Farmacocinética: Estudo do Movimento dos Fármacos

Prévia do material em texto

Farmacocinética 
Refere-se ao estudo quantitativo do movimento dos fármacos relacionado 
com a sua administração, absorção, distribuição, metabolização e eliminação 
do organismo. 
A intensidade da resposta de um fármaco está relacionada à sua 
concentração no local de ação. 
 
Fatores endógenos envolvidos nos processos farmacocinéticos: transporte 
nas membranas celulares, absorção, biotransformação, excreção. 
Fatores exógenos envolvidos nos processos farmacocinéticos: vias de 
administração, dose, tempo de início, frequência de administração. 
 
 
Absorção 
 
Refere-se ao movimento do fármaco do seu local de administração para a 
circulação. 
 E.V. não atravessa membranas biológicas. 
Fatores que afetam a absorção: solubilidade, concentração, forma e 
tamanho da molécula, área de superfície de absorção, vascularidade de 
superf[icie de absorção, via de administração, transporte nas membranas 
celulares. 
Formas farmacêuticas: 
Principais Vias: 
 Enteral: oral, sublingual, retal 
 Parental: Intravascular, intramuscular, subcutânea 
 Outras: inalatória 
 
 
 
 
 
 
TRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANAS BIOLÓGICAS 
A) Difusão passiva* ou direta através dos lipídeos 
B) Difusão por poros aquosos formados por proteínas especiais 
(aquaporinas) que atravessam os lipídeos 
C)Transporte ativo c/ transportador* 
D) Pinocitose 
• São os transportes mais importantes relacionados aos processos 
farmacocinéticos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A) Difusão passiva (Difusão lipídica) 
O fármaco difunde-se através da membrana sem nenhum processo ativo. 
Mecanismo da maioria das drogas. 
O fármaco se movimenta do local de > [ ] p/< [ ] 
drogas lipossolúveis > difusão 
 
- Influência do PH x ionização de fármacos 
• Drogas NÃO ionizadas (moléculas Apolares) melhor absorvidas 
• Drogas ionizadas menor absorção 
 
Ionização= produção de íons (HCl = H+ + Cl- Quando uma molécula perde ou 
ganha elétrons. 
Íons, em geral, são pouco solúveis na membrana das células. 
 
Assim, em um meio rico em íons hidrogênio (suco gástrico), ácidos fracos 
(doadores de prótons) se dissociam pouco, permanecendo predominante/ 
na forma APOLAR, mais LIPOSSOLÚVEL e com melhor capacidade de difusão 
nas membranas celulares. 
 
 
 
 
No mesmo meio ácido, bases fracas (aceptoras de hidrogênio) estão 
predominante/ na forma ionizada, POLAR, mais HIDROSSOLÚVEL e, portanto, 
com maior dificuldade para transpor a membrana celular. 
 
O pH nos diferentes líquidos do organismo influencia a velocidade de 
transporte dos fármacos que se comportam como eletrólitos, determinando 
seu grau de dissociação/ionização em solução. Para cada fármaco, há um 
valor de pH do meio em que 50% está em forma ionizada. Esse valor 
corresponde à constante de dissociação (pKa). 
 
A constante de dissociação é dada pela equação de Henderson-Hasselbalch 
 
Ácido 
 Base 
 
 
 
Massa Molecular 
 
 
 
 
 
 
- Influência do PH x ionização de drogas 
A partição pelo Ph não é o único determinante para absorção de fármacos 
no 
TGI. 
- A área influencia a absorção. 
Intestino X estômago. 
Ex: fármacos que aceleram (metoclopramida) ou retardam (ADT) o 
esvaziamento gástrico- alteram absorção. 
 
Área de Absorção 
 
 
- A partição pelo Ph tem várias 
consequências importantes: 
- Acidificação X alcalinização da urina: 
A acidificação da urina acelera a eliminação de bases fracas e retarda a de 
ácidos fracos 
Ex: acetazolamida 
*A alcalinização da urina tem o efeito 
oposto. 
- Ex: adm. I.V bicarbonato de sódio 
 
 
 
 
B) Difusão por poros aquosos 
Menos importante que as demais. Os fármacos atravessam as membranas 
celulares através de aquaporinas (glicoproteínas da membrana). 
 
