Imunologia inata e adquirida facilitada

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Imunologia inata e
adquirida
Introdução Diferenças da respostaimune inata x adquirida
 Sistema imune inato consiste em vários tipos
celulares e moléculas solúveis presentes nos
tecidos e no sangue, na qual
constantemente previnem a entrada de
microrganismos nos tecidos, a instalação de
algum tipo de infecção. Se os
microrganismos se estabelecerem, as
respostas imunes inatas fornecem a defesa
inicial, antes que as respostas imunes
adaptativas possam se desenvolver.
As respostas imunes inatas aos microrganismos
são imediatas e não necessitam de uma primeira
exposição ao microrganismo. As células e moléculas
efetoras imunes inatas são macrófagos, neutrófilos,
células dendríticas e células Natural Killer-NK, estão a
postos completamente funcionais, mesmo antes da
infecção, e são rapidamente ativadas pelos
presença dos microrganismos para prevenir,
controlar ou eliminar infecções. 
Ao contrário, respostas imunes adaptativas a “um
microrganismo recentemente introduzido-
antígeno”, se desenvolvem ao longo de vários dias
como clones de linfócitos, se expandem e se
diferenciam em células efetoras funcionais
Profa Dra. Ana Paula Boleti
Imunologia facilitada
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Mas como se dá o reconhecimento dos
microorganismos pelo sistema imune inato ?
O sistema imune inato reconhece estruturas
moleculares que são produzidas pelos patógenos
microbianos, os chamados padrões moleculares
associados ao patógeno (PAMPs). Diferentes tipos
de microrganismos (p. ex., vírus, bactérias Gram-
negativas, bactérias Gram-positivas, fungos)
expressam diferentes PAMPs. 
Essas estruturas incluem ácidos nucleicos que são
exclusivos dos microrganismos, tais como RNA de
fita dupla encontrado em vírus em replicação e
sequências de DNA CpG não metiladas
encontradas em bactérias; ou lipídios complexos e
carboidratos que são sintetizados somente pelos
microrganismos, tais como lipopolissacarídios (LPS)
pelas bactérias Gram-negativas, ácido lipoteicoico
(LTA) pelas bactérias Gram-positivas, ou 
 oligossacarídeos com resíduos de manose
encontrados exclusivamente em glicoproteínas de
microrganismos.
 
Além dos PAMPS, o sistema imune inato
também reconhece os DAMPs (Padrões
Moleculares Associados a Danos) – que são
produzidos como resultado de dano celular
causado por infecções, mas eles também
podem ocorrer em lesões assépticas
causadas por toxinas químicas, queimaduras,
trauma ou redução no suprimento sanguíneo. 
Resposta imune inata
DOIS PRINCIPAIS TIPOS DE RESPOSTAS
DO SISTEMA IMUNE INATO SÃO: DEFESA
INFLAMATÓRIA E A ANTIVIRAL
Os mecanismos imunes inatos eliminam células
danificadas e iniciam o processo de reparo
tecidual. Esses mecanismos reconhecem e
respondem às moléculas do hospedeiro que são
produzidas (ou liberadas e∕ou acumuladas) em
células mortas do hospedeiro. 
A imunidade inata estimula as respostas imunes
adaptativas para torná-las efetivas contra
diferentes tipos de microrganismos. Assim, a
imunidade inata não atua somente em funções
defensivas logo após a infecção, mas também
fornece sinais que alertam o sistema imune
adaptativo a responder. 
A inflamação é o processo pelo qual
leucócitos circulantes e proteínas plasmáticas
são trazidos para os locais de infecção nos
tecidos e são ativados para destruir e eliminar
os agentes agressores. 
Já a defesa antiviral consiste em alterações
nas células que previnem a replicação viral e
aumentam a suscetibilidade à morte pelos
linfócitos, eliminando, assim, os reservatórios
de infecção viral. 
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O reconhecimento dos ligantes microbianos pelo TLR
resulta na ativação de várias vias de sinalização. 
As vias de sinalização são iniciadas pela ligação do ligante ao TLR na superfície celular ou no retículo
endoplasmático ou endossomas, levando à dimerização das proteínas do TLR. A dimerização do TLR
induzida pelo ligante aproxima os domínios TIR das caudas citoplasmáticas de cada proteína para
próximo uma das outras. Isso é seguido pelo recrutamento do domínio TIR contendo as proteínas
adaptadoras, o que facilita o recrutamento e ativação de várias proteinoquinases, levando à ativação
de diferentes fatores de transcrição. 
Os principais fatores de transcrição que são ativados pelas vias de sinalização do TLR incluem fator
nuclear kB (NF-kB), ativação da proteína 1 (AP-1), fator 3 de resposta do interferon (IRF3) e IRF7. NF-kB e
AP-1 estimulam a expressão de genes que codificam muitas moléculas necessárias para as respostas
inflamatórias, incluindo citocinas inflamatórias (p. ex., TNF e IL-1), quimiocinas (p. ex., CCL2 e CXCL8) e
moléculas de adesão endotelial (p. ex., E-selectina). IRF3 e IRF7 promovem a produção de interferons
tipo I (IFN-α e IFN-β), que são importantes para as respostas imunes inatas antivirais.
Diversas combinações de adaptadores e intermediários da sinalização são usadas por diferentes TLRs,
sendo responsáveis pelos efeitos comuns e únicos dos TLRs. Por exemplo, os TLR4 da superfície celular
que se ligam ao adaptador MyD88 levam à ativação do NF-kB e a sinalização de TLR que usa o
adaptador células chamado de TRIF (domínio TIR contendo adaptador indutor de IFN-B) leva à ativação
de IRF3. Todos os TLRs, exceto o TLR3, sinalizam através do MyD88 e são, portanto, capazes de ativar o
NF-kB e induzir uma resposta inflamatória
Células que reconhecem
os PAMPs e DAMPs
RECEPTORES DO TIPO TOLL SÃO
MOLECULAS DE SUPERFICIE, PRESENTES
NAS CÉLULAS DE DEFESA DO HOSPEDEIRO
 A maioria das células expressam receptores de
reconhecimento padrão, sendo, assim, capazes
de atuar nas respostas imunes inatas. 
Fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, e
células dendríticas expressam a maior variedade
destes receptores. 
Os receptores de reconhecimento estão ligados
às vias de transdução intracelular de sinal que
ativam várias respostas celulares, incluindo a
produção de moléculas que promovem
inflamação e destruição dos microrganismos.
Os receptores do tipo Toll (TLRs) são uma
família conservada de receptores de
reconhecimento de padrão em muitos tipos
celulares que reconhecem produtos de uma
grande variedade de microrganismos, assim
como moléculas expressas ou liberadas por
células estressadas ou em processo de morte.
Além disso, o domínio citoplasmático do Toll
mostra similaridade à região citoplasmática do
receptor para a citocina imune inata
interleucina-1 (IL-1). Existem 9 diferentes TLRs
funcionais em humanos, denominados TLR1 até
TLR9.
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Inflamassoma e repercussão clínica
A subfamília de NLRP dos receptores do tipo NOD
respondem aos PAMPs e DAMPS citosólicos com
formação de complexos de sinalização chamados
de inflamassomas, que geram formas ativas das
citocinas inflamatórias IL-1 e IL-18. Existem 14 NRLPs
(família NLR, proteínas contendo domínio pirina=
piro=calor e está associado a febre). 
Os inflamassomas contêm três desses NLRPs –
IPAF/NLRC4, NLRP3 (também chamado de
criopirina) e NLRP1 . 
Quando esses NLRPs são ativados pela presença de
produtos microbianos ou mudanças na quantidade
de moléculas endógenas ou íons no citosol, eles se
ligam a outras proteínas (ASC- proteína
adaptadora) por meio de interações homotípicas
entre os domínios estruturais compartilhados,
formando, assim, o complexo do inflamassoma.
 
Receptores citosólicos
para PAMPs e DAMPs
TLRs ligados na membrana sentem os patógenos
fora das células ou nos endossomas, por isso o
sistema imune inato evoluiu para equipar as
células com receptores de padrão de
reconhecimento que detectam infecção ou célula
danificada no citosol. 
Três classes principais destes receptores
citosólicos são receptores do tipo NOD, receptores
do tipo RIG e sensores citosólicos de DNA. Esses
receptores citosólicos, similares aos TLRs, são
ligados às vias de transdução de sinal que
promovem inflamação ou produção de interferon
tipo I. 
 
.
A habilidade do sistema imune inato em
detectar infecção no citosol é importante
porque partes dos ciclos de vida normais de
alguns microrganismos, tais como translação
de gene viral e montagem de partícula viral,ocorrem no citosol. 
