Opióides - Moises Lopes Atm 24

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Opioides 
Considerações gerais 
 É uma classe de fármacos utilizados desde o século III D.c para o manejo da dor. 
 Dor 
 É uma experiência desagradável associada a uma lesão tecidual real ou potencial, 
ou descrita em termos deste tipo de dano. Assim como a inflamação, a dor é uma resposta 
fisiológica fundamental para a sobrevivência. No entanto, em algumas situações é preciso 
trata-la com analgésicos. 
 A dor pode ser classificada em 2 tipos: 
• Nocicepção: Relacionada com a atividade do sistema nervoso aferente, incluindo a 
ativação de nociceptores por estímulos endógenos (inflamação, exposição da 
dentina, isquemia tecidual) ou exógenos (mecânicos, químicos, físicos) e a sua 
transmissão para o SNC. 
• Neurogênica: Envolve a interpretação afetiva da dor, sendo individual e influenciado 
pelo estado psicológico, experiência prévia, condições culturais, sociais e 
ambientais. Esses fatores podem filtrar, modular ou distorcer a sensação dolorosa. 
Vias nociceptivas 
 São responsáveis pela transmissão de estímulos dolorosos ao SNC. A transmissão 
ocorre da seguinte forma: 
• Começa na periferia, onde estão presentes nociceptores que captam os estímulos 
dolorosos. Eles atuam promovendo a transdução do sinal, ou seja, transformam o 
estímulo doloroso (que pode ser um estímulo químico, mecânico, térmico) em 
potenciais de ação (maneira pela qual as informações são conduzidas ao sistema 
nervoso). 
• O potencial de ação gerado a partir da ativação dos nociceptores é conduzido até 
o corno dorsal da medula espinal. Ocorre uma sinapse e tem a origem de uma via 
ascendente que conduzirá essas informações em direção a estruturas superiores, 
como o tronco encefálico, o tálamo, regiões do sistema límbico e o córtex (região 
do sistema nervoso responsável pela interpretação dos estímulos dolorosos). 
• Além dessa via ascendente, há uma segunda via importante nesse processo, a via 
inibitória descendente. Essa via inibitória descendente, faz o caminho inverso. 
Tem origem no tronco encefálico, a partir da substância cinzenta periaquedutal, que 
recebe informações oriundas do encéfalo (de regiões como o córtex e o tálamo) e, 
então serão projetadas fibras da substância cinzenta periaquedutal em direção ao 
corno dorsal da medula espinal. Essa via é inibitória, ou seja, atua modulando a 
sinapse que ocorre no corno dorsal da medula espinhal e irá inibir a transferência 
de informações nociceptivas e a sua transmissão em direção ao encéfalo. 
 
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OBS! Trato espinotalâmico: Medula-tálamo-córtex. Localização da dor e percepção da 
sua intensidade 
OBS! Trato espinobulbar: Medula- tronco encefálico-sistema límbico. Aspectos 
emocionais da dor 
 
Nocirreceptores 
Os nociceptores são os receptores envolvidos na transdução de sinal. Eles 
transformam um estímulo doloroso (seja ele mecânico, térmico ou químico) em um 
potencial de ação, que poderá ser conduzido. 
Apresentam importante característica que os diferencia da maior parte dos outros 
receptores sensoriais: o seu alto limiar. Esses receptores respondem apenas a estímulos 
mais intensos, cuja intensidade seja suficiente para causar, por exemplo, uma lesão no 
nosso organismo (e aí sim será desencadeada a sensação de dor). 
 
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Essa característica dos nociceptores é importante para que a sensação de dor não 
seja desencadeada diante de qualquer tipo de estímulo (só será desencadeada, quando, 
de fato, existir uma situação de risco para onosso organismo). 
Mecanismo de transdução de sinal 
Existem diferentes tipos de nociceptores capazes de detectar estímulos químicos, 
mecânicos e térmicos. A figura ilustra os diferentes nociceptores, sendo que a maior parte 
deles, correspondem à canais iônicos. A importância disso, é que, receptores que se 
apresentam na 
forma de canais 
iônicos, determinam 
alterações muito 
rápidas, 
possibilitando que a 
informação possa 
ser transmitida de 
maneira mais rápida 
ao SNC. 
 
