Antimicrobianos: Tipos e Mecanismos de Resistência

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Antimicrobianos
Produzidas por microrganismos ou sintetizado em laboratório, capazes de matar ou inibir microrganismos.
Antibiótico -> ‘’contra um ser vivo’’
-Antibacterianos
-Antifúngicos
-Antivirais
-Antiparasitários
Classificação dos antimicrobianos
1. Baseado na origem
· Naturais (Penicilina G)
· Semi-sintéticos (Aminopenicilinas)
· Sintéticos (Sulfas)
2. Atividade no microrganismo
· Bacteriostático (ação reversível) -> impede a proliferação das bactérias, diminuindo a carga bacteriana dando vantagem para que o sistema imune mate as presentes
· Bactericida (ação irreversível) -> morte da bactéria
3. Quando ao espectro da ação
· Amplo espectro de ação – ativo contra gram-positivas e gram-negativas, micoplasma, clamídias
· Pequeno espectro de ação – ativo contra gram-positivas ou gram-negativas
Propriedades ideias dos antibióticos
· Toxicidade seletiva (ser tóxico apenas para o microrganismo) – possível pela presença de moléculas exclusivamente encontradas em microrganismos (como parede celular) ou moléculas microbianas mais sensíveis que as do hospedeiro
· Amplo espectro de ação
· Não agir contra microbiota residente (bactérias naturais do nosso corpo)
· Solubilidade em líquidos corporais
· Alcançar altas concentrações nos tecidos e sangue
· Não ser afetado pela acidez estomacal ou proteínas do sangue
· Não produzir efeitos colaterais 
· Disponibilidade e baixo custo
Reações 
· Classe 1: uso da glicose ou de alguma fonte alternativa de carbono para a geração de energia (ATP) e a síntese de compostos carbônicos simples usados como precursores na próxima classe de reações. Células de mamíferos e bacterianas usam mecanismos similares (Portanto, não são bons alvos farmacológicos).
· Classe 2: uso desses precursores em síntese dependente de energia de todos os aminoácidos, nucleotídeos, fosfolipídios, açúcares aminados, carboidratos e fatores de crescimento necessários para a sobrevivência e crescimento da célula. Alguns aminoácidos e nucleotídeos são encontrados apenas em microrganismos.
· Classe 3: montagem das pequenas moléculas em macromoléculas – proteínas, RNA, DNA, polissacarídeos e peptideoglicana. Formação de moléculas exclusivas de microrganismos. Efeito citotóxico seletivo. Ótimo alvo farmacológico.
Resistência bacteriana a antibióticos – determinantes genéticos
· Determinantes cromossômicos
· Mutação (modificação no alvo do fármaco)
· Ampliação gênica: aumento do número de cópias de genes resistentes pré-existentes
· Determinantes extra-cromossômicos
· Plasmídeos – materiais genéticos circulares extra-cromossômicos capazes de ativar a produção de RNAm
· Transpósons – elementos de DNA que podem ser transferidos de plasmídeos para plasmídeos ou cromossomos, e vice-versa
Mecanismos de transferência de resistência
· Conjugação
· Envolve contato célula-célula
· Transferência de DNA cromossômicos e extra-cromossômicos
· Alta importância clínica
· Transdução
· Envolve vírus bacteriano (fagos) – gene de resistência inserido no material genético do vírus -> ao infectar uma célula sensível ao antibiótico ejeta seu material genético junto com o gene de resistência (sem contato célula-célula)
· Importância clínica
· Transformação
· Captação e incorporação de DNA do meio ambiente (célula contendo resistência morre e libera seu material genético pro meio extracelular e a célula sensível capta o DNA juntamente com o gene de resistência)
· Baixíssima importância clínica
Mecanismo de resistência bacteriana a antibióticos
· Inativação enzimática (Bactéria produz uma enzima que degrada o antibiótico)
· Beta-lactâmicos -> Beta-lactamases
· Cloranfenicol -> Cloranfenicol acetiltransferase 
· Aminoglicosídeos -> fosforilação, adenilação ou acetilação
· Alteração do local sensível ao fármaco ou ao sítio de ligação do fármaco (fármaco perde afinidade)
· Inibidores da síntese de proteínas
· Diminuição da concentração do fármaco na bactéria