Algumas bactérias e parasitas têm
mecanismos que permitem que eles escapem
de vesículas fagocíticas no citosol.
Microrganismos podem produzir toxinas que
criam poros nas membranas plasmáticas da
célula do hospedeiro, incluindo membranas
endossomais, através das quais as moléculas
microbianas podem entrar no citosol. 
O que é o inflamassoma ?
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Fonte: Abbas Abul K. et al., Imunologia celular e
molecular, 8 ed, 2015
RINFLAMASSOMA ESTA ENVOLVIDO EM
DOENÇAS COMO COVID-19
A ligação NLRP a proteína adaptadora, uma forma precursora inativa da enzima caspase-1 e recrutada,
e na presença do complexo inflamassoma a caspase-1 é ativada. 
A principal função da caspase-1 é a clivagem para formar precursoras citoplasmáticas inativas de
duas citocinas homólogas chamadas de IL-1b e IL-18. 
A clivagem da caspase-1 gera formas ativas dessas citocinas, que, então, deixam a célula e realizam
várias funções pró-inflamatórias. 
O inflamasoma NLRP3 medeia a inflamação
pulmonar na infecção por SARS-CoV-2. O SARS-
CoV-2 é inalado nas vias aéreas e medeia a
ativação do receptor P2RX7 pela liberação de ATP
extracelular. 
Através do receptor P2RX7 a via é iniciada, levando
à ativação de NLRP3 por meio de ativação direta
ou indireta em macrófagos ativados. 
A ativação do inflamasoma NLRP3 conduz a
secreção de IL-1β e IL-18, que pode resultar em
piroptose (morte celular programada). 
A ativação de subconjuntos de células imunes, em
grande parte por meio de macrófagos ativados,
resulta em uma cascata de ativação massiva de
citocinas inflamatórias, incluindo IL-6, TNF-α, IL-8,
IL-10, IL-1RA e CXCL10 que levam a lesão pulmonar
aguda com síndrome do desconforto respiratório
agudo, síndrome da resposta inflamatória
sistêmica (SIRS), choque e disfunção de múltiplos
órgãos e coagulopatia.
O inflamasoma NLRP3 medeia a inflamação pulmonar
na infecção por SARS-CoV-2. Fonte: Front Immunol., 11:
1518, 2020
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7324760/#
Quais são os componentes celulares do sistema
imune inato ?
Células que têm funções fagocíticas
especializadas, macrófagos e neutrófilos, são a
primeira linha de defesa contra microrganismos
que rompem as barreiras epiteliais.
 
 As células do sistema imune inato servem como sentinelas para detectar microrganismos e células
danificadas nos tecidos e realizar várias funções essenciais para a defesa contra os microrganismos.
Algumas células formam barreiras físicas que impedem as infecções. 
As células epiteliais, bem como alguns leucócitos produzem peptídios que têm propriedades
antimicrobianas. Duas famílias estruturalmente distintas de peptídios antimicrobianos são as
defensinas e as catelicidinas.
Diversos tipos celulares expressam os vários receptores de padrão de reconhecimento que acabamos
de discutir para a produção de citocinas inflamatórias e proteínas antivirais e com a morte de
microrganismos ou células infectadas. Além disso, algumas destas células da imunidade inata são
críticas para a estimulação de subsequentes respostas imunes adaptativas.
Células da resposta imune inata
FAGÓCITOS
CÉLULAS DENDRÍTICAS
Realizam o reconhecimento essencial e
apresenta papel efetor na imunidade inata. Uma
família heterogênea de células com longos
processos citoplasmáticos do tipo dendritos,
estão constitutivamente presentes no epitélio e
na maioria dos tecidos do corpo. 
Em razão da sua localização e morfologia, essas
células são preparadas para detectar
microrganismos invasores. 
Além disso, as células dendríticas expressam
mais tipos diferentes de TLRs e receptores de
padrão de reconhecimento do que qualquer
outro tipo celular, tornando-as os mais versáteis
sensores de PAMPs e DAMPs dentre todos os tipos
celulares no corpo. 
Um grupo em particular de células dendríticas,
chamado de células dendríticas plasmacitoides
por causa de sua morfologia similar aos
plasmócitos secretores de anticorpo, é a
principal fonte de citocinas antivirais, interferons
tipo I, produzidos na resposta viral a infecções. 
Essa característica das células dendríticas
plasmacitoides é atribuída em parte ao fato de
que elas expressam quantidades abundantes de
TLRs endossomais (TLRs 3, 7, 8, 9), que
reconhecem ácidos nucleicos de vírus
internalizados pelas células.
As células dendríticas são as únicas capazes de
disparar e direcionar as respostas imunes
adaptativas mediadas por célula T, e isso
depende de suas respostas imunes inatas aos
microrganismos. Essa capacidade reflete a
habilidade das células dendríticas em captar os
antígenos proteicos microbianos, transportá-los
para os linfonodos onde as células T imaturas se
localizam e apresentar os antígenos proteicos
em uma forma na qual as células T possam
reconhecer.
 
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Células linfoides inatas (ILCs): são células derivadas da medula óssea com morfologia linfocítica e que
atendem a diversas funções antimicrobianas. Essas células surgem de um precursor comum na
medula óssea identificável pela expressão do fator de transcrição Id2; elas dependem de IL-7 ou, em
um caso, de IL-15 para o desenvolvimento, e, ao contrário dos linfócitos do sistema imune adaptativo,
emergem completamente capazes de realizar funções efetoras sem a necessidade de expansão clonal
ou diferenciação. As ILCs usam mecanismos efetores compartilhados pelas células T, particularmente a
habilidade em produzir várias citocinas, mas elas não reorganizam os genes do receptor de antígeno e
não expressam TCRs. 
Células natural killer (NK) são as primeiras e mais bem descritas células linfoides inatas, são um
subgrupo de ILCs tipo I, que desempenham importantes papéis nas respostas imunes inatas
principalmente contra vírus intracelulares e bactérias. 
O termo natural killer deriva do fato de que sua principal função é a morte das células infectadas,
similar às células killer do sistema imune adaptativo, os linfócitos T citotóxicos (CTLs).
As células NK constituem 5% a 15% das células mononucleares no sangue e no baço. Elas são raras em
outros órgãos linfoides, porém são mais abundantes em órgãos como fígado e útero gravídico. As
células NK no sangue surgem como grandes linfócitos com numerosos grânulos citoplasmáticos. 
Assim como com todas as ILCs, as células NK não expressam diversos receptores de antígenos
clonalmente distribuídos e típicos das células B e T. Em vez disso, elas utilizam receptores que codificam
DNA para distinguir células infectadas com patógeno das células saudáveis. Elas podem ser
identificadas no sangue pela expressão de CD56 e ausência do marcador CD3 de célula T. 
A maioria das células NK sanguíneas humanas também expressa CD16, que está envolvido no
reconhecimento das células recobertas por anticorpo.
As funções efetoras das células NK são matar as células infectadas e produzir IFN-g (interferon gama),
que ativa macrófagos para destruírem microrganismos fagocitados. O mecanismo de citotoxicidade
mediado pela célula NK é essencialmente o mesmo das CTLs CD8+. 
As células NK, assim como as CTLs, apresentam grânulos contendo proteínas que medeiam a morte
das células-alvo. Quando as células NK são ativadas, a exocitose dos grânulos libera essas proteínas
adjacentes às células-alvo. Uma proteína do grânulo da célula NK, chamada de perforina, facilita a
entrada de outras proteínas granulares, denominadas granzimas, para o citosol das células-alvo. As
granzimas são enzimas que iniciam uma sequência de eventos de sinalização que causam a morte
das células-alvo por apoptose. 
No início do curso de uma infecção viral, as células NK se expandem e são ativadas por IL-12 e IL-15,
matando as células infectadas antes que os CTLs específicos para antígenos se tornem
completamente ativados. 
CÉLULAS NATURAL KILLER (NK) E LINFOIDES
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O sistema complemento é ativado por 3 vias: 
via clássica, via alternativa e via da lectina. 
 A via clássica, assim chamada porque foi descoberta primeiro, utiliza uma proteína plasmática
chamada de C1q para detectaranticorpos ligados na superfície do microrganismo ou outra
estrutura. Uma vez que C1q tenha se ligado à porção Fc dos anticorpos, duas serinoproteases
associadas, chamadas de C1r e C1s, se tornam ativas e iniciam uma cascata proteolítica envolvendo
outras proteínas do complemento. A via clássica é um dos principais mecanismos efetores do braço
humoral das respostas imunes adaptativas. 
 A via alternativa, descoberta mais tarde, porém é filogeneticamente mais antiga do que a via
clássica, é disparada quando uma proteína do complemento chamada de C3 reconhece
diretamente certas estruturas da superfície microbiana, tais como LPS bacteriano. 