 
Estímulos químicos (ATP liberado após lesão celular, citocinas e bradicinina 
produzidas na inflamação), mecânicos (trauma) ou térmicos (frio ou calor excessivos) 
ativam receptores específicos que normalmente levam a um aumento de influxo de 
Na+/Ca2+. Se esse influxo de cargas positivas for suficiente para elevar o potencial de 
membrana até o limiar de o potencial de ação é gerado e essa informação nociceptiva é 
transmitida dentro do circuito, até alcançar o SNC, onde será interpretada como dor. 
OBS! Receptores metabotrópicos também podem realizar a detecção de estímulos 
dolorosos. 
Assim, o processo de transdução de sinal consiste em conversão do estímulo 
doloroso em um potencial de ação (maneira como são transmitidas essas informações no 
sistema nervoso). O potencial de ação será conduzido até o corno dorsal da medula 
espinhal, onde existe uma sinapse visando a transmissão dessa informação para os 
centros superiores. 
Na sinapse há o terminal pré-sináptico e a célula pós-sináptica. O potencial de ação 
chega até o terminal pré-sináptico e determina a abertura dos canais de cálcio regulados 
por voltagem. Esses canais se abrem, o cálcio entra e age como um grande mediador da 
exocitose dos neurotransmissores localizados nas vesículas sinápticas. Os 
neurotransmissores liberados na fenda, entre eles: glutamato, neuropeptídios e substância 
 
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P. A partir do momento que chegam na fenda, poderão se ligar à receptores específicos 
localizados na célula pós-sináptica 
Via ascendente da dor 
Os potenciais de ação gerados na terminação nervosa periférica causam abertura 
dos canais de Cálcio no terminal pré-sináptico e induzem a liberação de transmissores no 
corno dorsal da medula espinhal. Essa transmissão sináptica que ocorre no corno dorsal 
da medula espinal possui componentes rápidos e componentes lentos. 
O glutamato atua em receptores ionotrópicos (AMPA e NMDA) no terminal pós-
sináptico e medeia a transmissão rápida entre os neurônios primários e secundários, 
enquanto outros fatores coliberados com o glutamato como neuropeptideos (substância 
P e o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina) e o BDNF (fator neurotrófico) 
determinam uma despolarização mais lenta através da atuação sobre receptores acoplados 
à proteína G. Potencial de ação é gerado e permite que essas informações continuem a ser 
transmitidas até alcançarem o encéfalo. 
Via Descendente da dor 
Transmissão sináptica no corno dorsal da medula é regulada, todavia, por vias 
descendentes inibitórias. Fibras oriundas do tronco encefálico (bulbo), que recebem 
informações da substância cinzenta periaquedutal, se projetam até o corno dorsal da 
medula espinal, liberando neurotransmissores como a NE, o GABA e opioides como as 
endorfinas e encefalinas, que atuam em receptores localizados no terminal pré-sináptico 
(da fibra periférica que alcança o corno dorsal) e inibem a abertura de canais de Ca+2 
dependentes de voltagem e a consequente liberação de Glutamato. 
Além disso, esses NTs também atuam em receptores pós-sinápticos, aumentando o 
influxo de Cl- na célula pós-sináptica (rec GABA-A), ou ainda determinando a abertura de 
canais e o efluxo de K+ (opioides, NE e GABA-B), causando hiperpolarização pós-sináptica, 
dificultando a abertura dos canais de Na+ dependentes de voltagem e a geração de 
potenciais de ação, inibindo a transmissão através das vias nociceptivas. 
Vias inibitórias descendentes são ativadas em situações de estresse (ex. atletas, 
soldados) permitindo com que o indivíduo resolva a situação a curto prazo sem precisar de 
preocupar em demasia com certas dores. 
Vias NervosasPeriféricas da Dor 
• Fibras A-β: Fibras de condução rápida, respondem a baixo limiar de estímulos 
mecânicos (toque leve, movimento dos pêlos); 
• Fibras A-δ: São mielínicas e encontradas na pele e no músculo. Transmitem sinais 
de dor rápidos, agudos e bem localizados. Respondem a estímulos de frio, calor e 
mecânicos de alta intensidade 
o Liberam: Glutamato e aspartato 
 