· Tetraciclinas (bombas de efluxo que captam o antibiótico de dentro da célula e jogam para fora)
Mecanismo iatrogênico de resistência 
Envolve o homem e o uso inadequado do antibiótico
1) Antibiótico utilizado não é o mais adequado uma vez que o processo infeccioso está sendo causado por bactérias resistentes (total ou parcialmente) - gera uma maior quantidade de bactérias resistentes
Não dá vantagens ao sistema imune – seleção de bactérias resistentes
2) Paciente não obedece ao protocolo de uso
Uso por dias insuficientes
Retorno do uso de modo inadequado
Inibidores de biossíntese da parede celular bacteriana
Parede celular: constituída de peptidioglicano (formado por cadeias dissacarídicas, ligadas entre si através de pontes peptídicas) 
· Sacarídeos: N-acetilglicosamina e ácido N-acetilmurâmico
· Conferem resistência física a alta osmolaridade intracelular 
Bactérias Gram +
· Apenas uma membrana plasmática
· Parede celular bem espessa
· Se cora em roxo
· As enzimas Beta-lactamases (cliva o anel Beta-lactâmico dos antibióticos) são mais eficazes porque não têm dificuldade de acessar o alvo
· PBP (proteína ligadora de penicilina) – com atividade enzimática relacionada com a síntese da parede celular – alvo farmacológico de antibióticos Beta-lactâmicos que impedem as ligações cruzadas dos peptídeos de se ligarem a cadeias tetrapeptídicas laterais
Transglicosilação -> ligação entre N-Acetilglicosamina e N-acetilmurâmico – um peptideoglicano ao lado do outro formando uma camada
Transpeptidação -> ligação peptídica cruzada – cadeia lateral – N-acetilmurâmico de uma camada com N-acetilmurâmico de outra camada através de resíduos de glicina
Bactérias Gram -
· Parece celular fina (fica ao meio das duas membranas – espaço periplasmático)
· Duas membranas plasmáticas (interna e externa)
· O corante Gram não é permeável a célula porque não alcança a parede celular 
· Para que as enzimas Beta-lactamases inativem o antibiótico é preciso que ele atravesse a membrana plasmática externa e alcance o espaço periplasmático
· PBP
Principais antimicrobianos
Beta-lactâmicos (inibem a transpeptidação) – se ligam a PBP inibindo sua capacidade catalítica e portanto a síntese da parede celular (A porção TP da PBP cliva a última D-Alanina permitindo que a outra D-Alanina se ligue a glicina (contém 5 aminoácidos sendo os dois últimos D-Alanina) da outra camada e a porção GT liga o NAM ao NAG)
· Penicilinas (sensível à Beta-lactamase)
· Cefalosporinas (sensível à Beta-lactamase)
· Carbapenêmicos (altamente resistentes à Beta-lactamase)
· Monobactâmicos (resistentes à Beta-lactamase)
· Cefamicinas
· Inibidores de beta-lactamases
Glicopeptídeos
· Vancomicina
· Teicoplanina
Outros
· Fosfomicina
· Bacitracina
· Cicloserina
Penicilinas (beta-lactâmico)
· Penicilinas naturais (gram positivos)
· Penicilina G, Penicilina V
· Penicilinas semi-sintéticas (gram positivos)
· Oxacilina, Ampicilina, Amoxicilina, Piperacilina
· Outras Penicilinas (amplo espectro e para bacilos gram negativos)
· Meticilina, Pirazocilina, Propicilina, Azidocilina, Cloxacilina
Farmacocinética das penicilinas
· Absorção
· Oral variável depende da estabilidade em pH ácido
· Dicloxacilina, Amoxicilina e Ampicina são bem absorvidas (estáveis em meio ácido)
· Afetada pelos alimentos (exceto Amoxicilina) -adm 1-2h antes das refeições
· Penicilina G preferencialmente i.v. (i.m. causa irritação e dor)
· Distribuição
· Moléculas polares – bem distribuídas nos espaços extracelulares
· Não atravessam a BBB (barreira hematoencefálica) – exceto em casos de meningite
· Eliminadas principalmente pelos rins
Cefalosporinas (beta-lactâmico)
A partir da segunda geração os fármacos se tornaram menos sensíveis as Beta-lactamases e obtiveram um amplo espectro. Além disso, na terceira geração de cefalosporinas já é possível atravessar a barreia hematoencefálica, tendo melhor distribuição no sistema nervoso.
Carbapenêmicos: muito resistente as beta-lactamases, amplo espectro, adm i.v.
Monobactâmicos: muito resistente as beta-lactamases, gram negativos, adm i.v. e i.m.