A via da lectina é disparada por uma proteína plasmática chamada de lectina ligante de manose
(MBL), que reconhece resíduos de manose terminal nas glicoproteínas e nos glicolipídios
microbianos, similarmente ao receptor de manose nas membranas dos fagócitos.
 
O sistema complemento consiste em várias
proteínas plasmáticas que trabalham juntas
para opsonizar os microrganismos e promover o
recrutamento de fagócitos para o local de
infecção e, em alguns casos, matar diretamente
os microrganismos. 
OBS: “Opsonização, em imunologia, é o processo
que consiste em fixar opsoninas, ex.
imunoglobulinas, em epítopes do antígeno,
facilitando a fagocitose. ... Uma opsonina é
qualquer molécula que se liga a um antígeno e
facilita o seu processo fagocitose.”
Sistema complemento
 A ativação do complemento envolve cascatas
proteolíticas nas quais uma enzima precursora
inativa, chamada de zimogênio, é alterada
para se tornar uma protease ativa que cliva e,
assim, induz a atividade proteolítica da
próxima proteína do complemento na cascata. 
As cascatas enzimáticas resultam em
significativa amplificação da quantidade de
produtos proteolíticos que são gerados. Esses
produtos realizam as funções efetoras do
sistema complemento. 
Vias da ativação do complemento. Fonte: Abbas Abul K. et al., Imunologia celular e molecular, 8 ed, 2015
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O recrutamento de leucócitos e proteínas
plasmáticas do sangue para locais de infecção e
lesão tecidual é a parte principal do processo
chamado de inflamação. 
Tipicamente, o leucócito mais abundante que é
recrutado do sangue para os locais de inflamação
aguda é o neutrófilo, mas os monócitos
sanguíneos, diferenciam-se em macrófagos no
tecido.
Entre as proteínas plasmáticas entram nos locais
inflamatórios, incluem-se as proteínas do
complemento, anticorpos e reagentes de fase
aguda. 
Rolamento de leucócitos no endotélio mediado por
selectina. As células endoteliais que revestem as
vênulas pós-capilares são ativadas em resposta
aos microrganismos, citocinas, (incluindo TNF e IL-
1) produzidas pelos macrófagos e outras células
teciduais que encontram os microrganismos, e
outros mediadores, tais como histamina e
trombina, que podem ser produzidos durante
várias reações inflamatórias. 
Inflamação
Múltiplos passos da interação leucócito-endotélio mediando o recrutamento de leucócitos para os tecidos. Fonte:
Abbas Abul K. et al., Imunologia celular e molecular, 8 ed, 2015
As citocinas estimulam a expressão endotelial de
E-selectina, e outros mediadores induzem a
expressão na superfície de P-selectina. 
As selectinas medeiam a fraca ligação dos
leucócitos sanguíneos ao endotélio, e a força de
cisalhamento do fluxo sanguíneo faz os leucócitos
rolarem ao longo da superfície endotelial. 
As quimiocinas produzidas nos tecidos infectados
vizinhos ou pelas células endoteliais superfície
endotelial, ligam-se a receptores nos leucócitos
em rolamento, o que resulta em ativação das
integrinas do leucócito.
As integrinas ativadas se ligam às suas
superfamílias de Ig ligantes nas células endoteliais,
o que medeia a firme adesão dos leucócitos.
Os leucócitos passam, então, pelas junções entre
as células endoteliais e migram através da parede
venular. Neutrófilos, monócitos e linfócitos T
utilizam essencialmente os mesmos mecanismos
para migrar para fora do sangue.
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Citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias
mais importantes! 
 A inflamação aguda pode se desenvolver em
minutos a horas e durar por dias. A inflamação
crônica é um processo que demora mais do
que a inflamação aguda se a infecção não for
eliminada ou se a lesão tecidual for
prolongada. Normalmente, ela envolve o
recrutamento e ativação de monócitos e
linfócitos. 
Os locais de inflamação crônica
frequentemente também passam por
remodelamento tecidual, com angiogênese e
fibrose. Embora o estímulo imune inato possa
contribuir para a inflamação crônica, o sistema
imune adaptativo também pode estar
envolvido porque as citocinas produzidas pelas
células T são potentes indutores da
inflamação.
Diferenças entre inflamação aguda e crônica
Uma das primeiras respostas do sistema imune
inato a uma infecção e dano tecidual é a secreção
de citocinas pelas células teciduais, que é uma
resposta crítica para a resposta inflamatória aguda. 
A maioria destas citocinas age em células próximas
às suas células de origem (ação parácrina). 
Em algumas infecções graves, uma quantidade
suficiente de citocinas pode ser produzida de tal
forma que elas entram na circulação e agem em
locais distantes (ação endócrina). 
Uma citocina pode estimular a produção de outras,
estabelecendo, assim, cascatas que amplificam a
reação ou induzem novas reações. 
O FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF) 
É um mediador da resposta inflamatória aguda a
bactérias e outros microrganismos infecciosos
nome desta citocina deriva de sua identificação
original como uma substância sérica (fator) que
causava necrose tumoral, agora conhecido
como o resultado da inflamação e trombose de
vasos sanguíneos tumorais. O TNF também é
chamado de TNF-α para distingui-lo do TNF-β
intimamente relacionado, e também
denominado linfotoxina.
O TNF é produzido por macrófagos, células
dendríticas e outros tipos celulares. Em
macrófagos, ele é sintetizado como uma proteína
de membrana não glicosilada de tipo II e é
expresso como um homotrímero, que é capaz de
se ligar a uma forma do receptor do TNF. 
INTERLEUCINA-1 (IL-1)
IL-1 também é um mediador da resposta
inflamatória aguda e tem ações similares ao TNF. A
principal fonte celular de IL-1, assim como de TNF,
são os fagócitos monoculares ativados.
Diferentemente do TNF, a IL-1 também é produzida
por muitos tipos celulares diferentes dos
macrófagos, tais como neutrófilos, células epiteliais
(p. ex., queratinócitos) e células endoteliais. Existem
duas formas de IL-1, chamadas de IL-1α e IL-1β, 
A principal forma biologicamente ativa e secretada
é a IL-1β. A transcrição do gene da IL-1β é induzida
por vias de sinalização do TLR e NLR que ativam NF-
kB, ao passo que a clivagem da pró-IL-1β é
mediada pelo inflamassoma NLRP3. 
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Consequências sistêmicas e patológicas da inflamação
 1.IL-6 é outra importante citocina nas respostas
inflamatórias agudas que têm ambos os
efeitos locais e sistêmicos. Ela induz a síntese
de uma variedade de outros mediadores
inflamatórios no fígado, estimula a produção
de neutrófilos na medula óssea e promove a
diferenciação de células T produtoras de IL-17. 
A IL-6 é sintetizada por fagócitos
mononucleares, células endoteliais vasculares,
fibroblastos e outras células em resposta aos
PAMPs e em resposta a IL-1 e TNF. O receptor de
IL-6 dispara uma via de sinalização que ativa o
fator de transcrição STAT3.
TNF, IL-1 e IL-6 produzidos durante a resposta imune inata à infecção ou dano tecidual têm efeitos
sistêmicos que contribuem para a defesa do hospedeiro e são responsáveis por muitas das
manifestações clínicas da infecção e da doença inflamatória.
TNF e IL-1 agem no hipotálamo para induzir um aumento na temperatura corporal (febre). Essas citocinas
são assim chamadas de pirogênios (i.e., agentes causadores de febre derivados do hospedeiro, para
distingui-las do LPS, que foi considerado um pirogênio exógeno [derivado de microrganismo]). Essa
distinção é principalmente de significado histórico porque agorasabemos que mesmo o LPS induz febre
pela produção das citocinas TNF e IL-1. TNF e IL-1 induzem febre pelo aumento na síntese de
prostaglandinas nas células hipotalâmicas. Os inibidores da síntese de prostaglandinas, como a aspirina,
reduzem a febre pelo bloqueio da ação dessas citocinas. 
Nas infecções graves, o TNF pode ser produzido em grandes quantidades e causar anormalidades
sistêmicas clínicas e patológicas. As principais ações sistêmicas do TNF são as seguintes: O TNF inibe a
contratilidade miocárdica e o tônus do músculo liso vascular, resultando em uma marcada redução na
pressão sanguínea, ou choque séptcio.
O choque séptico, que pode ser causada pelo LPS liberado de bactérias Gram-negativas ou pelo ácido
lipoteitoico liberado de bactérias Gram-positivas. O choque séptico é caracterizado por colapso vascular,
coagulação intravascular disseminada e distúrbios metabólicos. Esta síndrome se deve à sinalização do
TLR induzida pelo LPS ou ácido lipoteitoico, levando à produção de TNF e outras citocinas, incluindo IL-12,
IFN-g e IL-1. 