C) Transporte mediado por transportador 
Um transportador transloca um fármaco de um lado para outro da 
membrana. 
- Transportadores de cátions e ânions orgânicos (OCTs e OATs) 
- Glicoproteínas 
Os transportadores de membrana (OCTs e OATs) podem estar distribuídos 
em todos os tecidos; 
entretanto, do ponto de vista farmacocinético a importância da expressão 
destes transportadores, são nos seguintes locais: 
- Barreira hematoencefálica 
- TGI 
- Túbulo renal 
- Trato biliar 
- Placenta 
 
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM (Pré-sistêmico) 
Trata-se do metabolismo (hepático) de um fármaco durante a passagem do 
seu local de absorção para a circulação sistêmica. 
V.O e retal 
 
BIODISPONIBILIDADE (BD) 
É fração do fármaco que atinge a circulação sistêmica na sua forma inalterada. 
100mg adm.---------70mg abs. inalterados = BD 70% 
Ex: vias com BD – v.o, retal 
Fatores que alteram a BD: met. 1a passagem, solubilidade do fármaco, 
instabilidade química. 
 
 
 
 
 
Distribuição 
 
Ocorre quando o fármaco atinge a corrente sanguínea e distribui-se para os 
tecidos. 
 
 
Extensão da distribuição depende: 
 Lipossolubilidade 
 Ionização grau de em ph fisiológico 
 Grau de ligação às proteínas plasmáticas 
 Fluxo sanguíneo local 
 
 
 
 
 
Volume de Distribuição (Vd) 
O Vd é um volume hipotético de líquido ao qual o fármaco se dispersa. É o 
volume necessário para conter a quantidade de F no organismo, na mesma 
concentração presente no plasma. Principais compartimentos: 
 Plasma 
 Líquido intersticial, intracelular, transcelular 
 Gordura 
Determinação do Vd: Q/Cp 
Q: quantidade do fármaco no organismo 
Cp: concentração plasmática do fármaco 
A baixa [ ] do -- F no plasma se deve: 
 A alta distribuição 
 A taxa de eliminação do organismo 
Em geral a velocidade com que F é eliminado é proporcional à sua [ ]. Para 
maioria dos F a velocidade é LINEAR. Relação linear com o tempo. 
CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM 
Processos de eliminação NÃO saturados 
Utilidade clínica para os valores do Vd: 
Identificar a eficácia de um medicamento: 
Ex: digoxina (volume de distribuição grande principal/ tec muscular ) 
Para procedimentos de descontaminação em casos de intoxicações graves 
Ex: hemodiálise 
Ligação às proteínas plasmáticas (p.p) x Vd x eliminação 
Dois fatores adicionais têm influência na distribuição e eliminação de 
fármacos. São eles: 
 Ligação às proteínas plasmáticas 
 Partição na gordura corporal e outros tecidos 
Proteínas mais importantes às quais os fármacos se ligam: Albumina, B-
globulina, alfa-glicoproteína. A porção livre é a forma ativa. 
Estados patológicos que alteram as proteínas plasmáticas: 
Aumentam a concentração: infarto ag. Do miocárdio, câncer, artrite, crohn 
Diminuem: hipoalbuminemia, cirrose, sínd nefr, sangram, idosos e gestantes 
 
 
Biotransformação 
 
Refere-se a alteração química sofrida pelo fármaco no organismo. 
Fígado (principal) e outros órgãos biotransformadores: rins, intestino, 
pulmões, plasma. 
 Fração microssomal: possui enzimas microssomais (presentes no 
retículo endoplasmático) 
 Fração citosólica: possui enzimas solúveis. 
A maioria das reações de fase I são catalisadas por enzimas microssomais, 
enquanto as citosólicas catalisam as de fase II. 
 
