Fármacos colinérgicos - Moises Lopes Atm 24

Prévia do material em texto

MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 1 
 
Fármacos colinérgicos 
Considerações gerais 
 Transmissão colinérgica 
1. A acetilcolina (Ach) é sintetizada a partir da colina e acetil-CoA pela enzima colina 
acetiltransferase; 
2. A Ach é transportada para o interior das vesículas sinápticas, onde fica armazenada até 
sua liberação; 
3. A liberação da vesícula ocorre após a despolarização da membrana axônica e abertura 
de canais de cálcio voltagem dependentes (levando à entrada de cálcio); 
4. Essa entrada de cálcio promove a fusão da vesícula à membrana plasmática e liberação 
da Ach; 
5. Uma vez liberada na fenda sináptica, a Ach liga-se a receptores pós-sinápticos que 
podem ser do tipo muscarínicos ou nicotínicos (ver adiante), desencadeando o efeito; 
6. Na fenda sináptica 
a ACc é 
degradada pela 
enzima 
acetilcolinesterase 
em colina e 
acetato. A colina 
pode ser 
recaptada para o 
neurônio pré-
sináptico; 
7. A Ach pode se 
ligar a receptores 
pré-sinápticos, 
que possuem 
função regulatória, 
inibindo a fusão 
das vesículas e 
diminuindo a 
liberação de Ach. 
 
 
 
 
 
 
 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 2 
 
 
 Receptores colinérgicos 
 Muscarinicos 
 São receptores através do qual a Ach e outros fármacos colinomiméticos geram 
efeitos parassimpatomiméticos. Esses receptores são ligados a proteína G 
(metabotrópicos), mas de diferentes tipos e possuem sete domínios transmembrana 
 Os receptores muscarinicos (M1, M3 e M5) ligados a PTN Gq ativam a fosfolipase C, 
ou seja, usam a via de ativação de fosfolipase C. Já os receptores muscarinicos (M2 e M4) 
ligados a PTN Gi inibem a Adenil ciclase. 
As respostas aos agonistas muscarínicos são mais lentas e podem ser excitatórias 
ou inibitórias e não necessariamente ligadas à permeabilidade de íons. Um exemplo disso 
pode ser visto na imagem a seguir: Nela é possível observar o efeito da Ach ao ativar 
receptores muscarínicos. 
• Na primeira imagem, o receptor ativa uma proteína G que promove abertura de 
canais de K+, causando hiperpolarização celular. Ex: coração (diminuição da 
frequência cardíaca); 
• Na segunda, a ativação do receptor causa fechamento de canais de K+, levando à 
despolarização e excitação. Ex: contração da musculatura lisa do trato digestivo. 
 
 
 
 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 3 
 
Ação dos muscarínicos 
Em síntese, correspondem às ações parassimpáticas. 
OBS! Exceções: ACh provoca vasodilatação generalizada (através da produção de óxido 
nítrico) e ACh provoca secreção das glândulas sudoríparas, as quais recebem fibras 
colinérgicas do SNS. 
 Subtipos 
 
 Nicotínicos 
 Fazem ligação com a 
acetilcolina, sendo 
compostos por cinco 
subunidades que funcionam 
como um canal iônico 
disparado pelo ligante. A 
ligação de duas moléculas de 
Ach a esses receptores 
provoca uma alteração 
conformacional que permite a 
entrada de íons sódio, 
resultando na despolarização 
da célula efetora. 
 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 4 
 
 Subtipos 
• Musculares: Excitação da placa motora. 
• Ganglionares: Gânglios autônomos. 
• SNC: Difusos no SNC. 
 
