FARMACOCINÉTICA QUANTITATIVA I

Prévia do material em texto

► Modelos farmacocinéticos: 
A realidade biológica é extremamente 
complexa, por essa razão, estabeleceu-se 
o chamado modelo farmacocinético. 
Este tem como objetivo estabelecer uma 
hipótese simples que permite descrever um 
sistema biológico complexo, de tal forma 
que se possa simplificar essa realidade, e 
assim, desenvolver equações matemáticas 
que descrevem a evolução temporal da 
concentração de um fármaco (e seus 
metabólitos) no corpo. 
Geralmente, iremos escrever a evolução 
da concentração plasmática (Cp) do 
fármaco em função do tempo, após sua 
administração. 
 
● Ordem cinética: A ordem de uma reação 
indica como a concentração do fármaco 
influencia a velocidade da reação. 
V = K . Qn 
V = Velocidade de um processo 
K = Constante desse processo 
Q = Concentração do fármaco 
n = Ordem da reação 
 
▪ Se n = 1 → A velocidade do processo é 
diretamente proporcional à concentração 
do fármaco. 
 
 
▪ Se n = 0 → A velocidade é uma constante. 
Sendo assim, a velocidade independe da 
concentração. 
 
Agora falaremos do primeiro modelo 
farmacocinético: 
Obs.: Modelo não-compartimental → Existe 
algumas análises onde não é feita uma 
abordagem matemática através de 
modelos. Algumas características: Possui 0 
compartimentos e a curva é ajustada aos 
dados, sem obedecer a um modelo. 
● Modelo linear aberto: Um compartimento 
(I.V) 
Se é um modelo linear, significa que a 
cinética é de primeira ordem. 
Aberto significa que tem uma entrada e 
uma saída. 
 
Considerando uma intravenosa, e 
simplificando o processo, ao chegar no 
plasma, o fármaco se distribui de forma 
instantânea e igual para todo o organismo. 
 
 
Considere um modelo altamente 
simplificado de um ser humano consistindo 
em um único compartimento bem 
homogeneizado, de volume Vd (volume de 
distribuição), no qual uma quantidade de 
fármaco Q é introduzida rapidamente por 
injeção intravenosa, e do qual ele pode 
escapar sendo metabolizado ou excretado 
A entrada será instantânea (para simplificar 
essa questão de modelo), porém, a saída é 
controlada por uma constante de 
velocidade (Ke). 
 
Então, tentando simplificar esse modelo. 
Suponha que um fármaco possa ser 
visualizado por raio X. No tempo zero, o 
fármaco esta sendo administrado por 
intravenosa, com isso, nenhuma partícula 
pode ser visualizada dentro do organismo. 
Entretanto, logo depois de algum tempo 
(muito curto), o fármaco é rapidamente 
distribuído pelo organismo inteiro, havendo 
a mesma concentração em todas as 
partes. Obviamente, sabemos que não é 
assim, porém, os modelos farmacocinéticos 
são sempre uma representação 
simplificada de uma complexidade 
biológica. 
 
▪ Características desse modelo: 
- Absorção instantânea (I.V) 
- Eliminação de primeira ordem 
- Distribuição instantânea 
Quando consideramos um compartimento, 
isso significa que a distribuição do fármaco 
é instante ou suficientemente rápida para 
que possamos fazer essa simplificação. 
 
► Volume de distribuição (Vd): 
É um parâmetro farmacocinético que 
expressa o índice do quanto o fármaco é 
distribuído para os tecidos. 
Obs.: Chamamos de volume aparente de 
distribuição pois trata-se de uma realidade 
matemática. 
↑Vd = ↑O fármaco está sendo distribuído do 
plasma para os tecidos 
𝑉𝑑 = 
𝑄
𝐶𝑝
 
O Vd é definido como sendo a razão da 
quantidade de fármaco presente no 
organismo (em um determinado momento) 
dividido pela concentração plasmática do 
fármaco (naquele mesmo momento). 
A unidade do Vd é expressa em volume 
(mL, L...). 
Exemplo: Determine o volume de 
distribuição para um dado fármaco que foi 
administrado a um paciente na dose igual 
a 20 mg e, que após dosagem plasmática 
deste foi encontrado um valor de 5mg/L de 
plasma. 
𝑉𝑑 = 
𝑄
𝐶𝑝
= 
20 𝑚𝑔
5 𝑚𝑔/𝐿
= 4𝐿 
Portanto o volume de distribuição é igual a 
4 litros, ou seja o fármaco está contido em 
um sistema de volume igual a 4 litros do 
organismo. Veja o esquema abaixo para 
melhor ilustrar. 
 