Resistências aos Beta-lactâmicos
· Mutações que reduzem a afinidade as proteínas deligadoras da penicilina
· Penetração reduzida do antibiótico -> dificultada nas gram negativas devido a membrana externa
· Produção de beta-lactamases
· Expressão de bombas de efluxo de drogas
Inibidor das beta-lactamases -> Ácido clavulânico 
Ciclosserina
· Análogo a D-alanina
· Inibe a alanina racemase -> inibe a conversão de L-alanina para D-alanina
· Inibe a D-Ala-D-Ala sintetase -> interrompendo a inserção da D-alanina na cadeia pentapeptídica
· Amplo espectro
· Adm oral
· Efeitos adversos
· Neuropsiquiátricos (50% das pessoas que fazem uso) - ‘’psicosserina’’ – dor de cabeça, sonolência, psicose grave (ataques e ideias suicidas)
Bacitracina
· Inibe a desfosforilação do transportador lipídico
· Gram positivos
· Disponível para uso tópico devido a graves efeitos nefrotóxicos
· Espectro de ação curto
Fosfomicina
· Inibe a enolpiruvato
· Impede a adição do fosfoenolpiruvato a UDP-N-acetilglicosamina
· Diminuição do ácido N-acetilmurâmico
· Amplo espectro
Vancomicina e Teicoplanina
· Liga-se a extremidade terminal D-Ala-D-Ala, inibindo a transglicosidase
· Glicopeptídeos
· Gram positivos
· Vancomicina -> pouco absorvida por via oral, pode ser adm por via i.v. mas nunca por via i.m.
· Teicoplanina -> pode ser adm por via i.v. e i.m.
· Resistência – Alteração do alvo D-alanina-D-alanina em: D-alanina-D-lactato e D-alanina-D-serina
· Efeito indesejado: ototoxicidade, nefrotoxicidade e hipersensibilidade
Inibidores da biossíntese de proteínas bacterianas
Biossíntese
1) Ativação de um gene
2) Síntese do RNAm
3) RNAm é traduzido por ribossomos em proteínas 
Ribossomos bacterianos
· Subunidade maior (50S): composta por dois tipos de RNAr (23S e 5S)
· Subunidade menor (30S): composta por um tipo de RNAr (16S)
· S = unidade de Sverberg – velocidade de sedimentação em centrifugação
Síntese de proteínas
· Os RNAt vão levar os aminoácidos até os sítios que estão nas duas subunidades
· RNAm é uma fita que vai passar entre as subunidades
· Sítio E: ocorre a ejeção do RNAt (depois que o aminoácido não tiver mais acoplado a ele)
· Sítio P: ocorre o crescimento da cadeia peptídica 
1) O processo se inicia com o RNAt se ligando ao sítio P 
2) RNAt (precisa ter uma correspondendo com o códon presente na fita de RNAm, ou seja, precisa ter o anticódon) se ligará ao sítio A
3) O aminoácido presente no sítio P é transferido para o sítio A
4) Translocação de 1 codón a esquerda
5) O primeiro RNAt que se ligou após a translocação vai para o sítio E e é ejetado
6) Dando espaço para um novo RNAt no sítio A
7) Ao chegar no último códon (stop códon) não haverá anticódon correspondente a ele, portanto, indica que a proteína já foi formada e haverá um desacoplamento das subunidades do ribossomo
Antibióticos inibidores da síntese de proteínas bacterianas
· Tetraciclinas: tetraciclina, minociclina, doxiciclina, demeclociclina e tigeciclina
· Aminoglicosídeos: gentamicina C, tobramicina, netilmicina, amicacina, neomicina B, Canamicina A e estreptomicina
· Cloranfenicol
· Macrolídeos: azitromicina, claritromicina, eritromicina
· Cetolídeos: telitromicina
· Lincosamidas: clindamicina
· Oxazolidinonas: linezolida
Mecanismo de ação das tetraciclinas
· Ligam-se no sítio A da subunidade 30S, impedindo a ligação do RNAt
· São bacteristáticos
· Amplo espectro (anaeróbicas, aeróbicas, gram positivas e gram negativas)
· Administração e absorção
· Absorção oral variada
· 30% - clortetraciclina; 60-70% - tetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina e metaciclina; <95% - doxiciclina e minociclina
· Há redução da absorção por alimentos (exceto doxiciclina e minociclina), por cátions bivalentes (Ca2+, Mg2+ e F2+ ou por Al3+ (derivado de leite ou antiácidos)
· Podem ser administrados por via i.v.