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• Fibras C: São amielínicas, encontradas no músculo, mesentério e visceras 
abdominais. Conduzem o sinal da dor lentamente e causam uma dor mal localizada, 
difusa e em queimação. Respondem a estímulos mecânicos intensos ou irritantes 
químicos 
o Liberam: Somatostaina, substância P, peptídeo relacionado ao gene da 
calcitonina (CGRP) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) 
Peptídeos opioides endógenos 
São ligantes naturais dos receptores opioides. São eles: Endorfinas, Encefalinas e 
Dinorfinas 
São encontradas em locais específicos do SNC e são responsáveis pela modulação 
da dor. Endorfinas podem ser liberadas em condições de estresse, como dor e antecipação 
da dor, diminuindo a sensação de dor mesmo frente a estímulos nocivos. 
Receptores opioides 
Existem 3 subtipos: μ, κ e δ (mi, kapa e delta). 
Todos são receptores metabotrópicos (acoplados à uma proteína G inibitória). Essa 
proteína G inibitória se associa com a inibição da adenilato ciclase, reduzindo a produção 
do AMP-c. Isso desencadeia uma redução da liberação de neurotransmissores pelo 
terminal pré-sináptico e hiperpolarização da célula pós-sináptica. 
Esses 3 subtipos diferem quanto à sua localização e ao grau de afinidade para 
determinados ligantes (tanto em relação ao ligantes endógenos como em relação aos 
fármacos) 
. 
 
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Em relação à tabela anterior, deve-se observar que a ativação de qualquer um 
desses receptores resulta em analgesia. Boa parte das ações atribuídas aos opioides são 
mediadas pelo receptor μ. Outras ações clássicas dos opioides: depressão respiratória, 
sedação, redução da motilidade gastrointestinal. 
Opioides 
Qualquer substância com ação semelhante à da morfina e cujos efeitos possam ser 
bloqueados por antagonistas dos receptores opioide. Além disso, eles mimetizam a ação 
dos peptídeos opioides endógenos. 
Podem ser obtidos a partir de diferentes fontes e, a partir disso, podem ser 
classificados em 3 subgrupos: 
• Opioides obtidos em fontes naturais (opiáceos): Substâncias derivadas do ópio. 
o Ex.: Ópio, morfina e codeína; 
• Opioides Semissintéticos: Resultam de alterações e struturais desses compostos 
naturais. 
o Ex.: Heroína, hidromorfona e oximorfona; 
• Opioides Sintéticos: Produzidos artificialmente em laboratório. 
o Ex: Metadona, fentanila, meperidina e pentazocina. 
OBS! Ópio: extraído da papoula (Papaver somniferum), apresenta mais de 20 alcaloides 
distintos, incluindo a morfina. 
 Fármacos opióides 
 Eles podem ser de 2 tipos 
• Agonistas puros: Se ligam preferencialmente em receptores μ; 
• Agonistas mistos: Se ligam a mais de um receptor opióide; 
Receptor Efeitos Agonista Antagonista 
μ 
Anelgesia supra 
espinal, depressão 
respiratória, 
euforia e 
dpendencia física 
Morfina: +++ 
Fentanil: +++ 
Codeína:+ 
Buprenorfina: +++ 
Naloxona 
Nalorfina 
κ 
Anelgesia 
medular, miose e 
sedação 
Morfina: + 
Fentanil: + 
Etorfina: +++ 
Naloxona 
Naltrexona 
σ 
Disforia, 
alucinações, 
estimualação 
vasomotora e 
respiratória 
Morfina: ++ 
Etorfina: +++ 
Codeína:+ 
- 
δ 
Alterações do 
comportamento 
afetivo 
Pentazocina:+ 
Nalorfina:+ 
- 
 
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 Efeitos farmacológicos 
 Efeitos sobre a via nociceptiva (analgesia) 
 Os efeitos dos opioides sobre a via nociceptiva dependem em grande parte da 
ativação dos receptores μ. 
 Em relação à sua ação analgésica, os opioides exercem ação periférica, espinal e 
supraespinais. 
• Ação sobre as vias ascendentes e descendentes: 
o Inibição da transmissão ascendente da informação nociceptiva; 
o Ativação da via inibitória descendente; 
• Modulação sobre aspectos emocionais da dor: 
o Cada indivíduo reage de maneira diferente com a sensação de dor – esse é 
um dos fatores que diferenciam os opioides dos analgésicos não opioides 
(AINES); 
Analgesia Periférica e Espinal 
• Periferia: Na periferia, os opioides podem atuar em receptores localizados no 
neurônio aferente primário, diminuindo a atividade dos neurônios sensitivos e 
inibindo a transmissão das informações nociceptivas para a medula. 
o A dor de origem inflamatória é particularmente sensível a ação analgésica 
periférica dos opioides (inflamação aumenta permeabilidade e chegada dos 
opioides até as fibras periféricas) 
 
