dose única no periodo noturno)
-Age de forma branda 
-É multimodal: age em vários neurotransmissores, como: serotonina, noradrenalina e dopamina.
-Dopamina → sensação de bem-estar, calma e plenitude
-Serotonina → melhora o estado cognitivo e de relaxamento (o paciente fica mais focado, hábil e sem tanta angústia).
#Paroxetina:
-Bem absorvida por VO
-Concentração plasmática (pico) → 5 horas
-Meia vida de 24 horas
-Não tem metabólicos ativos, atingindo estado de equilíbrio em cerca de 5 dias após iniciado o tratamento
-Potente droga inibidora das isoenzimas 2D6, 1A2, 3A4, podendo interferir no metabolismo de outras substâncias que utilizam a mesma via de degradação, como ADTs, antipsicóticos, antiarrítmicos e betabloqueadores
-Cautela com drogas que atuam no CYP2C9 e 2C19, como os anticoagulantes
-Dose comercial: 12,5, 25 e 40 mg
-Normalmente usa-se em pacientes jovens que não tem alterações no sistema cardíaco e também não tem mistura de medicamentos (devido a isso que não é utilizado com frequência em pacientes idosos)
-Usado para ejaculação precoce ⇒ 20 a 25 mg (uma das primeiras escolhas)
	TGI - náusea (demais)
	Dosagem: 10 - 60 mg/dia
	Depressão e transtorno de ansiedade social – Fobia Social:
	Dose ideal recomendada: 20 mg/dia
Dosagem máxima: 50 mg/dia
	Transtorno obsessivo compulsivo:
	Dose ideal recomendada: 40 mg/dia
Dosagem máxima: 60 mg/dia
	Transtorno de pânico:
	Dose ideal recomendada: 40 mg/dia
Dosagem máxima: 50 mg/dia
	Transtorno de ansiedade generalizada:
	Dose recomendada: 20 mg/dia
Pacientes que não responderem às doses de 20 mg/dia, podem se beneficiar de aumentos de dosagem de 10 mg, conforme o necessário.
Dosagem: máxima: 50 mg/dia
	Transtorno de estresse pós-traumático:
	Dose recomendada: 20 mg/dia
Pacientes que não responderem às doses de 20 mg/dia, podem se beneficiar de aumentos de dosagem de 10 mg, conforme o necessário.Dosagem: máxima: 50 mg/dia
#Sertralina: ***
-Derivado da naftalenamina com atividade farmacológica predominante de inibição da recaptação de serotonina
-Absorvida lentamente → VO
-Metabolismo de 1º passagem extensa para formas N-desmetil-sertralina, um metabólito fracamente ativo
-Meia vida de eliminação: 22 a 36 horas
-Efeitos inibitórios mínimos sobre as principais enzimas do citocromo P450
-Boa tolerabilidade em dosagem terapêuticas e é relativamente segura na sobredosagem
-Podem ser usados em crianças acima de 6 anos
-Dosagem inicial para crianças ⇒ 25 mg
Indicação:
-Depressão
-Transtorno obsessivo compulsivo (TOC) – principalmente para tricotilomania*
-Transtorno do pânico
-Transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)
-Tratamento de fobia social – transtorno da ansiedade social
-Transtorno dos sintomas da síndrome da tensão pré-menstrual (STPM) e / ou transtorno disfórico pré-menstrual
Dosagem 50 - 200 mg
#Citalopram:**
-Mistura racêmica 1:1
-S+ / S-
-Não sofre ação dos alimentos
-Pico plasmático: 3 horas
-Distribuição pelo plasma
-Liga a proteína plasmática: 50%
-O principal metabólito é o N-Desmetilcitalopram
-Mais usado para pacientes idosos *
-Possui ação sedativa (sonolência diurna)
-Indicação: ansiedade, depressção e pós cirurgia cardiaca
-Dose: 20 mg
#Escitalopram: **
-S-demetilcitalopram e o S-didesmetilcitalopram (menos potentes que a droga mãe)
-Pico plasmático de 4h
-Biodisponibilidade de 80%
-Ligação a proteína plasmática (56%)
-Menor efeito sedativo
-Mais usado em pacientes jovens*
-10, 15 e 20mg (faixa terapêutica: 15 a 20mg)
-Indicações: fobia social, ansiedade generalizada, TOC, alterações de depressão recorrente
-Dose máxima de 30mg
Prova: caso clínico 02:
	Mulher 55 anos, com crises de ansiedade, em uso de sertralina 50 mg, com higiene preservada , vestimentas limpas e com humor congruente.