INTERLEUCINA-6 (IL-6) INTERLEUCINA-10 (IL-10)
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É um membro da família de citocinas anti-
inflamatórias que incluem IL-22, IL-27 e outras. 
A IL-10 é produzida por muitas populações de
células imunológicas, incluindo macrófagos
ativados e células dendríticas, células T
regulatórias e células TH1 e TH2. 
A IL-10 atua como um regulador de
retroalimentação negativa, já que é produzida
por macrófagos e células dendríticas e também
inibe a função dos mesmos. A IL-10 também é
produzida por alguns linfócitos B, que já
mostraram ter funções de supressão
imunológica, sendo chamados de células B
regulatórias.
Esse receptor sinaliza para ativar os fatores de transcrição STAT1,
STAT2 e IRF9, que induzem a expressão de vários genes diferentes
cujos produtos proteicos contribuem para a defesa antiviral 
A principal via pela qual o sistema imune inato lida com as infecções virais é a indução da expressão de
interferons tipo I, cuja ação mais importante é a inibição da replicação viral. 
Vários receptores de padrão de reconhecimento, incluindo alguns TLRs, NLRs, RLRs e STING, geram sinais
que estimulam a expressão dos genes de IFN-α e IFN-β em diferentes tipos celulares. Os interferons tipo I
são secretados destas células e agem em outras células para prevenir a disseminação da replicação
viral.
As células dendríticas plasmacitoides são as principais fontes de IFN-α, mas ele também pode ser
produzido pelos fagócitos mononucleares. O IFN-β é produzido por muitos tipos celulares. 
Os estímulos mais potentes para a síntese do interferon tipo I são os ácidos nucleicos virais. Relembre
que os receptores do tipo RIG e os sensores de DNA no citosol e TLRs 3, 7, 8 e 9 nas vesículas
endossomais reconhecem os ácidos nucleicos virais e iniciam as vias de sinalização que ativam a
família IRF de fatores de transcrição, que induzem a expressão do gene do interferon tipo I. 
Os genes induzidos pelos interferons tipo I incluem
proteinoquinases serina/treonina (PKR) ativadas
por RNA de dupla fita, que bloqueia a transcrição
viral e eventos translacionais, e 2’,5’ oligoadenilato
sintetases e RNase L, que promovem a
degradação do RNA viral. 
A ação antiviral do interferon tipo I é
primariamente uma ação parácrina, de tal forma
que uma célula viralmente infectada secreta
interferon para agir e proteger as células vizinhas
que ainda não estão infectadas. O interferon
secretado por uma célula infectada também
pode agir de maneira autócrina para inibir a
replicação viral naquela célula.
Os interferons tipo I causam sequestro de
linfócitos nos linfonodos, maximizando, assim, a
oportunidade para encontrar antígenos
microbianos.
 
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Resposta Antiviral
Os interferons tipo I também aumentam a
citotoxicidade das células NK e dos CTLs CD8+ e
promovem a diferenciação das células T
imaturas aos subgrupos de células T auxiliares
TH1. 
Esses efeitos dos interferons tipo I aumentam
ambas as imunidades inata e adaptativa
contra infecções intracelulares, incluindo vírus e
algumas bactérias.
 
Os interferons tipo I regulam positivamente a
expressão de moléculas de MHC de classe I e,
assim, aumentam a probabilidade de que as
células viralmente infectadas sejam
reconhecidas e mortas pelos CTLs CD8+. Os
CTLs CD8+ específicos para vírus reconhecem
peptídios derivados de proteínas virais ligadas
às moléculas de MHC de classe I na superfície
das células infectadas. 
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Como acontece o reconhecimento do Linfócito B ?
 A resposta imune inata fornece sinais que atuam
em conjunto com o antígeno para estimular a
proliferação e diferenciação de linfócitos T e B
específicas para antígenos. À medida que a
resposta imune está fornecendo a defesa inicial
contra microrganismos, ela também põe em
movimento a resposta imune adaptativa. 
A ativação dos linfócitos necessita de dois sinais
distintos, o primeiro o antígeno e o segundo, 
 moléculas que são produzidas durante as
respostas imunes inatas aos microrganismos ou
células lesionadas. 
Resposta Imune adaptativa ou
adquirida
 As moléculas produzidas durante as reações
imunes inatas que funcionam como segundo
sinais para a ativação dos linfócitos incluem
coestimuladores (para células T), citocinas
(para ambas as células T e B) e produtos da
quebra do complemento (para células B).
As citocinas produzidas pelas células durante
as respostas imunes inatas aos
microrganismos estimulam a proliferação e
diferenciação dos linfócitos nas respostas
imunes adaptativas. Exemplos das citocinas
secretadas pelas células estimuladas por
PAMP agindo nas células B, células T CD4+ e
células T CD8+. 
Os linfócitos B: são os responsáveis por
garantir a chamada imunidade humoral,
que se destaca pela resposta imunológica
realizada pela produção de anticorpos. 
Esses anticorpos são capazes de neutralizar
ou ainda destruir os antígenos. Para que
ocorra a produção de anticorpos, faz-se
necessária a ativação dos linfócitos B, que
se proliferam e diferenciam-se em
plasmócitos. São os plasmócitos que
produzem os anticorpos.
A ativação de células B resulta em sua
proliferação, o que leva à expansão clonal,
seguida por diferenciação, culminando na
geração de plasmócitos secretores de
anticorpos e de células B de memória. 
Fases da resposta imune humoral. Fonte: Abbas Abul K. et al.,
Imunologia celular e molecular, 8 ed, 2015
As respostas imunes humorais são iniciadas pelo
reconhecimento de antígenos por linfócitos B específicos.
O antígeno liga-se às imunoglobulinas M (IgM) e IgD de
membrana nas células B virgens maduras e as ativa.
A ativação leva à proliferação de células específicas para
o antígeno e à sua diferenciação, gerando plasmócitos
secretores de anticorpos e células B de memória. 
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Captura do Antígeno e Apresentação para a Célula B
Para iniciar as respostas de anticorpos, os
antígenos precisam ser capturados e
transportados para as áreas onde ficam as células
B nos órgãos linfoides. Os antígenos, então, iniciam
o processo de ativação da célula B, geralmente
trabalhando em conjunto com outros sinais que
são gerados durante as respostas imunes inatas.
A maior parte dos linfócitos B virgens maduros são
células B foliculares (às vezes também chamadas
de células B recirculantes) que recirculam
continuamente no sangue e migram de um órgão
linfoide secundário para o seguinte em busca de
antígeno. 
Reconhecimento do antígeno e
ativação do linfócito B
As células B foliculares entram nos tecidos
linfoides secundários (baço, linfonodos,
tecidos linfoides de mucosa) através de vasos
sanguíneos localizados nas zonas das células
T e, em seguida, migram para os folículos, as
zonas de célula B desses tecidos.
O movimento para os folículos linfoides é
guiado pela quimiocina CXCL13, secretada por
células dendríticas foliculares, o principal
tipo celular do estroma folicular, bem como
por outras células estromais.
A maior parte dos antígenos provenientes de
locais em tecido são transportadospara os
linfonodos por vasos linfáticos aferentes que
drenam para o seio subcapsular dos
linfonodos;
Os macrófagos do seio subcapsular capturam
grandes microrganismos e complexos
antígeno-anticorpo e os apresenta nos
folículos, que ficam abaixo do seio;
Antígenos de imunocomplexos podem se ligar
a receptores do complemento
(particularmente, ao receptor do complemento
do tipo 2 ou CR2) em células B da zona
marginal, e estas células, então, podem
transferir os antígenos contendo
imunocomplexos para as células B foliculares.
O antígeno pode ser apresentado para as células B
imaturas nos órgãos linfoides de diferentes formas
e por várias rotas. Os antígenos que entram
atravessando uma barreira epitelial e aqueles que
se encontram na circulação são coletados e
levados para os folículos por diversos mecanismos:
Patógenos transportados pelo sangue podem ser
capturados por células dendríticas plasmocitoides
presentes na circulação sanguínea e
transportados para o baço, onde podem ser
apresentados a células B da zona marginal.
Em todos esses casos, o antígeno que é
apresentado às células B está, em geral, em sua
conformação nativa, intacta, e não é processado
por células apresentadoras de antígenos.
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A ativação da célula B é facilitada pelo correceptor CR2/ CD21 em
células B, que reconhece fragmentos de complemento .
O antígeno e as citocinas desempenham um
papel importante na sobrevivência das células
B imaturas.
