Antidiabéticos: Classificação e Tratamento

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Antidiabéticos
Introdução 
Classificação para DM2:
A diabetes pode apresentar complicações macrovasculares, como a aterosclerose, e microvasculares, como a retinopatia, 
em decorrência da hiperglicemia crônica.
Fisiopatologia 
Normalmente, há um nível de secreção basal de insulina e secreção bifásica, com pico (1° fase - insulina armazenada nos 
grânulos), em aumento dos níveis de glicose glicose, redução e outro pico menor (2° fase - insulina sintetizada). 
No DM1, não há produção de insulina (abaixo do nível basal). 
No DM2, apesar de haver uma secreção basal, a secreção de insulina é atrasada e insuficiente, principalmente devido 
à resistência de receptores de insulina (grande variação entre indivíduos), com pico de insulina na 2° fase.
A insulinoterapia visa imitar a secreção de insulina fisiológica.
No intestino, há alfa-glicosidases, que vão metabolizar açúcares e formar glicose. No pâncreas, há entrada de glicose nas 
células beta pancreáticas, via GLUT2, onde é fosforilada e metabolizada na via glicolítica, produzindo ATP. ATP atua em 
canais de K+, fechando-os e promovendo uma despolarização da membrana celular. Com a despolarização, há abertura 
de canais de Ca2+ voltagem dependentes, com entrada de Ca2+, o qual promove a exocitose de grânulos com insulina (1° 
fase da secreção de insulina). 
O mecanismo normal de internalização da glicose por ação da insulina depende de um receptor heterotetramérico do tipo 
tirosina quinase composto por duas subunidades alfa e duas beta, localizado na superfície celular, dependente de 
fosforilação dos resíduos de tirosina em sua composição. No momento de ligação da insulina ao receptor, ele aumenta a 
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afinidade por si mesmo e dimeriza. Assim, ele ativa sua atividade quinase, se autofosforila e fosforila um resíduo de 
tirosina no substrato (IRS). Esse substrato se liga à PI3 quinase e ativa o domínio catalítico, de modo que essa enzima catalisa 
a fosforilação do fosfoinositídeo 2 (PIP2) da membrana em fosfoinositídeo 3 (PIP3), fato que inicia a ativação de Akt/PKB, essa 
que possibilita a externalização da vesícula contendo GLUT4 para a membrana, permitindo a internalização da glicose.
Insulina se dirige ao fígado, via sistema porta, para inibição da gliconeogênese e glicogenólise e promoção da glicogênese 
(glicose → glicogênio); também promove glicogênese em m. esquelético e formação de TAG em tecido adiposo. No 
entanto, no tecido adiposo e no músculo, a insulina aumenta a translocação de GLUT4 para a membrana celular de tais 
células, para promover a entrada de glicose e armazenamento.
Além disso, os nutrientes, no intestino, promovem a secreção de incretinas (GIP, GLP-1). GLP-1 aumenta a secreção de 
insulina pelas células beta pancreáticas e redução a de glucagon, além de aumentar a saciedade.
obs.: GLP-1 é rapidamente degradado por DPP4 - fármacos podem imitar GLP-1, de forma resistente a DPP4, e inibir a DPP4
obs.: o fator de transcrição PPAR-gama, no tecido adiposo, promove a diferenciação de adipócitos maduros e aumenta a 
síntese de lipídeos (lipogênese) → reduz o armazenamento de gordura no fígado e músculos.
No DM2, há resistência dos receptores de insulina, com ligação da insulina, sem o aumento da translocação de GLUT4 - 
pode ocorrer por armazenamento de gordura dos hepatócitos e músculo.
Além disso, pode-se ter DM1, uma doença cônica autoimune com destruição das células beta-pancreáticas, tendo redução da 
produção da insulina e dificuldade na internalização da glicose.
No DM1, tem-se uma queda brusca da secreção de insulina por destruição das células beta-pancreáticas. No DM2, 
dependendo do grau da doença, ainda pode-se ter uma secreção de insulina, mas ao longo do tempo o quadro pode 
progredir para uma insulinopenia.
obs.: OBESIDADE e EXCESSO ALIMENTAR → padrão inflamatório no tecido adiposo por ação de macrófagos M1, com 
liberação de adipocinas (leptina, AG lire, resistina, IL-6, IL-10), que atuam no m. esquelético e fígado, ao aumentar a 
síntese de citocinas pró-inflamatórias, a liberação de AG livres e a fosforilação de resíduos de serina ou treonina no IRS = 
resistência insulínica.