 
Agora, vamos analisar as equações e as 
representações gráficas do modelo linear 
aberto de um compartimento (I.V) 
 
 
● Modelo linear aberto: Um compartimento 
(I.V) – Equações e representações gráficas: 
 
Inicialmente, vemos uma série de pontos 
que representam uma exponencial 
decrescente. Isso porque a concentração 
plasmática no tempo T (Cpt) é igual a 
concentração plasmática no tempo 0 
(Cp0) multiplicado por uma equação que é 
uma exponencial decrescente (vai 
depender da constante de velocidade de 
eliminação e do tempo): 
𝐶𝑝𝑡 = 𝐶𝑝0 . 𝑒
−𝐾𝑒.𝑡 
Porém, como iremos fazer isso na prática? 
Já que na equação é preciso correlacionar 
a quantidade de fármaco no organismo 
pela concentração plasmática do 
fármaco. 
É impossível tirar a concentração 
plasmática de uma amostra de sangue 
feita no tempo zero. Por isso, adiciona-se o 
logaritmo e assim, a equação exponencial 
decrescente se transforma em uma reta. 
 
log 𝐶𝑝𝑡 = log 𝐶𝑝0 − 
𝐾𝑒
2,3 . 𝑡
 
Dessa forma, os pontos experimentais 
podem ser representados em uma reta. E 
com isso, pode-se extrapolar a reta até o 
ponto zero e assim, estimar qual seria a 
concentração plasmática no tempo zero 
(Cp0). 
Dessa maneira, tenho a quantidade de 
fármaco que administrei por via intravenosa 
(a dose) e por extrapolação, é possível 
obter a concentração plasmática no 
tempo zero. E por fim, é possível calcular o 
volume de distribuição aparente (Vd). 
 
Cálculo do Vd em um modelo linear aberto 
- um compartimento (I.V): 
𝑉𝑑𝑒𝑥𝑡 = 
𝐷𝑜𝑠𝑒
𝐶𝑝0
 
Obs.: ext significa extrapolação. 
Logo, o Vdext vai ser igual a dose 
administrada por intravenosa divido pela 
concentração plasmática no tempo zero. 
 
● Fatores que influenciam no volume de 
distribuição (Vd): 
▪ Ligação às proteínas plasmáticas: 
Sabe-se que apenas as frações livres dos 
fármacos são distribuídas. Logo, os 
fármacos que estão ligados às proteínas 
plasmáticas ficarão no sangue e não 
chegarão aos tecidos. Dessa maneira, a 
concentração plasmática (Cp) do 
fármaco sera alta e o volume de 
distribuição (Vd) baixo. 
↑ Cp do fármaco = ↓ Vd 
Exemplo: A heparina é quase 100% ligada 
às proteínas plasmáticas. 
 
▪ Ligação aos tecidos: 
Um fármaco que se liga muito a proteínas 
extravasculares. A concentração livre 
desse fármaco fora dos capilares é baixa. 
Dessa forma, pode-se concluir que a 
concentração plasmática (Cp) do 
fármaco é baixa e o seu volume de 
distribuição (Vd) é elevado. 
Exemplo: Digoxina 
 
↓ Vd = O fármaco não teve uma 
grande distribuição. Com isso, pode-se 
concluir que ele circula dentro do 
sangue porque possui uma alta ligação 
com proteínas plasmáticas. 
 
↑ Vd = Conclui-se que o fármaco sofreu 
um extenso processo de distribuição 
para fora do vaso. 
 
O valor do volume de distribuição irá 
influenciar na dose do fármaco que é 
necessária para alcançar uma 
concentração plasmática desejada. 
 