Qual o HD? qual a CD?
R: HD: TOC com sintomas de tricotilomania (arranca o cabelo)
CD: aumentar a sertralina (até 200 mg)
Síndrome de descontinuação dos ISRSs:
-Cuidar ⇒ Fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina – avaliadas
-Início dos sintomas – começou durante a redução gradual
-Maioria deles, os sintomas começaram em um a 3 dias após a interrupção do medicamento
-53 sintomas  diferentes - tontura o mais comum**
-Outros sintomas comuns: náusea ou vômitos, fadiga, dor de cabeça, instabilidade da marcha e insônia. Sensações de choque, parestesia e distúrbios visuais foram os mais raros.
-Nos casos em que o ISRS foi reiniciado, os sintomas desapareceram em 72 horas
-Em alguns casos, os sintomas de abstinência voltaram quando o mesmo ISRS foi novamente interrompido
-Critérios diagnósticos para a síndrome de descontinuação de ISRSs – 1 ou mais sintomas → 1 a 7 dias após descontinuação
Inibidores da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina:
Os antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs) incluem venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, milnaciprano (já fora do mercado no Brasil) e levomilnaciprano (nunca lançado aqui)
#Venlafaxina:
-Primeiro IRSN lançado no Brasil – 1996
-”efexor XR” / “venlift” od 37,5 mg 75 mg e 150 mg (dose)
-CYP2D6 em menor extensão CYP2C19
-Escala de avaliação de depressão de Hamilton (HAMD-21)
-Depressão Maior:
⇒A dose inicial recomendada para Efexor’ XR de 75 mg, administrada uma vez por dia 
⇒Pacientes que não respondem a dose inicial de 75 mg/dia, podem beneficiar com o aumento da dose até no máximo 225 mg/dia
-Transtorno de ansiedade generalizada:
⇒A dose inicial recomendada para Efexor’ XR de 75 mg, administrada uma vez por dia 
⇒Pacientes que não respondem a dose inicial de 75 mg/dia, podem beneficiar com o aumento da dose até no máximo 225 mg/dia
-Fobia social:
⇒A dose inicial recomendada para Efexor’ XR de 75 mg, administrada uma vez por dia 
⇒Não há evidências de que doses maiores proporcionam algum benefício adicional
-Transtorno do pânico:
⇒Recomenda-se que dose 37,5 mg/dia de EfexorXR seja usada por 7 dias
⇒Depois, a dose deve ser aumentada para 75 mg/dia
⇒Pacientes que não respondem à dose inicial de 75 mg/dia podem beneficiar-se com o aumento até, no máximo 225 mg/dia
-Descontinuando o uso de Efexor’XR:
⇒ Recomenda-se que Efexor’XR não seja interrompido bruscamente
⇒ A dose deve ser reduzida progressivamente de acordo com as instruções do seu médico
⇒O período necessário para descontinuação gradativa pode depender da dose
#Desvenlafaxina:
-Metabólito
-Dose 50 - 100 mg
-Terapêutica usual varia de 50 a 200 mg/dia
-Lentamente absorvida por VO
-Não é alterada pela ingestão de alimentos
-Concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são atingidas em cerca de 4 a 5 dias
-Obs: é ruim descontinuar em gestante (pode manter)
#Duloxetina:
-Para ⇒ TDM - aprovada pelo FDA - 2004
-Outros países: TAG
Uso:
-Dor neuropática periférica diabética
-Fibromialgia – FM
-Dor musculoesquelética crônica
-Pacientes com neuropatias por quimioterapia e para dor pós-cirurgica crônica