CYPs 
O metabolismo de fármacos ocorre predominante no fígado pelo sistema do 
citocromo P450 (CYP). 
 São enzimas microssomais 
 São hemoproteínas 
 Sua classificação e denominação é dada por letras e números 
(CYP1A2) 
 CYPs primordialmente realizam reações de fase I. 
 Significado do nome 
 Diferenças entre as espécies p/ testes em novos fármacos 
 Humanos (polimorfismos genéticos, fatores ambientais como 
alimentos e outros medicamentos que interagem) 
 Indutores e inibidores das CYPs (nutricionais e farmacológicos 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO DO FÁRMACO/DROGA 
 Inativação 
 Ativação de uma droga inativa (pró-drogas) 
 
Reações Fase I 
Reações Fase II (conjugação) 
 
Reações de Fase I são catabólicas 
 Oxidação (adição de O2- ou remoção de H+) 
 Redução (ocorrem na direção oposta) 
 Hidrólise (é a clivagem da molécula da droga por ação de uma 
molécula de água)As reações de fase I convertem moléculas lipofílicas em Polares ou alterando 
a atividade farmacológica. 
Estas Fase reações I convertem F lipossolúveis introduzindo um grupo 
funcional como –OH ou NH2. 
Moleculas Apolares (lipossolúveis alcançam melhor as enzimas microssomais 
pq atravessam a membrana plasmática). 
 
Reações de Fase II são anabólicas 
Conjugação com composto endógeno 
Produz um composto Polar + Hidrossolúvel 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INDUÇÃO OU INIBIÇÃO DAS CYPS 
 
INDUTORES 
Erva de São João (Hypericum perforatum) 
Fenobarbital 
Carbamazepina 
Rifampicina 
Aumentam a ação das CYPs CYP3A4/5 
Álcool 
Consequências 
1) menor conc. De F no plasma 
2) menor atividade do F se o metabólito for inativo 
3) maior atividade do F se o metabólito for ativo 
4) Redução do efeito terapêutico do F 
 
INIBIDORES 
Inibem várias CYPs 
Cetoconazol 
Ritonavir 
Eritromicina 
Omeprazol x Varfarina 
Consequências 
Reduz o metabolismo 
Aumento dos níveis plasmáticos 
Prolonga os efeitos farmacológicos 
Pode aumentar a toxicidade do F 
 
 
 
 
 
 
 
CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM 
A taxa de biotransformação é diretamente proporcional à concentração da 
droga (livre). 
Maioria dos fármacos 
 
 
CINÉTICA DE ORDEM ZERO 
 A taxa de biotransformação permanece constante independente da 
concentração da droga. Uma quantidade constante da droga é eliminada por 
unidade de T. 
Ex: ácido acetilsalicílico, varfarina, fenitoína 
 
 
 
Fatores que influenciam a biotransformação de fármacos 
. Espécie 
. Idade 
. Gênero 
. Genética 
. Estados nutricionais 
. Estados patológicos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Excreção 
 
Refere-se à eliminação do fármaco absorvido sistemicamente. 
 
As drogas e seus metabólitos são excretados na: urina, fezes, ar exalado, 
saliva e suor, leite... 
Vias de excreção: rins, sistema hepatobiliar, pulmões... 
A eliminação pelos rins é melhor quantificada pela depuração (clearance). 
 
Depuração Plasmática - Clearance (CL) 
Refere-se ao volume teórico de plasma a partir do qual a droga é removida 
pelos rins por unidade de tempo. 
CL= (Curi x Vuri)/Cplas 
Para a maioria dos fármacos, os processos envolvidos na eliminação NÃO são 
saturados em relação às [ ]s clinicas obtidas. 
 
Excreção Renal 
A mais importante das formas de excreção de fármacos. 
 Filtração glomerular 
Na porção dos glomérulos somente passam os fármacos livres. Aqui a 
lipossoluibilidde e ph não influenciam a passagem do F para o filtrado. 
 Secreção tubular 
Fármacos que não entram para o filtrado vão pelos capilares (arteríolas) que 
envolvem o túbulo proximal. Aqui as moléculas dos F são transferidas por 
transportadores (T). Como 80% dos F que chegam aos rins são secretados 
por T, esse é o mecanismo mais importante de excreção dos fármacos 
mesmo que estejam ligados às proteínas plasmáticas. 
 Reabsorção tubular 
Nesta porção o que foi filtrado poderá ser reabsorvido ou excretado de 
acordo com seu grau de ionização. Acidificação ou alcalinização plasmática 
podem aumentar ou diminuir a excreção ou a reabsorção.