► Depuração ou clearance (CL): 
É um dos parâmetros que avaliam a 
eliminação do fármaco. 
● Conceito: Mede a capacidade do corpo 
em eliminar (por metabolização ou 
excreção) um fármaco. 
É uma medida da eficiência do organismo 
para eliminar o fármaco da circulação 
sistêmica. 
𝐶𝐿 = 
𝑉𝑒
𝐶𝑝
 
O clearance (CL) é igual a razão da 
velocidade de eliminação e a 
concentração plasmática (em um 
determinado momento). 
Obs.: A eliminação do fármaco do corpo 
pode envolver processos que ocorrem no 
rim, pulmão, fígado e outros órgãos. Dividir 
a velocidade de eliminação em cada 
órgão pela concentração de fármaco 
apresentada gera a depuração respectiva 
naquele órgão. 
 
● Característica: 
Não depende da concentração 
plasmática do fármaco (possui uma 
cinética de primeira ordem). 
𝑉𝑒 = 𝐾. 𝑄 𝑒 𝐶𝐿 = 
𝑉𝑒
𝑄
 
Substituindo o Ve na equação do CL, 
temos: 
𝐶𝐿 =𝐾. 𝑄
𝑄
= 𝐾 
Logo, é uma constante. Entretanto, a 
velocidade de eliminação (Ve) é 
DIRETAMENTE proporcional à concentração 
plasmática. Ou seja, Ve varia a todo 
instante porque depende da Cp. 
 
● Cálculo: 
Tendo em vista uma administração 
intravenosa, realiza-se a razão entre a dose 
e a área sobre a curva: 
𝐶𝐿 =
𝐷
𝐴𝑈𝐶
 
AUC é a área total sob a curva, que descreve a 
concentração determinada do fármaco na 
circulação sistémica em função do tempo. 
 
● Clearance parcial: 
Posso calcular a clearance sistêmica e 
assim, descobrir de uma forma geral a 
capacidade do organismo de eliminar um 
fármaco. 
CLsistêmica = CLrim + CLfígado + CLoutros 
Os “outros” tecidos de eliminação incluem 
os pulmões e os sítios adicionais de 
metabolismo, como sangue ou músculos. 
Mas são tão minoritários que 
menosprezamos. 
CLparcial = Dlocal . E 
O clearance parcial depende de dois 
fatores: débito local e coeficiente de 
extração. 
▪ Débito local: Para que um órgão possa 
eliminar bem um fármaco, ele tem que 
receber um fluxo que leva para esse órgão 
uma quantidade suficiente por unidade de 
tempo. Qualquer alteração nesse débito 
sanguíneo, como por exemplo, o 
fechamento de uma artéria, vai levar a 
uma diminuição da capacidade de 
eliminação desse órgão. 
▪ Coeficiente de extração (E): É a 
capacidade intrínseca de um determinado 
órgão em eliminar o fármaco. 
 
● Clearance renal: 
𝐶𝐿𝑟𝑒𝑛𝑎𝑙 = 𝑈 .
𝑉
𝑃
 
U = Concentração do fármaco na urina 
V = Volume da urina recolhida 
P = Concentração do fármaco no plasma 
Agora, voltaremos a falar dos modelos 
farmacocinéticos. 
► Modelo linear aberto – Dois 
compartimentos (I.V): 
 
O fármaco entra por um compartimento 
central (1), este é chamado assim porque 
contém o plasma. E a partir do 
compartimento central, o fármaco pode 
sair (esta saída é controlada por uma 
constante de eliminação) ou o fármaco 
pode ir para um segundo 
compartimento (2), geralmente menor. 
Entretanto, essa distribuição não é 
instantânea, tem uma certa demora 
porque a constante de velocidade de 1 
para 2 é relativamente lenta. Após um 
tempo, vai se alcançar um equilíbrio entre 
as duas concentrações nos dois 
compartimentos. 
 
 
 
 
● Características: 
▪ Absorção instantânea (I.V) (É imediata, 
não é controlada por nenhuma constante). 
▪ Eliminação de primeira ordem (Ou seja, 
teremos uma cinética de primeira ordem). 
▪ Distribuição lenta. 
 