· Distribuição
· Distribuem-se amplamente (menos no CSF 10-25% do sg)
· Sofre sequestro pelo leite materno, ossos e dentes (quelação de Ca2+ - pode causar má formação dentária e óssea)
· Atravessam a barreira placentária
· Efeitos adversos
· Gastrointestinais: queimação epigástrica, desconforto abdominal, náuseas, vômito e diarreia (podem alterar a flora entérica após adm. oral)
· Fotossensibilidade
· Efeito sobre os dentes (hipoplasia e coloração acastanhada)
· 3 principais mecanismos principalmente mediada por plasmídeos e frequentemente induzível
· Diminuição do acúmulo dos fármacos 
· Redução do influxo (diminuição da permeabilidade) ou aumento do efluxo (aumento da expressão de bombas de efluxo)
· Expressão de uma proteína de proteção ribossômica que desloca a tetraciclina (pode aparecer por mutação)
· Inativação enzimática
· Pode ocorre resistência cruzada entre as tetraciclinas
Mecanismos de ação dos aminoglicosídeos
· Ligam-se aos ribossomos (na 30S), levando a erros de leituras e terminação precoce da transdução do RNAm (podem bloquear a iniciação da síntese de proteínas, bloquear a posterior transdução e estimular a terminação prematura e incorporar aminoácidos incorretos)
· Bloqueiam irreversivelmente a síntese proteica
· São bactericidas
São extremamente polares, portanto, atravessam a membrana externa através de canais (aquaporinas) e membrana interna através de um transportador ativo dependente de O2, ou seja, em pH baixo e ambientes anaeróbicos há a inibição do transporte
· Espectro amplo de ação
· Amicacina só é utilizada quando há resistência aos demais 
· Administração e absorção
· Pouco absorvidos por via oral (-1%) – são compostos muito polares
· Nem absorvidos por via i.m.
· Adm i.v. por infusão
· Distribuição: baixa (não alcançam olhos, SNC (somente em casos de meningite) e meio intracelular)
· Eliminação: renal por filtração glomerular – em grande parte inalterada. Podem ser removidos por hemodiálise ou diálise peritoneal
· Efeitos adversos 
· Ototoxicidade 
· disfunção vestibular e coclear 
· perda irreversível da audição de alta frequência bilateral
· disfunção coclear -> zumbido: sintoma inicial e reversível (podendo durar sias após a interrupção do fármaco)
· disfunção vestibular -> cefaleia (sintoma inicial), náuseas, vômito, dificuldade de equilíbrio (vertigem ostostática), dificuldade de perceber o término do movimento, de sentar ou permanecer ereto de olhos fechados 
· Nefrotoxicidade
· Após vários dias de tratamento
· Leve e reversível
· Bloqueio neuromuscular
· Leve e raro
· Pacientes com Miastenia gravis são mais sensíveis
· Inibe a liberação e a sensibilidade pós sináptica de Ach na placa motora
· Ordem de potência: neomicina > canamicina > amicanina > gentamicina > tobramicina
· Interações medicamentosas
· Aminoglicosídeos + Beta-lactâmicos ou vancomicina -> efeito sinérgico (estimula o transporte dos aminiglicosídeos)
· Ototoxicidade (diuréticos de alça)
· Netroxicidade
· Vancomicina, polimixinas, anfotericina B, clindamicina, diuréticos de alça
· Mecanismos de resistência 
· Incapacidade do aminoglicosídeo entrar na célula bacteriana 
· Transporte ativo dependente de )2 (bactérias anaeróbicas ou facultativas são resistentes)
· Baixa afinidade do aminoglicosídeo pelo ribossomo bacteriano
· Induzida por mutações
· Afeta especificamente a estreptomicina 
· Inativação enzimática do aminoglicosídeo
Mecanismo de ação do cloranfenicol
· Liga-se no sítio A da subunidade 50S, impedindo a transpeptidação
· Não impede a ligação do RNAt na subunidade 30S
· Sítio de ligação próximo ao dos antibióticos macrolíticos e da clindamicina – por isso são inibidores competitivos
· Pode inibir a síntese de proteínas mitocondriais (ribossomo mitocondrial também é 70S) – células eritropoiéticas mais sensíveis
· É bacteriostático contra a maioria das bactérias
· Amplo espectro de ação
Efeitos adversos
· Podem provocar discrasias sanguíneas graves e fatais, por isso são reservados para infecções potencialmente fatais (ex: meningites e riquéticias) em pacientes que não podem receber fármacos alternativos mais seguros por causa de resistências ou alergias
· Muito utilizado para o tratamento tópico – colírio
· Depressão medula óssea (pancitopenia)