• Medula espinhal: Ao nível da medula espinal, por sua vez, se dão várias das ações 
responsáveis pela analgesia dos opioides: 
o Terminal pré-sináptico: No terminal pré-sináptico, a ativação de receptores μ 
resulta na inibição da abertura dos canais de Ca+ voltagem-dependentes, o 
que inibe a liberação de glutamato e subst. P na fenda. 
o Terminal pós-sináptico: No terminal pós-sináptico, a ativação dos receptores 
μ determina a abertura de canais de K+, resultando na hiperpolarização da 
membrana pós-sináptica e dificultando a geração de potencial de ação e a 
transmissão das informações nociceptivas para o encéfalo. 
Analgesia supraespinal 
A via descendente inibitória da dor, que envolve projeções do bulbo em direção à 
medula espinal, é controlada por um interneurônio GABAérgico inibitório oriundo de centros 
superiores que se projeta para o tronco encefálico. Os opioides são capazes de bloquear a 
liberação de GABA por parte desse interneurônio inibitório, resultando em maior ativação 
da via inibitória descendente da dor e analgesia.! 
Ainda em relação a sua ação central, caber ressaltar que os opioides modulam 
aspectos emocionais relacionados com a sensação dolorosa, ação que não é 
compartilhada por outros agentes como os AINES. 
 
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 Efeitos sobre o SNC 
Sobre o SNC os opioides podem causar: 
• Euforia e disforia: Principalmente quando administrados pela via parenteral; 
• Causam sedação: Pode ser potencializada por outros depressores do SNC; 
• Depressão respiratória dose-dependente; 
• Supressão da tosse: São utilizados na clínica médica como antitussígenos; 
• Miose (contração pupilar). Causam o que se chama de “pupilas puntiformes”. 
o A presença da miose é importante para o diagnóstico de quadros de 
intoxicação por agentes opioides (em quadros de emergência em que o 
paciente apresenta uma tríade de sintomas – coma, depressão respiratória 
e miose – muito sugestiva de intoxicação por opioides). 
• Constipação intestinal: Redução da motilidade do TGI e aumento do tônus do 
esfíncter anal; 
• Efeito antidiurético: Diminuição do fluxo sanguíneo renal e aumento da 
reabsorção de sódio. 
Farmacocinética 
São bem absorvidos por diversas vias: oral, subcutânea, intramuscular. Além disso, 
podem ser administrados pelas vias inalatória, retal e transdérmica. 
Em relação a administração por via oral, alguns fármacos opioides sofrem intenso 
metabolismo de primeira passagem e outros não tanto. 
São metabolizados no fígado, principalmente por reações de conjugação com o 
ácido glicurônico. Em alguns casos podem ser formados metabólitos ativos que prolongam 
o tempo de ação do opioide no organismo. 
Por fim são excretados na urina e, em menor parte, na bile. O paciente com 
nefropatias pode ter dificuldade na excreção dos agentes opioides e pode ser observada 
uma ação mais duradoura no organismo. 
Uso terapêutico 
• Analgésico: Dor intensa e constante responde bem aos opioides, ao passoque o 
inverso ocorre para dor aguda e intermitente. 
o Dor associada ao câncer e a outras doenças terminais 
o Trabalho de parto 
▪ Caso ocorra depressão respiratória no feto, tratar com naloxona 
o Cólica renal e biliar 
 
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 OBS! Manejo da dor: A escala ilustrada ao 
lado mostra como deve ser o tratamento da 
dor conforme seu nível. 
• Anestesiologia 
o Utilizados como medicação pré-anestésica 
(têm ações sedativas, ansiolíticas e 
analgésicas); 
o Durante o período intraoperatório, podem 
ser utilizados como adjuvantes anestésicos; 
o Em doses altas podem ser indutores 
anestésicos (Ex.: fentanila); 
 
 
 
 
• Tratamento da tosse 
o Ação direta sobre o centro da tosse, exercendo ação antitussígena (quando 
utilizados em doses menores do que as administradas para promover a 
analgesia). Ex.: Dextrometorfano e codeína. 
• Tratamento da diarreia: Causam constipação intestinal porque reduzem a 
motilidade do TGI e o tônus do esfíncter anal. 
o Busca-se o uso de agentes com ações gastrointestinais mais seletivas e que 
não tenham ação tão significativa sobre o SNC. Ex.: Loperamida e 
difenoxalato. 
o Em quadros de diarreia associados à infecção, o agente opioide não poderá 
substituir o agente antimicrobiano, pois não tem o mesmo efeito que a 
quimioterapia, apenas alivia os sintomas. 
OBS! Vias alternativas para administração de opioides: Visando controlar e reduzir a 
incidência dos efeitos adversos, foram desenvolvidas outras vias para a administração: 
• Analgesia Controlada pelo Paciente (ACP): 
o Os opioides são administrados por um aparelho de infusão parenteral 
(normalmente IV) controlado pelo paciente; Há liberação de uma dose pré-
programada do opioide. O aparelho bloqueia a administração de uma nova 
dose por um determinado intervalo de tempo; 
▪ Útil no controle da dor pós-operatória e no controle da dor em pacientes 
com neoplasias em estágio terminal. 
• Supositórios retais de morfina e hidromorfona 
o Úteis quando a via oral não está disponível e quando se deseja uma via 
menos invasiva que a parenteral. 
• Adesivos transdérmicos de Fentanila 
o Facilidade do uso, níveis sanguíneos estáveis e ação prolongada; 
 