 
Fazendo uma analogia: Administra-se um 
fármaco que possa ser visto por raio X. A 
esquerda, tem-se a representação de um 
ser humano todo branco, ou seja, antes da 
administração do fármaco. A direita, o 
fármaco esta difuso por todo organismo, 
em um compartimento. Porém, dessa vez, 
isso não é imediato, há uma certa demora. 
A figura do meio seria um raio X tirado 
depois de um certo tempo (supondo que 15 
minutos depois). Pode-se observar que o 
fármaco está localizado inicialmente nos 
órgãos que recebem um alto débito 
sanguíneo (cérebro, rins, fígado, 
coração...), enquanto que outras partes do 
organismo recebem um fluxo lento de 
sangue e por isso, não teriam nenhuma 
molécula de fármaco. Lembrando que isso 
é uma simplificação, a situação real é muito 
mais complexa. 
 
 
O modelo de dois compartimentos é uma 
aproximação amplamente utilizada, na qual 
os tecidos são agrupados como um 
compartimento periférico. As moléculas do 
fármaco podem entrar e sair do 
compartimento periférico apenas por meio 
do compartimento central, que geralmente 
representa o plasma. 
► Tempo de meia-vida de eliminação: 
● Definição: É o tempo necessário para que 
a concentração plasmática (Cp) do 
fármaco, após os fenômenos de absorção 
e distribuição, seja reduzia à metade 
(cinética linear de eliminação). 
Meia-vida (t1/2) é o tempo necessário para 
que a quantidade do fármaco se reduza à 
metade durante a eliminação. 
Para fármacos com cinética de primeira 
ordem, o tempo de meia-vida é 
independente da concentração 
plasmática do fármaco. É a vantagem do 
tempo de meia-vida em relação à 
velocidade de eliminação que varia com a 
concentração do fármaco. 
● Cálculos: 
No modelo linear aberto de um 
compartimento, tem-se uma reta: 
 
𝐶𝑝𝑡 = 𝐶𝑝0 . 𝑒
−𝐾𝑒.𝑡 
Enquanto que no modelo linear aberto de 
dois compartimentos, tem-se uma curva: 
 
𝐶𝑝𝑡 = 𝐶𝑝01 . 𝑒
−𝑎𝑡 + 𝐶𝑝02 . 𝑒
−𝑏𝑡 
 
Pode-se ver que ocorre uma diminuição 
rápida da concentração plasmática (Cp) 
nos primeiros tempos porque é fruto do 
resultado de dois fenômenos (distribuição e 
eliminação). 
 
Se eu quiser medir o tempo de meia-vida no 
gráfico modelo linear aberto de um 
compartimento, é bem simples. Qualquer 
ponto dará a resposta certa. Considerando 
o tempo necessário para a concentração 
plasmática (Cp) cair de 10 para 5, o tempo 
de meia vida será de mais ou menos 25h (60 
– 35). 
Entretanto, o gráfico do modelo linear 
aberto de dois compartimentos é mais 
complicado, é necessário ter um certo 
cuidado. É preciso fazer essa analise 
somente quando a concentração 
plasmática (Cp) decai de forma linear em 
função do tempo. Isso porque temos a 
certeza de que nesse momento a 
concentração plasmática (Cp) decai 
somente em função da eliminação e não 
mais em função do conjunto distribuição + 
eliminação. 
Então, recapitulando: No modelo de dois 
compartimentos, a Cp0 cai muito mais que 
o esperado, isso é explicado pelas perdas 
com distribuição e eliminação para o 
compartimento periférico. Nesse modelo, 
para calcular a meia-vida, se pega um 
ponto no meio da curva (onde já passou o 
período de absorção e distribuição), pois já 
entrou em equilíbrio os compartimentos 
central e periférico e observa a diferença 
de tempo. 
 