· Síndrome do bebê cinzento (uso na gravidez; mortalidade 40%)
Administração e absorção
· Bemabsorvido por via oral
· Administração tópico – boa penetração nos tecidos oculares e humor aquoso
Distribuição
· Ampla, incluindo o SNC
· Sobre metabolização hepática
· Excreção urinária
Interações medicamentosas
· Antibióticos macrolíticos e da clindamicina
· Inibe enzimas do CYP hepático (aumenta o tempo de meio vida de várias drogas)
· Fenobarbital e rifampicina (indutores do CYP hepático – diminuem o tempo de meia vida do cloranfenicol)
Mecanismo de resistência
· Pode ser causada por uma acetiltransferaase que inativa o cloranfenicol (codificada por plasmídeos)
· Por mutações que reduzem a permeabilidade do cloranfenicol
Mecanismo de ação dos macrolídeos e cetolídeos
· Ligam-se reversivelmente a subunidade 50S, impedindo a translocação do RNAt do sítio A para o P
· Não impedem a transpeptidação
· Competem com o sítio de ligação dos aminoglicosídeos e da clindamicina (apesar de não ocuparem o mesmo sítio)
· São bacteriostáticos
· Espectro de ação amplo, entretanto, são mais ativos contra cocos gram positivos aeróbicos e bacilos
Macrolídeos
· Azitromicina
· Claritromicina
· Eritromicina
Cetolídeos
· Telitromicina
Administração e absorção azitromicina
· Bem absorvido por via oral
· Não deve ser administrada junto com alimentos
· Ampla distribuição – exceto SNC
· Metabolização e principal via de eliminação – hepática
Administração e absorção claritromicina
· Bem absorvido por via oral
· Sofre efeito de primeira passagem
· Formulações de liberação prolongada apresentam melhor biodisponibilidade quanto administrada junto ao alimento 
· Ampla distribuição – acumula-se no interior das células (concentração tecidual maior que a sérica)
· Metabolização hepática e excreção por vias renais e não renais
Administração e absorção eritromicina
· A eritromicina base sofre degradação ácida e tem absorção afetada por alimentos (adm oral com revestimento)
· Os ésteres de eritromicina base são mais resistentes a acidez gástrica e sua absorção oral é menos afetada por alimentos
· Ampla distribuição – exceto SNC
· Excreção principalmente por via biliar
Administração e absorção telitromicina
· São derivados semi-sintéticos da eritromicina
· Inserção da função 3-ceto na molécula da eritromicina
· Baixa resistência
· Hepatotóxico – uso limitado
· Pode ser adm por via oral
· Ampla distribuição, inclusive intracelular
· Metabolização hepática
· Eliminação renal e biliar
· Bacteriostático e bactericida em altas doses
· Amplo espectro (uso na resistência a penicilina)
· Administração p,o, e parenteral
Interações medicamentosas 
· Antibióticos cloranfenicol e da clindamicina
· Inibe enzimas do CYP3A4
· Potencializam os efeitos: carbamazepina, corticosteróides, ciclosporina, digoxina, teofilina, varfarina e vaolproato
· Rifampicina
· Indutor de CYP hepático (diminuição da meia vida da telitromicina)
Mecanismo de resistência
· Efluxo do fármaco por um mecanismo de bomba ativa (não ocorre para os cetolídeos)
· Proteção ribossômica pela produção induzível ou constitutiva de metilases que modificam o alvo ribossômico – diminui a ligação fármaco (não ocorre para os cetolídeos quando as metilases são induzidas, porém há resistência quando são constitutivas) 
· Hidrólise dos macrolídeos por esterases produzidas pelas enterobacteriaceae
· Mutações cromossômicas que alteram uma proteína ribossômica da 50S
Mecanismo de ação da clindamicina
· Liga-se a subunidade 50S, inibindo a síntese proteica
· Sítio de ligação próximo ao da eritromicina e cloranfenicol – inibição competitiva
· Bacteriostático contra enterococos e estafilococos e bactericida contra estreptococos
· Amplo espectro de ação (excluindo enterococos e gram negativas aeróbicas)
Administração e absorção
· Bem absorvida por via oral
· Não sofre efeito de alimentos
Distribuição
· Amplamente distribuídos (exceto no SNC, mesmo quando as meninges estão inflamadas)
· Atravessa a barreira placentária
· Metabolizada pelo fígado
· Eliminado pelos rins e bile
Interações medicamentosas com clindamicina
· Antibióticos cloranfenicol e macrolídeos
Efeitos tóxicos da clindamicina
· Principalmente gastrointestinais
· Exantemas cutâneos