Ação dos nicotínicos 
• Estimulação de todos os gânglios autônomos; 
• Estimulação da musculatura voluntária; 
• Secreção de adrenalina pela medula das supra-renais; 
 Mecanismo de ação 
Alguns fármacos são capazes de influenciar a transmissão colinérgica tanto agindo 
como agonistas ou antagonistas sobre os receptores pós-sinápticos de Ach quanto 
afetando a liberação ou destruição endógena de Ach. 
• Ação direta: Ligam-se a receptores muscarinicos ou nicotínicos e os ativam ou 
os inibe. 
o São os agonistas e antagonistas. 
• Ação indireta: Produzem seus efeitos primários por inibição da 
acetilcolinesterase ou inibindo da síntese e liberação de Ach. 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 5 
 
 Formas de ação 
• Liberação do NT: O fármaco atua aumentando a quantidade de NT liberada. 
• Ativação do receptor: O fármaco atua ativando um receptor colinérgico. 
• Inibição enzimática: O fármaco atua inibindo a atuação da acetilcolinesterase. 
OBS! Os antagonistas são mais seletivos que os agonistas, ou seja, os antagonistas atuam 
de forma mais especifica. Além disso, todos os receptores colinérgicos são inativados pela 
atropina. 
Colinomiméticos 
 Colinomiméticos de ação direta 
 Absorção, distribuição e metabolismo: são pouco absorvidos e mal distribuídos 
no sistema nervoso central porque são hidrofílicos. Todos são hidrolisados no trato 
gastrointestinal, menos ativos pela via oral, porém diferem bastante em relação a sua 
suscetibilidade à hidrólise pela colinesterase. 
 Mecanismo de ação: A ativação do sistema nervoso parassimpático modifica a 
função orgânica pela ativação direta dos receptores ou, ainda, a acetilcolina é liberada de 
nervos parassimpáticos para interagir com receptores muscarínicos afim de inibir a 
liberação do seu neurotransmissor (alteração indireta da função orgânica). Os efeitos dos 
receptores muscarínicos são mediados através da ativação da proteína G. O mecanismo 
de ativação dos receptores nicotínicos é mediado por abertura de canais iônicos. 
 Ação direta muscarínica 
 Esses fármacos mimetizam os efeitos da acetilcolina ligando-se aos colinoceptores 
de forma direta. Todos os fármacos colinérgicos de ação direta têm efeitos mais 
prolongados do que a acetilcolina. Eles também são chamados de 
parassimpatomiméticos, pois seus efeitos se assemelham àqueles resultantes da 
atividade parassimpática. 
 A maioria dos efeitos diretos sobre sistemas orgânicos dos estimulantes 
colinoceptores muscarínicos é facilmente prevista a partir do conhecimento dos efeitos da 
estimulação de nervos parassimpáticos. Os principais efeitos são: miose, redução da 
resistência vascular periférica (vasodilatação e vaso constrição em altas doses), alterações 
na frequência cardíaca (queda da FC e da contratilidade atrial), contração do músculo liso 
da árvore brônquica (broncoconstrição), aumento de secreções glandulares, aumento da 
atividade secretora e motora do trato gastrointestinal, estímulo do músculo detrusor, 
relaxamento dos músculos esfincterianos da bexiga, dentre outros. 
 Os Colinomiméticos de ação direta podem ser divididos em dois grupos. 
 