● Fatores que influenciam o tempo de meia-
vida: 
▪ O tempo de meia-vida depende do CL e 
do Vd. 
𝑡1/2 = 0,693 .
𝑉𝑑
𝐶𝐿
 
O tempo de meia-vida é inversamente 
proporcional a depuração, ou seja: 
↑ CL = ↓ t1/2 
O tempo de meia-vida também vai variar 
em função do volume aparente de 
distribuição (Vd). 
Ou seja, o tempo de meia-vida não é um 
parâmetro puro de eliminação. Já que o 
seu valor pode sofrer alterações que 
dependem de um outro fenômeno 
(distribuição). 
Se CL é baixo = T1/2 é alto 
Se Vd é alto = t1/2 é alto 
 
Se o tempo de meia vida é maior, o 
fármaco vai ficar mais tempo no organismo. 
Geralmente (não sempre), isso é em função 
de ter uma depuração (CL) lenta. 
Obs.: A ligação à proteína plasmática não 
influencia muito o t1/2. 
 
Agora falaremos sobre mais um modelo 
farmacocinético. 
► Modelo linear aberto – Um 
compartimento (oral): 
● Modelo matemático: 
 
Temos um único compartimento, porém, 
temos o Ka, que é a constante de 
velocidade de absorção. 
 
● Características: 
▪ Absorção lenta (oral) 
▪ Eliminação de primeira ordem 
▪ Distribuição instantânea 
 
 
𝐶𝑝𝑡 = 
𝐹 . 𝐷. 𝑘𝑎
𝑉𝑑 (𝑘𝑎 − 𝑘𝑒)
 . 𝑒−𝑘𝑒.𝑡 
O perfil da curva vai depender da razão 
entre as constantes de velocidade de 
absorção e eliminação. 
 
Perfil de sino assimétrico (pode variar muito) 
Obs.: A linha tracejada representa o perfil 
da via intravenosa. 
▪ Curva 5: Subida muito rápida, logo, tem-se 
uma curva de sino muito estreita. A 
constante de velocidade de absorção é 5x 
maior que a constante de velocidade de 
eliminação. 
Ka > Ke 
▪ Curva 0.2: Subida muito lenta, não alança 
algum pico claramente. A razão entre 
Ka/Ke é igual a 0,2. A constante de 
velocidade de eliminação é maior que a 
constante de velocidade de absorção. 
Ke > Ka 
 
► Esquema de doses repetidas: 
A administração de fármacos em doses 
múltiplas é considerada como a 
modalidade mais frequentemente utilizada 
na farmacoterapia, seja para o tratamento 
de uma condição clínica aguda ou para 
uma situação crônica. Portanto, é 
fundamental que a concentração 
plasmáticaterapêutica seja mantida em 
estado de equilíbrio ao longo de todo o 
tratamento do paciente. 
Obs.: Infusão de medicamentos → Consiste 
no tratamento de um paciente por meio de 
soluções ministradas de forma intravenosa 
É preciso tomar uma segunda dose, por 
exemplo, antes que o fármaco tenha 
desaparecido do plasma após a primeira 
dose. Isso é um esquema de doses 
repetidas. Nesse caso, haverá a 
acumulação do fármaco no organismo. 
Quando um fármaco é administrado 
repetidamente a intervalos regulares, a 
concentração plasmática aumenta até 
alcançar um estado de equilíbrio. 
 
A concentração plasmática (Cp) aumenta 
até alcançar um platô (corresponde ao 
estado de equilíbrio entre Va e Ve). 
No esquema de doses repetidas se 
administra uma nova dose antes da dose 
anterior ser eliminada. Nesse modelo 
podem acontecer flutuações para cima ou 
para baixo do platô. É necessário ficar 
atento quanto a isso para que flutuações 
para cima não promovam efeitos tóxicos e 
nem as para baixo um subefeito. 
 
A concentração média (Css) quando o 
estado de equilíbrio for atingido durante a 
administração intermitente é: 
 
F = Fator de biodisponibilidade 
Css = Concentração de platô desejada 
CL = Clearance 
τ = É o intervalo de tempo entre as doses 
D = Dose 
 
Obs.: Css = Concentração no estado de 
equilíbrio de um fármaco. 
 
↑ O intervalo de tempo entre duas 
doses = ↓ Acumulação 
Isso ocorre porque você deu mais tempo ao 
organismo para que ele eliminasse o 
fármaco correspondente da dose anterior. 
 
No platô teremos um pico, a concentração 
máxima de platô uma concentração 
mínima de platô e no meio, temos a 
concentração média de platô. 
 