Mecanismo de resistência 
· Efluxo do fármaco por um mecanismo de bomba ativa
· Proteção ribossômica pela produção induzível ou constitutiva de metilases que modificam o alvo ribossômico – diminuição da ligação do fármaco
· A clindamicina não é indutora 
· Resistência quando as metilases forem constitutivas
· Resistência cruzada quando as metilases forem induzidas
Mecanismo de ação da oxazolidinonas – Lenezolida
· Liga-se ao sítio P da subunidade 50S, impedindo o início da síntese das proteínas bacterianas
· Impede a formação do complexo fMet-tRNA-ribossômico, que da início a síntese proteica (metionina, que é o primeiro aminoácido a se ligar no sítio P)
· Bacteriostático contra enterococos e estafilococos e bactericida contra estreptococos
Administração e absorção
· Bem absorvida por via oral (não sofre influência de alimentos)
Distribuição
· Ampla distribuição
· Metabolização (por oxidação não enzimática)
· Eliminação (principalmente renal e, em menor parte, biliar)
Interações medicamentosas com linezolida
· Inibidor fraco da monoaminozidase (MAO)
· Palpitação, cefaleia e aumento da pressão arterial
· Agentes adrenérgicos ou serotoninérgicos, incluindo os inibidores de recaptação
· Tiramina
Mecanismo de resistência da linezolida
· Decorre de mutações puntiformes de RNAr de 23S que compõem a subunidade 50S
· Exige a mutação mais de uma cópia de RNAr 23S
Inibidores de síntese de folato e ácidos nucleicos
Folato como alvo farmacológico anticabteriano
· O folato é necessário para a síntese de DNA em mamíferos e bactérias
· Humanos não sintetizam folato -> obtém da dieta
· Bactérias precisam sintetizar -> não apresentam mecanismos de captação (transporte)
As sulfonamidas são fármacos bacteriostáticos que inibem a enzima di-hidropteroato sintetase
· Espectro de ação reduzida devido a resistência bacteriana
· Meningococos, pneumococos, estreptococos, estafilococos e gonococos
· Raramente são empregados como antibacterianos isolados 
· Combinação sulfametoxazol/trimetoprima
Têm estruturas muito semelhantes ao do PABA, sendo portanto, inibidores competitivos da enzima que o converte em folato
Farmacocinética
· São bem absorvidas por via oral (exceto a sulfadiazina)
· Amplamente distribuídas – cruzam a BBB e a placentária
· Sofrem metabolização hepática
· Eliminadas pelos rins
Mecanismo de resistência as sulfonamidas
· Ocorre por mutação ou via plasmídeos
· É persistente e irreversível, porém não apresenta cruzamento com outras classes de antibacterianos
· Mutação na enzima di-hidropteroato sintetase, reduzindo a afinidade a sulfonamida
· Diminuição da permeabilidade ou aumento do efluxo ativo da sulfonamida
· Via metabólica alternativa para a síntese de um metabólito essencial
· Aumento da produção de PABA
Efeitos adversos 
· Cristalúria (formação de cristais)
· Menor incidência com fármacos mais solúveis (sulfisoxazol)
· Prevenção -> ingerir pelo menos 1200 ml de água
· Anemia hemolítica aguda
· Hipersensibilidade ou deficiência na glicose-6-fosfato-desidrogenase em eritrócitos
· Agranulocitose (~0,1%)
· Anemia aplástica
· Hipersensibilidade
· Manifestações cutaneomucosas
· Normalmente aparecem a partir da segunda semana de tratamento
Antagonista de folato
Trimetoprima
· Amplo espectro de ação
· Empregadas em combinação sulfametoxazol/trimetoprima
Farmacocinética da trimetoprima
· Bem absorvida pela via oral
· Ampla distribuição – concentrações razoáveis no SNC
· Metabolização hepática
· Eliminação renal
Mecanismo de resistência
· Ocorre por mutação ou via plasmídeos
· Mutação na enzima di-hidrofolato redutase, reduzindo a afinidade a sulfonamida
· Diminuição da permeabilidade da trimetoprima
· Expressão de uma redutase alterada com ligação reduzida a trimetoprima 
Inibidores da síntese de RNA/DNA
O nucleóide (DNA circular) sofre um supernovelamento gerado pela DNA girase (Topoisomerase 2) para proteger o material genético
Quinolonas
· Bactericida
· Inibema DNA girase (topoisomerase 2)
· Impede o relaxamento do DNA positivamente superespiralado
· Impede a transcrição e a replicação do DNA
· Inibem a topoisomerase 4
· Interferem na separação do DNA cromossomial replicado durante a divisão celular (DNA mãe/filha)
Mecanismo de resistência