 
 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 6 
 
 Ésteres de colina 
 Acetilcolina 
 Não possui importância terapêutica visto que tem múltiplas ações (com efeitos 
difusos) e é rapidamente inativada pelas colinesterases. 
 Batanecol 
 Apresenta forte atividade muscarínica. Suas principais ações são na hipotonia da 
musculatura lisa da bexiga e no trato gastrointestinal. Possui duração de ação de cerca 
de 1 hora. Seu antídoto é o sulfato de atropina. 
• Utilização: 
o Bexiga: 
▪ Uso clínico: No tratamento urológico, esse medicamento é utilizado 
para estimular bexiga atônica, principalmente na retenção urinária não 
obstrutiva pós-parto ou pós-operatório. 
▪ Contração dos brônquios, bexiga urinária (contração do músculo 
detrusor - emissão de urina), canal deferente, uretra (M3). 
o Trato gastrointestinal: 
▪ Aumento da motilidade e contração do músculo liso (M3). 
▪ Aumento da secreção de suco gástrico pelas células parietais (M1). 
▪ Uso clínico: Para estimular a motilidade gastrintestinal (pós-
operatório) 
Efeitos adversos: Os principais efeitos adversos são relacionados à estimulação 
colinérgica generalizada, incluindo sudorese, salivação, rubor, diminuição da pressão 
arterial, náuseas, dor abdominal, diarreia e broncoespasmo. 
 Carbacol e Metacolina 
 Sem utilização clínica. 
 Alcaloides 
 Pilocarpina 
 Resisteà hidrólise pela acetilcolinesterase.. Apresenta atividade muscarínica e é 
usado primariamente na oftalmologia. 
• Utilização: 
o Uso clínico: Usado para o tratamento de glaucoma 
o Contração do músculo circular da íris, via receptores M3, contração pupilar. 
o Facilitação da drenagem do humor aquoso → contração do músculo ciliar e 
músculo constritor. 
• Efeitos adversos: Geralmente são visão turva, cegueira noturna e dor na testa. 
Cevimelina 
Estimulação das glândulas lacrimal e salivar (M3). 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 7 
 
• Utilização: 
o Uso clínico: Xerostomia na Radioterapia e Síndrome de Sjorgen (doença 
autoimune que compromete a secreção salivar e lacrimal). 
A tabela a seguir mostra os agonistas muscarinicos diretos. 
 
 Ação direta nicotínica 
 A maiorias dos agonistas de receptores nicotínicos atua tanto nos receptores 
ganglionares, quanto nos receptores neuronais ou na placa motora terminal. 
 A estimulação duradoura do receptor nicotínico pode leva-lo a sua inativação 
temporária, pois ele ficara temporariamente insensível ao estimulo. 
 A tabela a seguir mostra os principais agonistas nicotínicos. 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 8 
 
 
 Os efeitos clínicos da estimulação dos receptores nicotínicos são complexos, pois, 
em geral, ocorre ativação dos SNA simpática e do parassimpático. Os efeitos podem ser: 
• A nível cardiovascular ocorre estimulação especialmente do SNA simpático, levando 
a hipertensão e taquicardia. 
• Nos tratos gastrointestinal e geniturinário ocorre estimulação, principalmente, do 
parassimpático, levando a secreção, motilidade e eliminação de urina 
• A nível do SNC (medula espinal) ocorre controle da liberação de NTs. 
 Colinomiméticos de ação indireta 
 As ações da acetilcolina liberada de nervos motores autonômicos e somáticos são 
terminados pela hidrólise enzimática da molécula. Essa hidrólise é feita pela enzima 
acetilcolinesterase, que está presente em altas concentrações nas sinapses colinérgicas. 
Os colinomiméticos de ação indireta realizam suas ações através da inativação dessa 
enzima. Essa inativação vai diminuir a hidrólise da acetilcolina e, consequentemente, 
aumentar seus níveis nas fendas sinápticas. 
 Os fármacos anticolinesterásicos podem provocar uma resposta em todos os 
receptores de ACh, incluindo os receptores muscarínicos e nicotínicos do SNA, da Junção 
Neuromusculares do Sistema Nervoso Central. Os efeitos farmacológicos mais 
proeminentes dos inibidores da colinesterase ocorrem nos sistemas cardiovascular e 
gastrointestinal, no olho e na junção neuromuscular de músculos esqueléticos. A ação 
primária consiste em ampliar ações da acetilcolina endógena, tendo efeitos semelhantes 
aos Colinomiméticos de ação direta. 
 Absorção, distribuição e metabolismo: os carbamatos quaternários possuem 
carga, portanto, sua absorção pela pele, intestino e pulmões é pouca. Dessa forma, são 
necessárias doses muito maiores para administração oral do que para injeção parenteral. 
São relativamente estáveis em solução aquosa, mas podem ser metabolizados por 
esterases inespecíficas no corpo, bem como pela colinesterase. Os inibidores da 
colinesterase organofosforados são bem absorvidos pela pele, pulmão e conjuntiva, o que 
os torna perigosos para seres humanos e muito eficazes como inseticidas. São menos 
estáveis do que os carbamatos quando dissolvidos em água e, assim, têm uma meia-vida 
limitada no ambiente. Os inseticidas trifosforados são bastante lipossolúveis e rapidamente 
absorvidos por todas as vias. 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 9 
 