A sobrevivência das células B foliculares
depende dos sinais do BCR (receptor célula B),
bem como dos estímulos recebidos de uma
citocina da superfamília do fator de necrose
tumoral (TNF) chamada BAFF (do inglês, Célula
B–activating factor of the TNF family, também
conhecida como BLyS, de B lymphocyte
stimulator), que fornece sinais de maturação e
de sobrevivência através do receptor de BAFF.
As IgM e IgD de membrana são os receptores
de antígeno de célula B imaturas, têm caudas
citoplasmáticas curtas que consistem em
apenas três aminoácidos (lisina, valina e lisina). 
Ativação da Célula B por Antígenos e
Outros Sinais
Estas caudas são muito pequenas para a
transdução de sinais gerados após o
reconhecimento de antígeno. Os sinais mediados por
Ig são transduzidos por duas outras moléculas
chamadas Igα e Igβ e que estão ligadas uma à outra
por ligações dissulfeto e são expressas em células B
de forma não covalente associada à Ig de
membrana.
O receptor de antígeno do linfócito B,, exerce duas
funções essenciais na ativação da célula B. Primeiro,
a ligação do antígeno ao receptor libera sinais
bioquímicos às células B, que iniciam o processo de
ativação. Segundo, o receptor internaliza o antígeno
ligado em vesículas endossomais e, se o antígeno for
uma proteína, ele é processado em peptídios que
podem ser apresentados na superfície da célula B . 
A ativação do complemento é tipicamente
observada com microrganismos que ativam este
sistema pela via alternativa e pela via das lectinas
na ausência de anticorpos; e pela via clássica na
presença de anticorpos.
Em todas estas situações, ocorre geração de
fragmentos do complemento capazes de se ligar
aos microrganismos. Um desses fragmentos,
chamado C3d, é reconhecido pelo receptor do
complemento CR2 (também chamado CD21), o
que aumenta a força de sinalização do BCR e,
portanto, funciona como um correceptor para a
células B.
Os produtos microbianos se acoplam aos
receptores do tipo Toll nas células B, o que
também aumenta a ativação dessa célula. As
células B humanas expressam diversos TLRs,
incluindo TLR5, que reconhece a flagelina
bacteriana; TLR7 endossomal, que reconhece RNA
de cadeia simples; e TLR9, que é específico para
DNA não metilado rico em CpG em endosomes. 
 O CR2 é expresso em células B maduras, como um
complexo com duas outras proteínas da
membrana, CD19 e CD81 (também chamada de
TAPA-1). 
O complexo CD19-CR2-CD81 é frequentemente
chamado o complexo correceptor de célula B, pois
CR2 liga-se a antígenos através de C3d ligado ao
mesmo tempo que a Ig de membrana liga-se
diretamente para o antígeno. 
A ligação de C3d às células B ao receptor do
complemento aproxima CD19 das quinases
associadas BCR e a cauda citoplasmática de CD19
torna-se rapidamente fosforilada pela tirosina. 
A fosforilação da cauda de CD19 resulta no
recrutamento eficiente de Lyn, uma quinase da
família de Src que pode amplificar a sinalização por
BCR aumentando grandemente a fosforilação de
tirosinas em Iga ITAM e Igb. A CD19 fosforilada
também ativa outras vias de sinalização,
principalmente uma dependente da enzima PI3-
quinase, que, por sua vez, aumenta ainda mais a
sinalização iniciada pela ligação do antígeno de
membrana de Ig. 
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Vias de sinalização subsequentes a ativação do receptor da célula B
A ativação das células B pelo antígeno resulta
em aumento da expressão de moléculas do
complexo maior de histocompatibilidade (MHC)
e de coestimuladoras B7, motivo pelo qual as
células B estimuladas pelo antígeno são
ativadoras mais eficientes dos linfócitos T
auxiliares do que as células B imaturas.
 expressão de receptores para várias citocinas
derivadas de células T também fica aumentada,
o que permite que os linfócitos B estimulados
pelo antígenos respondam às citocinas
secretadas pelas células T auxiliares. A
expressão de receptores de quimiocinas pode
ser alterada, resultando no tráfico de células B
para fora dos folículos.
A maior parte dos antígenos T-independentes
tais como polissacarídeos, contém múltiplos
epítopos idênticos em cada molécula ou
dispostos sobre a superfície de uma célula.
Esses antígenos multivalentes podem
promover, efetivamente, a ligação cruzada de
muitos receptores antigênicos da célula B e
iniciar respostas ainda que não sejam
reconhecidos pelos linfócitos T auxiliares. 
Em contrapartida, muitos antígenos proteicos
globulares de ocorrência natural possuem
apenas uma cópia de cada epítopo por
molécula
VIA RAS-MAP QUINASE 
A via Ras-MAP quinase é ativada nas células B
estimuladas por antígenos. O fator de troca de
GTP/GDP chamado SOS é recrutado para BLNK
através da ligação da proteína adaptadora Grb-
2; Ras é então convertida por este fator de troca
de uma forma ligada à GDP inativa para uma
forma ativa ligada ao GTP. De um modo paralelo,
a ativação da proteína G pequena Rac pode
contribuir para a ativação da via da MAP quinase
JNK. 
FOSFOLIPASE C (PLC) 
A fosfolipase C (PLC) específica para o
fosfatidilinositol é ativada em resposta à
sinalização de BCR, e este por sua vez, facilita a
ativação das vias de sinalização subsequentes.
Nas células B, a isoforma dominante de PLC é a
isoforma g2, enquanto as células T expressam a
isoforma g1 relacionada da enzima. 
A PLCg2 torna-se ativa quando se liga à BLNK e é
fosforilada por Syk e Btk. A PLC ativa degrada o
PIP2 da membrana para produzir IP3 e liberar DAG
solúvel na membrana plasmática. O IP3 mobiliza
o cálcio intracelular a partir dos estoques,
levando a uma rápida elevação de cálcio
citoplasmático que é posteriormente aumentado
por um influxo de cálcio do meio extracelular. 
Na presença do cálcio, o DAG ativa algumas
isoformas da proteína quinase C (PKC-b
principalmente nas células B), que fosforila as
proteínas subsequentes em resíduos de
serina/treonina. 
ATIVAÇÃO DE PKC-B
A ativação de PKC-b subsequente ao BCR
contribui para a ativação do NF-kB nas células B
estimuladas pelo antígeno. Estas cascatas de
sinalização por fim levam à ativação de um
número de fatores de transcrição que induzem a
expressão de genes cujos produtos são
necessários para as respostas funcionais de
células B. 
As mesmas vias de sinalização são utilizadas
por IgM e IgD de membrana em células B
imaturas e por IgG, IgA, e IgE nas células B que
tenham sido submetidas a mudança do isótopo
porque todos esses isótopos da membrana
associam-se a Igα e Igβ.
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A tarefa de apresentar os antígenos associados às células hospedeiras
para reconhecimento por células T CD4+ e CD8+ é realizado por
proteínas especializadas-complexo principalde histocompatibilidade
(MHC)
As principais funções dos linfócitos T são
erradicar infecções por microrganismos
intracelulares e ativar outras células, tais
como os macrófagos e os linfócitos B. Para
cumprir estas funções, as células T devem
superar vários desafios: Um sistema
especializado para capturar antígenos e
trazê-los aos órgãos linfoides é requerido,
onde circulam células T e podem ser iniciadas
respostas. As células especializadas que
capturam e apresentam antígenos e ativam
linfócitos T são chamadas células
apresentadoras de antígenos (APCs). 
 As funções da maioria dos linfócitos T requer que
eles interajam com outras células, que podem ser
células dendríticas, macrófagos, linfócitos B, ou
qualquer célula hospedeira infectada. Para garantir
que as células T interajam com outras células os
receptores de antígenos de células T são
desenhados de modo a enxergar antígenos
apresentados por moléculas de superfície celular e
não antígenos em microrganismos ou antígenos
que estão livres na circulação ou em fluidos
extracelulares. 
Isto está em forte contraste com os linfócitos B, cujos
receptores de antígeno e produtos de secreção, os
anticorpos, são capazes de reconhecer antígenos
em superfícies microbianas e antígenos solúveis,
bem como antígenos associados a células.
COMPLEXO PRINCIPAL DE
HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC), 
Todas as moléculas do MHC partilham
determinadas características estruturais que são
críticas para o seu papel na apresentação de
peptídeos e para o reconhecimento de antígenos
por linfócitos T. 
Cada molécula do MHC é constituída por uma
fenda de ligação a peptídeos extracelulares,
seguida de domínios tipo imunoglobulina (Ig) e
domínios transmembrana e citoplasmáticos. 