Tratamento farmacológico da diabetes 
O tto visa redução de efeitos micro e macrovasculares, aliviando sintomas e evitar/reduzir as complicações, através do 
controle da glicemia (glicemia capilar a curto prazo e HbA1C a longo prazo - observação do controle de complicações 
microvasculares, principalmente). Para isso, exige a participação ativa do paciente.
Além disso, visa a assistência integral, com controle glicêmico, das condições associadas e triagem para tto das complicações.
FLUXOGRAMA DO TTO DA DM2:
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1. Na etapa 1, em que se tem alta capacidade de secreção de insulina – pode ter hiperinsulinemia por ter resistência 
insulínica – a utilização será de fármacos que melhorem a sensibilização das células à insulina e controlem a 
obesidade, como metformina.
2. Na etapa 2, tem-se disfunção inicial das células beta-pancreáticas e redução da produção de insulina. Assim, deve-se 
utilizar fármacos que promovam o aumento da liberação desse hormônio como sulfonilureias em combinações ou 
monoterapia. 
3. Na etapa 3, pode-se ter presença de hiperglicemia, perda de peso e queda mais acentuada da secreção de insulina, de 
modo que a reposição noturna desse medicamento pode ser combinada com outros fármacos. 
4. Na etapa 4, os sintomas secundários da doença são mais acentuados, tendo também insulinopenia, devendo utilizar a 
insulinização plena e manter um sensibilizador de insulina.
De modo geral, a escolha do fármaco antidiabético na DM2 depende da função das células beta-pancreáticas. 
Normalmente, o fármaco de 1° escolha é a metformina, com rápida redução da A1c em 3-4 meses (<7%), e posterior 
inclusão de medicamentos ou avaliação de cada caso.
Classificação 
SECRETAGOGOS DA INSULINA → aumentam a secreção de insulina; sulfoniluréias e glinidas (risco de hipoglicemia)
Não aumentam a secreção de insulina → acarbose, metformina e pioglitazona
Aumentam a secreção de insulina dependente de glicose e reduzem a secreção de glucagon → gliptinas e liraglutida 
Promovem a glucosúria → inibidores de SGLT2 (proteção CV)
obs.: sempre atentar ao risco de hipoglicemia
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Biguanidas (metformina)
A metformina entra no hepatócito, via transportador SLC22A1, e inibe a cadeia respiratória da mitocôndrias, reduzindo a 
formação de ATP. Com essa redução, há aumento de AMP, que promove a ativação de AMPK. AMPK aumenta a função dos 
receptores de insulina (melhora a captação de glicose), o transporte de glicose e reduz a síntese de AG (induz a oxidação 
de AG) em fígado e músculos (inibição da gliconeogênese) e melhora a sensibilidade à insulina. Além disso, inibe a 
gliconeogênese, por acúmulo de AMP.
Aumento da sensibilidade à insulina → aumento da captação da glicose e utilização pelo m. esquelético.
Redução da absorção de carboidratos pelo intestino.
Aumento da oxidação de AG
Redução das lipoproteínas circulantes, por reduzir a síntese de lipídeos (LDL e VLDL).
Agentes “euglicemiantes” = não promovem hipoglicemia (não agem como secretagogos da insulina).
Bem tolerado e com poucos EA, mas pode causar acidose lática em pacientes com insuficiência renal, por inibir a via da 
gliconeogênese
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Tiazolidinedionas (glitazonas) 
Ligantes do PPAR-gama, agem no músculo esquelético, fígado e tecido adiposo.
Promovem maior captação e armazenamento de AG no tecido adiposo e menor captação e armazenamento de AG no 
fígado e músculo esquelético (redistribuição de TAG para o tecido adiposo) = maior sensibilidade à insulina no fígado e 
tecido adiposo, redução da insulinemia e AG livres plasmáticos (ativam o PPAR-gama, promovem a diferenciação dos 
adipócitos e aumentam a expressão de FATP para que o AG saia do sangue para o tecido adiposo).
Além disso, agem induzindo a expressão de GLUT4 no músculo e no tecido adiposo para aumentar a entrada da glicosenas células e também reduzem a gliconeogênese no fígado.