 Mecanismo de ação: a acetilcolinesterase é o alvo primário desses fármacos, mas 
a butirilcolinesterase também é inibida. Todos os inibidores da colinesterase aumentam a 
concentração de acetilcolina endógena nos colinoceptores por inibição da sua degradação. 
A principal diferença clinica entre os tipos de Colinomiméticos de ação indireta está 
na diferença do tempo de atuação. Além disso, existem dois tipos de anticolinesterásicos. 
 Anticolinesterásicos reversíveis 
 Edrôfonio 
 Esse medicamento é o protótipo do inibidor da acetilcolina de ação curta. É absorvido 
rapidamente e tem duração de ação curta (de 10 a 20 minutos). Suas ações são limitadas 
à periferia. 
• Utilização: Clinicamente, é usado para diagnóstico de Miastenia grave, uma doença 
autoimune causada por anticorpos contra o receptor nicotínico nas junções 
neuromusculares. A injeção intravenosa desse fármaco causa um rápido aumento 
da força muscular, devendo-se tomar cuidado pois ele pode causar uma crise 
colinérgica. Devido à disponibilidade de outros fármacos, o uso do edrofônio tornou-
se limitado. 
 Fisostigmina e ecotiopato 
 Tem uma ampla faixa de efeitos como resultado da sua ação e estimula os 
receptores muscarínicos e nicotínicos do sistema nervoso autônomo e os nicotínicos da 
junção neuromuscular. 
• Utilização: Reduz a pressão intraocular e é usado no tratamento do glaucoma. 
• Efeitos colaterais: Seu uso pode causar convulsões (em doses elevadas), 
bradicardia e queda da pressão arterial. 
 Neostigmina 
 Seu efeito nos músculos esqueléticos é maior do que o da fisostigmina e pode 
estimular a contratilidade deles. Possui uma duração de ação que varia de 30 minutos a 2 
horas. 
• Utilização: É usado para estimular a bexiga e o trato gastrintestinal, além de ser 
usado para tratar sintomas da Miastenia grave. 
• Efeitos colaterais: Os efeitos adversos incluem salivação, rubor, redução da 
pressão arterial, náusea, dor abdominal, diarreia e broncoespasmo. 
 
 Piridostigmina e ambenônio 
 São usados para o tratamento crônico da Miastenia grave. Possuem duração de 
ação intermediária (de 3-6 horas para a piridostigmina e de 4-8 horas para o ambenônio). 
Os efeitos adversos são similares aos da neostigmina. 
 Anticolinesterásicos irreversíveis (organofosforados) 
Os organofosforados se ligam covalentemente no local ativo da acetilcolinesterase 
por meio do seu grupo fosfato. Quando isso ocorre, a enzima é inativada permanentemente, 
ou seja, o restabelecimento da sua atividade depende da síntese de novas enzimas. 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 10 
 
 Toxicidade 
 Os inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase (geralmente compostos 
organofosforados) são usados comumente como inseticidas na agricultura, o que tem 
gerado numerosos casos de envenenamentos acidentais com essas substâncias. Além 
disso, são frequentemente utilizados com propósito suicida. A toxicidade dessas 
substâncias se manifesta com sinais e sintomas nicotínicos e muscarínicos (crise 
colinérgica). 
 O tratamento por envenenamento se dá por uso de atropina e desintoxicação do 
organismo. 
 A tabela a seguir traz um resumo de todos os anticolinesterásicos. 
 