· Mutações puntiformes nas enzimas alvo (topoisomerases 2 e 4)
· Diminuição da permeabilidade
· Expressão, via plasmídeos, de proteínas Qnr que protegem as topoisomerases 2 e 4 das fluoroquinonas – ligam-se no sítio das fluoroquinonas
· Expressão, via plasmídeos, de uma variante de aminoglicosídeo-acetiltransferase capaz de modificar o ciprofloxacino
Inibidores da síntese de RNA
Rifamicinas
· Gram positivos, micobactérias, etc
· Inibe a enzima RNA polimerase (impedindo a transcrição do RNAm)
· Rifampicina
· Rifapentina
· Rifabutina
Farmacocinética
· Administradas por via oral
· Absorção variável
· Alimento: diminuição da absorção da rifampicina, mas não altera a da rifapentina
· Metabolização hepática 
· Indutoras do CYP3A – reduzem sua disponibilidade com administrações repetidas
· Excreção biliar
Mecanismo de resistência
· Mutações nos códons correspondentes ao sítio de ligação das rifamicinas 
Ação direta sobre o DNA
Nitroimidazol
· Metronidazol
· Bactericida
· Seu metabólito oxidado é incorporado ao DNA, causando danos no DNA e formando moléculas instáveis
· Espectro contra bactérias aeróbicas e protozoários
· Bem absorvido por via oral, ampla distribuição (incluindo o SNC) e sofre metabolização hepática
Fármacos antifúngicos
· Anfotericina: interferem na função da membrana plasmática
· Equinocandinas: interferem na síntese da parede celular
· Azóis: inibem a síntese da parede celular por inibir a formação de ergosterol
· Terbinafrina, Naftifina e Amorolfina: inibem a síntese da parede celular por inibir a formação de ergosterol em pontos diferentes da cascata
· Griseofulvina: interferem na mitose ao interagir com o sistema de microtúbulos dos fungos
· Flucitosina: interferem na síntese de ácidos nucleicos
Antifúngico ideal
· Toxicidade seletiva -> baixos níveis de efeitos colaterais
· Amplo espectro de ação
· Não permita a seleção de amostras resistentes
· Não ser alérgeno (efeito antigênico)
· Boa estabilidade
· Boa farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo e excreção)
· Baixo custo
Antifúngicos que interferem na membrana plasmática
· Interferem na função da MP
· Poliênicos
· Anfotericina B e suas formulações lipídicas
· Interferem na síntese da MP (ao inibir a síntese de ergosterol)
· Azóis
· Imidazóis
· Cetoconazol, econazol, fenticonazol, miconazol, tioconazol e sulconazol
· Triazóis
· Itraconazol, voriconazol e fluconazol
· Terbinafina, naftifina e amorolfina
Mecanismo de ação dos antifúngicos poliênicos
· Anfotericina B e Nistatina
· Apresentam alta afinidade com ergosterol que é a molécula lipídica da membrana plasmática dos fungos (faz a função do colesterol)
· Se ligam as moléculas de ergosterol e geram canais que permitem a passagem livre de líquido e íons resultando na saída de cátions intracelulares e a morte do fungo
· Recentes evidencias sugerem a anfotericina B forma agregados que sequestram o ergosterol, resultando na morte celular
· Em células de mamíferos: nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, cardiotoxicidade e anemia hemolítica
Nistatina
· 1º poliênico
· Altamente tóxico
· Uso somente tópico – suspensão, pastilhas, pomadas, cremes
· Tratamento de dermatófitos e infecções mucocutâneas por Candida
· Má absorção mucocutânea
· Usado no tratamento de infecções mucocutâneas 
· Efeitos colaterais: náuseas, vômito, diarreia com dose elevada
Anfotericina B desoxicolato – convencional
· Uso tópico ou intravenoso
· Desvantagens
· Muito tóxica
· < nistatina
· Vantagens
· Amplo espectro de ação
· Fungicida
· Baixo custo
· Formulação tópica e endovenosa
· Efeitos adversos
· Agudos: febre, calafrio, vômito, náusea cefaléia
· Crônicos: nefrotoxicidade (50% dos pacientes), anemia, efeito neurotóxico
· Formulações com eficácia semelhante e baixos níveis de efeitos colaterais
· Anfotericina B lipossomal
· Anfotericina B dispersão coloidal
· Anfotericina B complexo lipídico
Mecanismos de ação dos Azóis e Alilaminas
Terbinafina, naftifina e amorolfina
· Inibem a enzima escaleno epoxidase que converte esqualeno em lanosterol (que depois vai ser convertida em ergosterol)
Azóis
· Inibem a enzima C14-alfa-lanosterol demetilase que converte lanosterol em ergosterol
Alilaminas (terbinafina e naftifina)