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o Útil no controle da dor constante e persistente associada ao câncer. 
• Mucosa oral 
o Pastilhas ou pirulitos de fentanila estão disponíveis para o tratamento da dor 
em pacientes com câncer; 
o Absorção mais rápida; 
o Evita metabolismo de primeira passagem, promovendo maior 
biodisponibilidade. 
Efeitos adversos 
Os opioides são uma das classes mais associadas com o desenvolvimento de 
tolerância e dependência. 
• Tolerância: corresponde à perda gradual da eficácia do fármaco. À medida que a 
tolerância é desenvolvida, torna- se necessário o uso de doses mais altas para a 
reprodução de um determinado efeito. 
o Essa tolerância é seletiva, ou seja, alguns dos efeitos ocasionados pelos 
opioides serão mais susceptíveis ao desenvolvimento de tolerância. Além 
disso, ela pode ocorrer até mesmo com administração de dose única do 
opioide, mas ocorre mais comumente após 2 a 3 semanas de tratamento. 
Desenvolve-se mais rapidamente quando se administram doses mais 
elevadas em um curto intervalo de tempo. 
• Dependência: Está associada ao desejo, compulsão e necessidade incontrolável 
de usar o fármaco. Muitas vezes, quando deixa de usar o fármaco, o paciente entra 
em um quadro de síndrome de abstinência. 
• Hiperalgesia: Está associada a administração persistente de opioides (morfina, 
fentanila e remifentanila) e pode aumentar a sensação de dor. 
o Devido a isso, o uso de opioides para o tratamento da dor crônica é 
controverso. 
OBS! Interações Medicamentosas: Interações com outros depressores do SNC: álcool, 
benzodiazepínicos e antipsicóticos podem acentuar algumas das ações ocasionadas 
pelos opioides, como a depressão respiratória e a sedação. 
Contraindicações e precauções 
• Não é indicado o uso em associação de agonistas puros dos receptores 
opioides com agonistas parciais fracos. 
o Isso porque esses agonistas parciais fracos podem comprometer a ação dos 
agonistas puros, reduzindo a analgesia (proporcionada pelos agonistas 
puros). Podem, até mesmo, levar o paciente a apresentar uma síndrome de 
abstinência; 
 
 
 
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• O uso em pacientes com traumatismo cranioencefálico é bastante complexo. 
o Os opioides, causam depressão respiratória. Isso diminui a ventilação, 
ocasionando acúmulo de CO2, causando vasodilatação das artérias cerebrais 
que pode alterar a pressão intracerebral; 
• Uso crônico durante a gravidez também é contraindicado 
o Uma vez que os opioides têm a capacidade de atravessar a placenta, 
podendo chegar ao feto e promover dependência do feto dentro do útero. 
Quando nascem, podem desenvolver síndrome de abstinência; 
• Por causar depressão respiratória, pacientes com problemas respiratórios não 
devem utilizar opioides 
• Pacientes com comprometimento das funções hepáticas ou renal terão mais 
dificuldade de metabolizar e excretar esses fármacos: Logo, necessitam de 
ajustes na dose. 
 
Naloxona – Antagonista opioide 
 Trata-se de um antagonista competitivo dos receptores opioides. Ele é um 
antagonista não-seletivo (antagonista de todos os receptores opioides). Além disso, possui 
caráter lipofílico e se distribui rapidamente pelo SNC; 
 Pode ser utilizada em casos de intoxicação ou overdose pelo uso de opioides. 
 Possui ação rápida, porém curta. O fato de a ação ser rápida possibilita que o uso 
da Naloxona reverta de maneira rápida e eficaz quadros de intoxicação por opioides. Pelo 
fato de a ação ser curta, é necessário o monitoramento dos pacientes para que eles não 
voltem para o quadro que apresentavam anteriormente ao uso. Se necessária, a 
administração deve ser mantida. Deve-se, no entanto, ter cuidado com a dose administrada, 
visto que doses muito altas podem transformar um quadro de depressão respiratória, por 
exemplo, em uma síndrome de abstinência intensa.
 
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