-DUL é extensivamente metabolizada pelo fígado
-Interação farmacodinâmica
#Mirtazapina:
-Antidepressivo noradrenérgico e específico serotonérgico – ANES
-Absorção lenta com alimentos
-Bloqueios sobre os receptores 5-HT2A e 5-HT2C
-Melhora ansiedade, no sono e não interfere na função sexual
-Não se usa em pacientes com dislipidemia e ganho de peso → esse medicamento da alterações metabólicas de colesterol grande e ganho de peso
-Antagonista de 5-HT3 – ameniza – efeitos adversos GI
-Anti-histamínica em H1 – sedação – apetite
-Comprimidos de 15, 30 e 45 mg
-Cuidar com as doses altas
-Síndrome de pernas inquietas
#Bupropiona: **
-Inibição da recaptação de Noradrenalina e de dopamina → sem atuar na recaptação de serotonina e de monoaminoxidase
-TDM + ISRS (Obs → pode usar com ISRS)
-THB I – prática clínica
-Dose → 150 mg / 150 XR / 300 XR
-Abaixo de <300 é considerada subdose
-Perda de peso
-Limiar convulsivo - AVE / TCE / Tumor SNC / Infecções
-Primeira linha tabagismo*
-Cirróticos = dose máxima 75 mg
-Usar com cuidado em pacientes com transtorno de humor bipolar (virada maniaca ou hipomania e hipersexualizar)
-TDAH / evidência 4
-Perda de peso, aumento de libido
#Trazodona:
-DUAL sobre a serotonina, promovendo sobre os receptores 5-HT2A e 5-HT2C
-Doses de 150 mg em diantes – 300 mg
-Doses inferiores a 100 mg tem antagonismo junto aos receptores de histamina, alfa 1 e alfa 2 adrenérgico → sedação (ação de sedação leve)
-TAG
-TEPT e luto (doses de 150 mg - subdose)
-Sono + fibromialgia
-RDM
-Não tem ganho de peso considerável
-Cuidar em idosos → risco de priapismo 
-Off – label = melhora da libido
-Não é fornecida pelo SUS / doses terapeuticas são altas
#Agomelatina:
-Análogo da melatonina – Europa
-Não usado no Brasil, mas muito utilizado na Europa
#Vortioxetina:
-Multimodal 
Monoaminas – NT glutamato, ácido gama-aminobutírico (GABA), acetilcolina e histamina
-Semelhante ao fluvoxamina
-Ação antidepressiva e pró-cognitiva
-Medicamento de alto custo (R$ 500,00), Não possui generico
-Sem ganho de peso, sem alterações lipêmica e sem alterações no libido
-Apresentação de 5, 10 e 15 mg
Depressão resistente ao tratamento:
-Cerca de 30 a 50% dos pacientes apresentam resposta inadequada à terapia com antidepressivos.
-Opções de tratamento para esses indivíduos incluem otimizar a dose, potencializar a droga com outra terapia, mudar para um antidepressivo diferente.
-Combinar antidepressivo e estratégias adjuvantes com antipsicóticos atípicos, buspirona, estimulantes, hormônios da tireoide e lítio.
Agentes anestésicos não Barbitúricos:
#Cetamina: **
-Casos refratários TDM
-Redução da suicidabilidade
-ADM IV 0,5 mg/kg (usar em centro cirurgico, com acompanhamento de um médico anestesiologista)
-ADM SC → dose Subanestésica
-Uso abusivo – TUS
-Paciente com uso de substâncias (cocaína ou crack), jovem e com boa cognição 
Outras formas de tratamento para depressão:
EMT – estimulação magnética transcraniana
ECT – eletroconvulsoterapia (uma das melhores indicações para depressão recorrente) - bom quando indicada