· Efeito antifúngico devido o acúmulo de esqualeno no citoplasma e falta de ergosterol na membrana
· Onicomicoses causadas por dermatófitos
· Efetivo em 90% dos casos
· Uso tópico (1% em creme) e oral
· Acumula na pele, unha e tecido adiposo
· Reações adversas: diarréia, náuseas, erupções c
· utâneas, urticária e fotossensibilidade
Azóis (imidazóis)
· Imidazóis 
· 1ª geração (ex: miconazol)
· 2ª geração (ex: cetoconazol)
· Triazóis
· 1ª geração (ex: fluconazol) 
· 2
· ª geração (ex: voriconazol)
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· 3ª geração (ex: ravuconazol)
Mecanismo de ação dos azóis
· Inibição da c14-alfa-lanosterol demetilase 
· Geração de esterol mal-formado (14-alfa-metilesterois)
· Comprometem a função de sistemas enzimáticos ligados a MP
· Alteram a permeabilidade de MP (só nas administrações tópicas – alta concentração de antifúngico i.c)
Antifúngicos imidazóis
· São fungistáticos
· Dermatofitoses, candidíases cutânea/mucocutânea
· Uso tópico (creme, loção, shampoo) e sistêmico (comprimido)
· Absorção do cetoconazol – pH ácido
· São hepatotóxicos, altera níveis de testosterona e cortisol
Antifúngicos triazóis
· Para o tratamento de infecções sistêmicas
· Principal efeito colateral – hepatotoxicidade 
· Alta afinidade pela c14-alfa-demetiilase – menos efeitos colaterais
· Espectro de ação ampliado: dermatófitos, fungos filamentosos, leveduras e fungos dimórficos 
Mecanismo de ação dos antifúngicos equinocandinas
Inibem a síntese da parede celular
· Caspofungina
· Micafungina
· Anidulafungina
· Aminocandina
Inibem a enzima beta-glucano sintase o que impede a formação de beta-glucanos 
· Perda da integridade da parede celular
· Fragilidade osmótica
· Efeito fungicida
Ativos contra:
· Candida spp – fungicida
· Aspergillus spp – fungistático
Indicação: candidíase esofágica, candidemia, candidíase invasiva, aspergilose invasiva refratária a outros antifúngicos
· Via de administração intravenosa uma por vez por dia
· Pouca interação com outras drogas
· Efeitos adversos: gastrointestinais
· Não apresenta resistência cruzada os agentes azólicos
Mecanismo de ação da Griseofulvina
Inibe a divisão celular do fungo
· Ligam-se aos microtúbulos das células, impedindo a divisão celular
· Ação fungiostático – inibe a mitose 
· Deposita-se na pele, cabelo e unhas (alta afinidade por queratina)
· Espectro de ação limitado -> infecções dermatofíticas de cabelos e unhas
Mecanismo de ação da Flucitosina
Inibe a síntese de DNA
· Precisa entrar dentro da célula através da Citosina permease 
· Inibe a Cytosine deaminase
· Espectro de ação estreito (ativo contra Cryptococcus neoformans, Candida spp e os agentes da cromoblastomicose)
· Geralmente usada em conjunto com outros antifúngicos – produz sinergismo e reduz o surgimento de resistência e reincidências (Anfotericina B e Itraconazol)
· Administrada por via oral
· Efeitos adversos: depressão da medula óssea (leucopenia e trombocitopenia)
Resistência a antifúngicos
· Ocorre devido ao processo de seleção imputado pelo antifúngico 
· Adaptação genética (compensações e mutações) a mudanças em seu meio (presença do antibiótico)
Como minimizar o aparecimento de resistência
· Evitar o uso indiscriminado de antifúngicos
· Diagnóstico correto
· Tratamento adequado
· Utilizar dosagens adequadas e suficientes 
· Mudar tão logo de antifúngico quando se observa que o fungo possui sinais de resistência
· Fazer teste de susceptibilidade à droga quando necessário
Mecanismo de resistência aos poliênicos
· Diminuição da quantidade de ergosterol
· Acúmulo de outro esterol, diferentede ergosterol, com baixa afinidade pelos poliênicos
· Resistência intrínseca: C. lusitaniae e C. guilhermondii 
· Resistência secundária: C. albicans, C. glabrata e C. krusei
· Resistência é rara
Mecanismo de resistência aos azóis
· Mutação do gene ERG 11 (c14-alfa-lanosterol demetilase)
· Aumento da expressão da c14-alfa-lanosterol demetilase 
· Aumento de bombas de efluxo
Mecanismo de resistência as equinocandinas
· Raros casos de resistência
· Mecanismos: mutação no gene FKS1 e bomba de efluxo CDR1 e CDR2 
Mecanismo de resistência as flucitocinas
· Perda da permeabilidade do transporte e acúmulo intracelular da flucitocina
· Redução da atividade da citosina deaminase