Antagonistas colinérgicos 
 Muscarinicos 
 Os antagonistas muscarinicos são antagonistas competitivos cujas estruturas 
químicas se assemelham a Ach. São chamados de parassimpatolíticos, pois bloqueiam os 
efeitos da descarga autonômica parassimpática A tabela a seguir mostra os principais 
antagonistas muscarinicos e seus usos clínicos. 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 11 
 
 
É um importante 
fármaco para o 
tratamento da 
DPOC. 
Pode ser 
administrado 
1x/dia. 
 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 12 
 
 Efeitos 
 Os efeitos desses fármacos produzem basicamente efeitos periféricos semelhantes, 
mas com um certo grau de seletividade. Os principais efeitos desses antagonistas são: 
• Inibição de secreções; 
• Efeitos sobre a FC: Causa taquicardia por meio do bloqueio dos receptores M2. 
• Efeitos oculares: A administração desses fármacos pode causar: midríase 
(dilataçãoda pupila), cicloplegia (paralisia de acomodação por relaxamento do 
musculo ciliar), aumento da pressão intraocular. 
• Efeitos sobre o trato gastrointestinal: Altas doses podem diminuir a motilidade 
gastrointestinal. Pode ocorrer diminuição da secreção das glândulas. 
• Efeitos sobre o musculo liso: Provoca relaxamento. 
• Efeitos sobre o SNC: Efeito excitatório. 
 Nicotínicos 
 Os antagonistas nicotínicos atuam tanto no SNA simpático, quanto no 
parassimpático. Existem duas categorias de antagonistas: 
• Bloqueadores ganglionares: Os efeitos são numerosos e complexos, pois 
afetam ambos os SNA. Bloqueiam todos os gânglios autônomos e entéricos. 
Os principais efeitos são: hipotensão e perda dos reflexos cardiovasculares, 
inibição de secreções, paralisia gastrointestinal, comprometimento da micção. 
Possuem pouco uso clinico. 
• Bloqueadores da placa motora: Esses fármacos bloqueiam a transmissão 
colinérgica entre o terminal nervoso motor e o receptor nicotínico na placa 
motora neuromuscular do músculo esquelético. Atuam como complemento a 
anestesia, não sendo uma intervenção terapêutica. Eles podem ser de dois 
tipos: 
o Agentes bloqueadores não-despolarizantes: bloqueiam os receptores 
da ACh; 
▪ São antagonistas competitivos dos receptores de Ach na placa 
terminal. Eles impedem a ligação da ACh ao receptor e a 
despolarização da membrana celular e contração muscular. 
▪ Tubocurarina, pancurônio, vecurônio e atracúrio são usados 
clinicamente em anestesias para produzirem relaxamento 
muscular e são administrados por via endovenosa 
o Agentes bloqueadores despolarizantes: São agonistas dos receptores 
de Ach. 
▪ Eles ligam-se ao receptor nicotínico e atua como a Ach 
Despolarizando a célula muscular. 
▪ O fármaco representante dessa classe é o Suxametônio ou 
succinilcolina. 
 
MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 13 
 
 A tabela a seguir mostra os principais fármacos antagonistas nicotínicos, bem como 
sua ação. 
 
Fármacos que impedem a liberação de Ach 
 Toxina botulínica 
É uma exotoxina bacteriana que é capaz de penetrar na célula e cliva proteínas 
específicas da exocitose. Ela ocasiona bloqueio da função sináptica de longa duração. 
A intoxicação causa: paralisia parassimpática e motora progressiva, boca seca, visão 
turva e dificuldade de deglutição, paralisia respiratória 
OBS! Botox: A toxina botulínica é usada: 
• No tratamento do espasmo palpebral persistente; 
• Como agente eliminador de rugas, pois remove linhas de expressão por meio de 
paralisia dos músculos superficiais que enrugam a pele;