As moléculas da classe I são compostas por uma
cadeia de polipeptídios codificada no MHC e por
uma segunda cadeia não codificada no MHC,
enquanto as moléculas da classe II são
constituídas por duas cadeias polipeptídicas
codificadas no MHC.
Os resíduos de aminoácidos polimórficos de
moléculas do MHC estão localizados no interior e
nas adjacências da fenda de ligação do peptídeo;
Devido à variabilidade dos aminoácidos nesta
região, diferentes moléculas do MHC se ligam e
apresentam peptídeos diferentes e são
reconhecidas especificamente pelos receptores de
antígenos de diferentes células T
APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO PELO
LINFÓCITO T
Os domínios tipo Ig não polimórficos das
moléculas do MHC contêm locais de ligação para
as moléculas CD4 e CD8 das células T. 
O CD4 e o CD8 são expressos em subpopulações
distintas de linfócitos T maduros e participam,
junto aos receptores de antígenos, no
reconhecimento do antígeno; ou seja, o CD4 e o
CD8 são os correceptores das células T. 
O CD4 se liga seletivamente a moléculas do MHC
da classe II e o CD8 se liga a moléculas da classe I.
É por isso que as células T auxiliares CD4+
reconhecem moléculas do MHC da classe II que
apresentam peptídeos, ao passo que as células T
CD8+ reconhecem moléculas do MHC da classe I
com peptídeos ligados. 
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Propriedades de antígenos reconhecidas por linfócitos T
 
Os peptídeos associados ao MHC da classe I são produzidos pela degradação proteolítica em
proteassomas principalmente das proteínas citosólicas, e os peptídeos produzidos são transportados
para o retículo endoplasmático (ER), onde se ligam a moléculas da classe I recém-sintetizadas.
 
A geração de peptídeos associados ao MHC da classe II é a partir de antígenos endocitados envolve
a degradação proteolítica das proteínas internalizadas em vesículas endocíticas e ligação de
peptídeos a moléculas do MHC da classe II nas vesículas.
 A maior parte dos linfócitos T reconhece apenas
peptídeos pequenos, ao passo que células B são
capazes de reconhecer peptídeos, proteínas,
ácidos nucleicos, carboidratos, lipídios e pequenas
substâncias químicas. Como resultado, respostas
imunes mediadas por células T são normalmente
induzidas por antígenos de proteínas exógenas (a
fonte natural de peptídeos exógenos), ao passo
que as respostas imunes humorais são induzidas
por antígenos proteicos e não proteicos. 
Algumas células T são específicas para
substâncias químicas pequenas, tais como
dinitrofenol, urushiol de hera venenosa, b-
lactamase de antibióticos de penicilina e até íons
de níquel. Nestas situações, é provável que
substâncias químicas chamadas haptenos liguem-
se a proteínas próprias, incluindo moléculas do
MHC, e que células T reconheçam peptídeos
hapteno-conjugados ou moléculas do MHC
alteradas. 
A especificidade de células T a peptídeos é
verdadeira para as células T CD4+ e CD8+; existem
algumas pequenas populações de células T que
são capazes de reconhecer antígenos não
proteicos.
Via de Processamento e Apresentação
de Proteínas
 Os receptores de células T (TCRs) evoluíram para
serem específicos para moléculas do MHC, cuja
função normal consiste em apresentar peptídeos.
 
Como veremos o reconhecimento do MHC
também é necessário para a maturação de
células T CD4+ e CD8+ e garante que todas as
células T maduras sejam restritas apenas ao
reconhecimento de moléculas do MHC com
antígenos ligados. Moléculas do MHC podem
ligar-se e apresentar somente peptídeos, e não
outras estruturas químicas, e é por isso que a
maioria das células T reconhece apenas
peptídeos. 
RECEPTORES DE ANTÍGENOS DE CÉLULAS T CD4+
E CD8+ 
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APCs que apresentam antígenos às células T também recebem sinais
destes linfócitos que melhoram sua função de apresentação de antígenos
 Diferentes tipos de células atuam como APCs para
ativar as células T imaturas ou células T efetoras
previamente diferenciadas. 
As células dendríticas são as APCs mais eficazes
para a ativação de células T imaturas e, portanto,
para iniciar as respostas de células T. 
Os macrófagos e os linfócitos B também atuam
como APCs, mas principalmente para as células T
auxiliares CD4+ previamente ativadas e não para
células T imaturas. As células dendríticas,
macrófagos e linfócitos B expressam moléculas do
MHC de classe II e de outras moléculas envolvidas
na estimulação das células T e são, portanto,
capazes de ativar os linfócitos T CD4+. 
 Em particular, as células T CD4+, que são ativadas
por reconhecimento de antígeno e coestimulação,
expressam moléculas de superfície,
particularmente uma denominada ligante CD40
(CD154) que se liga à CD40 das células dendríticas
e macrófagos, e as células T secretam citocinas
tais como interferon-gama (IFN-g), que se ligam
aos seus receptores nestas APCs.
A combinação dos sinais da CD40 e das citocinas
ativa as APCs, o que resulta no aumento da
capacidade de processar e apresentar antígenos,
no aumento da expressão de coestimuladores e na
secreção de citocinas que ativam as células T. 
Células Apresentadoras de Antígenos
PAPEL DAS CÉLULAS DENDRÍTICAS NA CAPTURA
E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS
As APCs apresentam complexos peptídio-MHC,
para o reconhecimento por células T e também
proporcionam estímulos adicionais, que são
necessários para as respostas completas das
células T. Considerando que o antígeno é o
primeiro sinal, estes estímulos adicionais são,
por vezes, chamados de segundos sinais. Eles
são mais importantes para a ativação de
células T imaturas que para a reestimulação de
células efetoras e de memória previamente
ativadas. As moléculas ligadas às membranas
das APCs destinadas a ativar as células T são
chamadas coestimuladoras, pois funcionam
em conjunto com o antígeno para estimular as
células T. A função de apresentação de
antígenos das APCs é aumentada pela
exposição a produtos microbianos. 
As células dendríticas foram descobertas como
uma população de células do baço de ratos que
possuía uma morfologia característica, com
projeções membranosas marcantes ou tipo
espinhosas que se assemelhavam aos dendritos
dos neurônios. Estas células estão presentes na
maioria dos tecidos e são mais ricas nos órgãos
linfoides e nas interfaces com o ambiente externo,
tais como na pele e nos tratos gastrintestinal e
respiratório.
Acredita-se que a maioriadas células dendríticas
seja proveniente de precursores da medula óssea
adultos, com exceção das células de Langerhans
na pele, que se desenvolvem a partir de
precursores embrionários que se estabelecem na
pele antes do nascimento. Atualmente, está claro
que existem duas grandes populações de células
dendríticas que diferem em propriedades
fenotípicas e funções principais:
1. CDs Clássicas: foram inicialmente identificadas
por sua morfologia e capacidade de estimular
respostas intensas de células T, e constituem o
subconjunto de células dendríticas mais numeroso
nos órgãos linfoides. A maioria delas é derivada de
precursores mieloides, que migram da medula
óssea para se diferenciarem localmente em
células dendríticas residentes em tecidos linfoides
e não linfoides. Semelhante aos macrófagos
teciduais, elas estão constantemente monitorando
o ambiente em que residem. 
As células de Langerhans são células dendríticas
que povoam a epiderme; elas atuam da mesma
forma em relação aos antígenos encontrados na
pele.
profa_ana_paula_boleti
Captura e Transporte de Antígenos por Células Dendríticas
As células dendríticas residentes em epitélios e
tecidos captam antígenos proteicos e transportam
os antígenos para linfonodos de drenagem. As
células dendríticas em repouso que residem nos
tecidos (por vezes referidas como células
dendríticas imaturas) expressam receptores de
membrana, como lectinas do tipo C, que se ligam a
microrganismos.
As células dendríticas utilizam estes receptores
para capturar e endocitar microrganismos ou
produtos microbianos e, em seguida, processar as
proteínas ingeridas em peptídios capazes de se
ligar a moléculas do MHC. 
o instante em que os antígenos microbianos são
capturados, os produtos microbianos são
reconhecidos por receptores do tipo Toll e por
outros receptores de reconhecimento de padrões
inatos das células dendríticas e de outras células,
gerando respostas imunes inatas.
2. CDs plasmocitoides: assemelham-se
morfologicamente às células plasmáticas e
adquirem a morfologia e as propriedades
funcionais das células dendríticas somente
após a ativação. Elas desenvolvem-se na
medula óssea a partir de um precursor que
também dá origem às células dendríticas
clássicas, e são encontradas no sangue e em
pequeno número nos órgãos linfoides. 