Anti-inflamatórias → atuam na troca do perfil de macrófagos residentes no tecido adiposo para M2 e aumentam a 
expressão de IRS
Também podem aumentar a produção de adiponectina, uma citocina produzida pelo tecido adiposo que melhora a 
sensibilidade à insulina.
Efeito máximo dentro de 1-2 meses de tto.
São euglicemiantes - não agem como secretagogo da insulina.
PIOGLITAZONA → age em PPAR gama → metabolizada por CYP2C8 e CYP3A4 - pode afetar a biodisponibilidade de 
contraceptivos orais contendo estrogênio.
EA → causam retenção hídrica - maior risco de insuficiência cardíaca; devem ser evitados na insuficiência hepática e 
cardíaca e na gestação; podem causar desmineralização óssea e fraturas; podem promover ganho de peso
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Inibidores de SGLT2 (glifozinas)
Dapaglifozina e empaglifozina.
Inibição do SGLT2 e da reabsorção de glucose no túbulo proximal renal - indução da glicosúria e depleção de volume 
(leve). 
Baixo risco de hipoglicemia.
CI e EA → não devem ser utilizados em nefropatias graves; podem causar infecção genital
Demonstraram proteção CV, com redução da incidência de morte de causa CV, IAM não fatal ou AVC não falta e redução 
da mortalidade por qualquer causa.
Agonista do receptor GLP-1 
Exenatida, dulaglutidade, albiglutida e liraglutida.
Administração subcutânea.
Simulam as incretinas, como o GLP1, aumentando a secreção de insulina na presença de glicose, após as refeições.
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FUNÇÕES:
Aumento da secreção de insulina
Redução da secreção de glucagon 
Redução do esvaziamento gástrico 
Promoção da saciedade - estímulo de neurônios POMC e inibição de neurônios MPY/AgRP
Redução do acúmulo de gordura hepática.
obs.: GIP atua em SGLT1, não é tão interessante
obs.: GLP1 fisiológico é rapidamente degradado pela DPP4, mas o fármaco é resistente.
Protetores CV.
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Inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP4) 
Alogliptina, vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina.
Inibição da DPP4 e aumento da GLP1.
Potencialização das incretinas endógenas (GLP1 e GIP) = aumento da secreção de insulina e redução da liberação de 
glucagon.
Bem tolerados. Sem influência na saciedade e perda de peso.
EA → náuseas e vômitos
Inibidores da alfa-glicosidases 
Acarbose.
Inibem a enzima alfa-glicosidase (glicoamilase, sacarase, maltase e dextranase). Redução da digestão do amido e de 
dissacarídeos. Redução das excursões glicêmicas pós-prandiais - efeito poupador de insulina.
Redução da metabolização de açúcares em glicose e reduz sua absorção = redução da absorção de glicose intestinal.
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Administrar antes das refeições, com efeito poupador de insulina.
Adjuvantes da dieta e exercício em pacientes que não alcançam os níveis terapêuticos. Podem ser associados com outros 
antidiabéticos.
EA → pode causar flatulência, diarreia e distensão abdominal
Sulfoniluréias 
Secretador de insulina.
Liga-se aos canais de K+ sensíveis ao ATP (receptor de sulfoniluréias - SUR) e os inibe, bloqueando a saída de K+ = 
despolarização. Redução do efluxo de íons K+, aumentando a secreção de insulina e reduzindo a de glucagon.
obs.: quanto maior a meia-vida, maior o risco de hipoglicemia
Metabolizadas pelas CYP450 (interações medicamentosas - se aumentarem a CYP450 = não controlam adequadamente; se 
diminuem = maior risco de hipoglicemia)
Podem causar ganho de peso - importância em pacientes obesos. Associadas a maior risco CV.
Afinidade por receptores SUR no coração e vasos - glibenclamida = maior risco de mortalidade. Maior incidência de 
hipoglicemia (maior afinidade por SUR1 = hipoglicemia).
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Glinidas 
Mecanismo de ação semelhante a sulfonilureias - aumentam a liberação de insulina apenas na presença de nutrientes.
Meia-vida curta (cerca de 1h), para uso pré-prandial.
Interações medicamentosas - aumentam o risco de hipoglicemia.