Em contraste com as células dendríticas
clássicas, as células dendríticas plasmocitoides
são pobremente fagocíticas e não monitoram a
presença de antígenos ambientais. A principal
função de células dendríticas plasmacitoides é
a secreção de grandes quantidades de
interferons do tipo I em resposta a infecções
virais. 
Na ausência de infecções ou inflamações, as
células dendríticas clássicas capturam antígenos
dos tecidos e migram para os linfonodos de
drenagem, mas não produzem as citocinas e
moléculas da membrana que são necessários para
induzir respostas imunes eficazes. 
A função destas células dendríticas poderia ser de
apresentar antígenos próprios a células T
autorreativas e, assim, provocar a inativação ou
morte das células T ou gerar células T reguladoras.
As células dendríticas clássicas podem ser
divididas em dois grandes subgrupos: - Um deles,
caracterizado por uma elevada expressão de
BDCA-1/CD1c em seres humanos ou da integrina
CD11b em camundongos, é mais eficaz em dirigir as
respostas das células T CD4+. 
O outro subgrupo, caracterizado pela expressão de
BDCA-3 em seres humanos ou, em camundongos,
de CD8 em tecidos linfoides ou da integrina CD103
em tecidos periféricos, é particularmente eficiente
no processo de apresentação cruzada. Algumas
células dendríticas podem ser derivadas de
monócitos, especialmente em situações de
inflamação. 
 As células dendríticas são ativadas por estes sinais e
por citocinas, tais como o fator de necrose tumoral
(TNF), produzido em resposta aos microrganismos. As
células dendríticas ativadas (também chamadas de
células dendríticas maduras) perdem a sua
capacidade de adesão a epitélios ou tecidos e
migram para os linfonodos. 
As células dendríticas também começam a expressar
um receptor de quimiocinas denominado CCR7 que é
específico para duas quimiocinas, CCL19 e CCL21,
produzidas em vasos linfáticos e nas zonas das células
T dos linfonodos. Estas quimiocinas atraem as células
dendríticas que carregam antígenos microbianos
para vasos linfáticos de drenagem e, finalmente, para
as zonas de células T dos linfonodos regionais.
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Iniciação dos Sinais pelo Receptor de Células T
A ligação do TCR aos complexos MHC-peptídio
resulta no agrupamento dos correceptores com o
receptor de antígeno e a fosforilação de resíduos
de tirosina de ITAM. 
A fosforilação de tirosinas ITAM inicia a transdução
de sinal e a ativação de tirosinoquinases
subsequentes, que por sua vez fosforila resíduos de
tirosina em outras proteínas adaptadoras. 
Os passos subsequentes na transdução de sinal
são gerados pelo recrutamento específico de
enzimas-chave que iniciam diferentes vias de
sinalização cada uma.
As células T imaturas também expressam o
CCR7, e é por isso que as células T imaturas
migram para as mesmas regiões de linfonodos
onde as células dendríticas carregando
antígenos estão concentradas. 
Com a ativação das células dendríticas, estas 
 passam capturar antígenos e apresenta-los a
células T imaturas e assim ativar os linfócitos. 
CD4 e CD8 são os correceptores de células T que se
ligam às regiões não polimórficas das moléculas de
MHC e facilitam a sinalização pelo complexo TCR
durante a ativação das células T. Estas proteínas são
chamadas de correceptores porque se ligam a
moléculas de MHC e, portanto, reconhecem uma parte
do mesmo ligante (complexos de peptídio-MHC) que
interagem com o TCR. 
As células T αβ maduras expressam tanto CD4 ou CD8,
mas não ambos. CD8 e CD4 interagem com as
moléculas do MHC de classe I e classe II,
respectivamente, e são responsáveis pela classe I ou
de classe II do MHC de restrição destes subconjuntos
de células T.
RECEPTOR DE ANTÍGENO DAS CÉLULAS T
Os receptores de antígeno das células T
auxiliares restritas do MHC CD4+ e de linfócitos T
CD8+ citotóxicos (CTL) são heterodímeros que
consistem em duas cadeias polipeptídicas
transmembranares, designadas TCR α e β,
covalentemente ligadas umas às outras por
uma ponte dissulfeto entre os resíduos
extracelulares de cisteína. Estas células T são
chamadas de células T αβ. 
PAPEL DOS CORRECEPTORES CD4 E CD8 NA
ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T
células especializadas que capturam e apresentam antígenos
e ativam linfócitos T são chamadas CÉLULAS APRESENTADORAS
DE ANTÍGENOS (APCs). Fonte: figura adaptada Abbas Abul K. et
al., Imunologia celular e molecular, 8 ed, 2015
Linfocito T 
CD8+
Linfocito T 
CD4+
 Fonte: Abbas Abul K. et al., Imunologia celular e molecular,
8 ed, 2015
profa_ana_paula_boleti
A maioria das moléculas de CD8 existe como
heterodímeros com ligações dissulfeto
compostas de duas cadeias relacionados
chamado CD8α e CD8β Tanto a cadeia α
quanto a cadeia β possuem um único domínio
extracelular de Ig, uma região transmembranar
hidrofóbica e uma cauda citoplasmática.
O domínio Ig de CD8 liga-se sobretudo ao
domínio α3 não polimórfico de moléculas do
MHC de classe I e também interage com
porções do domínio α2 e com β2
microglobulina. 
Ativação de fatores de transcrição que regulam a expressão dos
genes das células T
 As enzimas geradas pela sinalização TCR ativam
fatores de transcrição que se ligam às regiões
reguladoras de numerosos genes em células T e,
assim, aumentam a transcrição desses genes Três
fatores de transcrição que são ativados nas células
T por reconhecimento de antígeno e parecem ser
cruciais para a maioria das respostas de células T
são o fator nuclear das células T ativadas (NFAT), o
AP-1 e o NF-kB.
O CD4 e o CD8 são glicoproteínas
transmembranares membros da superfamília das
Ig. CD4 é expresso como um monómero na
superfície das células T periféricas e timócitos e
também está presente em níveis mais baixos em
fagócitos mononucleares e algumas células
dendríticas. 
O CD4 possuiquatro domínios extracelulares tipo Ig,
uma região hidrofóbica transmembranar e uma
cauda citoplasmática. Os dois domínios N-
terminais tipo das Ig da proteína CD4 ligam-se aos
domínios α2 e β2 não polimórficos do MHC de
classe II. 
2. AP-1: é um fator de transcrição celular encontrado
em muitos tipos celulares; é especificamente ativado
em linfócitos T pelos sinais mediados por TCR. AP-1 é
na verdade o nome para uma família de fatores de
ligação a DNA composto por dímeros de duas
proteínas que se ligam umas às outras através de um
componente estrutural comum chamado de zíper de
leucina.
3. NF-kB: é um fator de transcrição ativado em
resposta aos sinais de TCR e é essencial para a síntese
de citocinas. As proteínas do NF-kB são homodímeros
ou heterodímeros de proteínas que são homólogas ao
produto de um proto-oncogene celular chamado c-
rel e são importantes na transcrição de muitos genes
em diversos tipos celulares, particularmente em
células da imunidade inata. 
A via de NF-kB também é importante para as
respostas ao receptor tipo Toll e para a sinalização de
citocinas.
 1. NFAT: é um fator de transcrição necessário para
a expressão dos genes que codificam IL-2, IL-4, TNF
e outras citocinas. O NFAT está presente em uma
forma inativa, serina fosforilada no citoplasma de
linfócitos T em repouso. Ele é ativado pela fosfatase
dependente de cálcio calmodulina, a calcineurina. 
A calcineurina desfosforila o NFAT citoplasmático,
revelando deste modo um sinal de localização
nuclear que permite a translocação do NFAT para o
núcleo. Uma vez no núcleo, o NFAT se liga às regiões
reguladoras dos genes de IL-2, IL-4, e outros genes
de citocinas, geralmente em associação a outros
fatores de transcrição, tais como AP-1.
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Reconhecimento dos peptídeos derivados de antígenos proteicos
em células CD8+
As células T CD8+ reconhecem os peptídeos
derivados de antígenos proteicos que são
apresentados por células dendríticas em órgãos
linfoides periféricos. Os linfócitos T são estimulados
a proliferar e diferenciar-se em CTLs (e células de
memória), que entram na circulação. As células T
efetoras migram para locais teciduais infectados,
de crescimento tumoral ou de rejeição de enxerto.
CTLs CD8+ reconhecem o antígeno nos tecidos e
respondem matando as células nas quais o
antígeno é produzido.
CTLS matam células-alvo por dois mecanismos
principais: ou pela formação de um complexo de
perforina e granzimas que são liberados do CTL por
exocitose de grânulos e entram nas células-alvo. As
granzimas são liberadas no citoplasma das
células-alvo por um mecanismo dependente de
perforina e induzem a apoptose. Oupelo ligante
FasL que é expresso em CTLs ativados, liga-se ao
Fas expresso na superfície das células-alvo e induz
a apoptose.
Th2: A IL-4 produzida pelas células T ativadas ou
por mastócitos e eosinófilos, especialmente em
resposta aos helmintos, ativa os fatores de
transcrição GATA-3 e STAT6, que estimulam a
diferenciação de células T CD4+ imaturas para
o subconjunto Th2. A IL-4 produzida pelas
células Th2 amplifica essa resposta e inibe o
desenvolvimento de células Th1 e Th17.
Th17: A IL-1 e a IL-6 produzidas pelas APCs e
fator transformador de crescimento -beta (TGF-
β) produzidos por várias células ativam os
fatores de transcrição ROR(g)t e STAT3, que
estimulam a diferenciação de células T CD4+
imaturas para o subconjunto Th17. A IL-23, que
também é produzida pelas APCs,
especialmente em resposta ao ataque de
fungos, estabiliza as células Th17. O TGF-b pode
promover respostas Th17 indiretamente por
supressores de células TH1 e TH2, ambos os
quais inibem a diferenciação Th17. A IL-21
produzida pelas células Th17 amplifica esta
resposta.
As células T CD4+ podem diferenciar-se em
subconjuntos distintos de células efetoras em
resposta a antígenos, coestimuladores e citocinas.
Th1: A IL-12 produzida pelas células dendríticas e
macrófagos em resposta aos microrganismos,
incluindo os microrganismos intracelulares e IFN-
gama produzidos por células NK (todos são parte
da resposta imune inata inicial para os
microrganismos) ativam os fatores de transcrição
T-bet, STAT1 e STAT4, que estimulam a
diferenciação de células T CD4+ T imaturas para o
subconjunto Th1.
O IFN-gama produzido pelas células Th1 amplifica
esta resposta e inibe o desenvolvimento das
células TH2 e TH17. A Principal função das células Th1
é a defesa de microorganismos intracelulares.
SUBGRUPOS DE CÉLULAS T CD4+ EFETORAS
(Th1, Th2 e Th 17)
CÉLULAS T REGULATÓRIAS 
(TREGS)
Os linfócitos T reguladores (Treg) são um subtipo
de linfócitos T CD4+ (auxiliar/helper) T
caracterizados pela expressão da molécula
CD25+ e do fator nuclear FOXP3. 
Induzem a supressão das células T efetoras,
bloqueando a ativação e a função destes
linfócitos, sendo assim importantes no controle da
resposta imunológica a Ag. Simplificando, são
linfócitos que regulam outros linfócitos.
As Tregs representam em torno de 5% do total das
células T CD4+ no sangue periférico e são
encontradas em outros tecidos. Atualmente são
descritos pelo menos dois tipos de Tregs: naturais
e induzidas. 
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Considerações Finais
As proteínas FOX (forkhead box) são
componentes de uma família de fatores de
transcrição. Estas proteínas têm um domínio
ligante de DNA altamente preservado
denominado forkhead/winged-helix, o qual
recebeu este nome devido à forma de dupla-
asa, semelhante a uma borboleta. No domínio
forkhead foram identificadas a maioria das
mutações que afetam o gene FOXP3,
denominadas missenses (as que levam a
substituição de um aminoácido por outro);
muito embora outros tipos de mutações
(deleções ou substituições) possam ocorrer e
afetar os outros domínios.
A sinalização nuclear através da FOXP3 nas
Tregs não está ainda bem definida. De acordo
com estudos experimentais, após a ligação do
Ag com o TCR, há uma atenuação na
sinalização celular em decorrência da interação
física dos fatores nucleares NF-κB e NFAT com o
fator FOXP3, reprimindo os genes de transcrição
das citocinas.
 A sinalização nuclear através da FOXP3 nas
Tregs não está ainda bem definida. De acordo
com estudos experimentais, após a ligação do
Ag com o TCR, há uma atenuação na
sinalização celular em decorrência da interação
física dos fatores nucleares NF-κB e NFAT com o
fator FOXP3, reprimindo os genes de transcrição
das citocinas.
As chamadas Tregs naturais expressam
constitutivamente o receptor de cadeia α da IL- -2
(CD25), sendo assim denominadas CD4+CD25+. A
interleucina 2 (IL-2) parece ter papel importante no
desenvolvimento das Tregs. 
Já as As Tregs denominadas induzidas, por sua vez
são geradas na periferia após uma variedade de
estímulos antigênicos ou em condições ditas
tolerogênicas. Estas células exercem sua função
através da liberação de citocinas inibitórias como
IL-10 e TGF-β (anti-inflamatórias).
As Tregs tímicas são originadas a partir de
precursores específicos mediante interações de
alta afinidade com autoantígenos e atraídas por
quimiocinas secretadas pelos macrófagos da
medula tímica e pelas células epiteliais do septo
fibroso.
O Foxp3 é um fator de transcrição cuja função é
suprimir genes relacionados a processos
inflamatórios e estimular a expressão de genes
associados às funções das Tregs. Função da
poteína FOXP2 é exercida sobre regiões reguladoras
específicas dentro do DNA, aumentando ou
suprimindo a transcrição de genes específicos.
Acredita-se que o fator FOXP3 exerça funções
efetora e facilitadora sobre os genes de proteínas
chaves na ativação celular, incluindo a IL-2.
A função imunológica tem sido conceitualmente dividida em imunidade inata e imunidade adaptativa. A
imunidade inata representa uma resposta rápida e estereotipada a um número grande, mas limitado, de
estímulos. É representada por barreiras físicas, químicas e biológicas, células especializadas e moléculas
solúveis, presentes em todos os indivíduos, independentemente de contato prévio com imunógenos ou
agentes agressores, e não se altera qualitativa ou quantitativamente apóso contato.
As principais células efetoras da imunidade inata são: macrófagos, neutrófilos, células dendríticas e
células Natural Killer -NK. Fagocitose, liberação de mediadores inflamatórios, ativação de proteínas do
sistema complemento, bem como síntese de proteínas de fase aguda, citocinas e quimiocinas são os
principais mecanismos na imunidade inata. Esses mecanismos são ativados por estímulos específicos,
representados por estruturas moleculares de ocorrência ubíqua em micro-organismos, mas que não
ocorrem na espécie humana. 
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Moléculas como lipopolissacarídeos, resíduos de manose e ácidos ácido lipoteicoico,
comumente encontradas na superfície de microrganismos, constituem Padrões Moleculares
Associados a Patógenos (PAMPs) e ativam a resposta imune inata, por interação com diferentes
receptores conhecidos como receptores de reconhecimento padrão, dentre os quais a família
dos receptores Toll-like (TLRs). Entre os vários Receptores de reconhecimento padrão envolvidos
em opsonização, ativação de complemento e fagocitose, os TLRs se destacam por seu papel
central na ligação a patógenos e iniciação da resposta inflamatória. Esses receptores estão
presentes principalmente em macrófagos, neutrófilos e células dendríticas. 
Em contraposição à resposta inata, a resposta imune adaptativa depende da ativação de
células especializadas, os linfócitos B e T, e das moléculas solúveis por eles produzidas. Os
linfócitos B são os responsáveis por garantir a chamada imunidade humoral, ou seja, a sua
resposta imunológica é realizada pela produção de anticorpos. Para que ocorra a produção de
anticorpos, faz-se necessária a ativação dos linfócitos B, que se proliferam e diferenciam-se em
plasmócitos. São os plasmócitos que produzem os anticorpos. Já os linfócitos T auxiliares
reconhecem antígenos nas superfícies das células apresentadoras de antígenos e secretam
citocinas, que estimulam diferentes mecanismos de imunidade e inflamação.
As principais características da resposta adquirida são: especificidade e diversidade de
reconhecimento, memória, especialização de resposta, autolimitação e tolerância a
componentes do próprio organismo. Embora as principais células envolvidas na resposta imune
adquirida sejam os linfócitos, as células apresentadoras de antígenos (APCs) desempenham
papel fundamental em sua ativação, apresentando antígenos associados a moléculas do
complexo de histocompatibilidade principal (MHC, major histocompatibility complex) para os
linfócitos T.
Referências
Abbas Abul K. Imunologia celular e molecular / Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai;
ilustrações de David L. Baker, Alexandra Baker ; [tradução de Tatiana Ferreira Robaina ...et al]. - 8.
ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2015. 
Para as aulas utilizou-se de artigos disponíveis em periódicos indexados em bases de dados
como Pubmed, Web of Science, Scopus e Scielo, acessados via Portal Periódicos Capes.