Na abcissa do gráfico, tem-se o tempo 
expresso em múltiplos tempos de meia-vida 
(t1/2). Para todos os fármacos, o platô é 
alcançado depois de aproximadamente 
4/5 tempos de meia-vida. 
Exemplo: Se o tempo de meia-vida é de 
1h, depois de 4/5 horas já alcançamos o 
seu platô. Se o tempo de meia-vida é de 
1 dia, precisaremos de 4/5 dias para 
alcançar o platô. 
 
Exemplo: Aplicando a equação Css ↓ 
Homem de 68 Kg / Teofilina 
Dados: 
CSS desejada: 15 g / ml 
CL: 0,65 ml.min-1 . Kg -1 
F: 1 (IV) 
𝐷
τ
= 
1
𝐹
 . 𝐶𝑠𝑠 . 𝐶𝐿 
𝐷
τ
= 1 . 15 . 0,65 . 68 = 40𝑚𝑔/ℎ 
Entretanto, isso não é racional. Ninguém vai 
tomar 40 mg à cada hora. 
 
● Dose de ataque e manutenção: 
𝐷∗ = 𝐶𝑠𝑠 . 𝑉𝑑 
Em algumas situações pode haver uma 
demora muito grande para alcançar o nível 
terapêutico desejado. Logo, o que se faz é 
administrar uma dose de ataque, esta dose 
permite alcançar de uma vez só o nível de 
platô. E depois, tem-se as doses de 
manutenção. 
Css = Concentração de platô desejada 
Vd = Volume aparente de distribuição 
 
A dose de ataque é interessante em 
situações em que se demora a atingir o 
platô, com isso, a dose de ataque chega 
imediatamente ao platô e após esse 
momento, administra-se doses de 
manutenção. 
 
● Dose de ajuste: 
𝐷 = 𝐷𝑡í𝑝𝑖𝑐𝑎 .
𝐶𝐿𝑝𝑎𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒
𝐶𝐿𝑡í𝑝𝑖𝑐𝑎
 
Suponha que um paciente tenha problema 
renal. É possível realizar avaliações da 
depuração renal, e com isso, pode-se ver se 
o fármaco é eliminado unicamente pelos 
rins (sem metabolização). Inicialmente, 
qualitativamente, imagine que esse 
paciente vai ter que receber uma dose 
menor da descrita na bula, pois ele possui 
uma certa dificuldade de eliminar esse 
fármaco (ele vai ficar se acumulando e vai 
alcançar níveis plasmáticos maiores). 
Por essa razão, existe a dose de ajuste. A 
dose daquele individuo vai ser igual a dose 
típica (padrão) só que corrigida por uma 
razão entre a depuração do paciente e a 
depuração típica. 
 
 
 
► Monitorização de fármacos: 
● Definição: Estratégia baseada em 
método científico que propicie uma melhor 
avaliação dos efeitos terapêuticos dos 
medicamentos. 
 
 
 
O que você deve fazer se perceber que 
você esqueceu de tomar uma dose pouco 
tempo antes do tempo previsto para a dose 
seguinte? Dobrar a dose seguinte? 
Se você perceber que você perdeu uma 
dose, você deve tomá-la assim que você se 
lembrar e prosseguir normalmente. 
MAS, se você perceber apenas quando 
você vai tomar a próxima dose, não tome 
uma dose dupla. 
A finalidade desta dose (D*) é promover 
mais rapidamente uma concentração 
plasmática terapêutica (concentração 
plasmática de equilíbrio (Css)), mas deve ser 
frisado que esta concentração deverá ser 
mantida pelas doses de manutenção (Dm). 
Obs.: A dose de ataque também é 
chamada de dose inicial (Di). 
 
 
● Objetivos: 
▪ Individualização da dosagem 
Toxicidade / Falência da terapia 
Mudança (forma 
farmacêutica/estado de saúde) 
Interação medicamentosa 
▪ Diagnóstico de não-adesão 
 
● Formas: 
▪ Farmacodinâmica: pressão arterial, 
glicemia... 
Tenho um paciente hipertenso e quero 
acompanhar o quanto ele esta reagindo bem 
ao esquema terapêutico do medicamento 
hipertensivo. Irei fazer uma medição do 
parâmetro farmacodinâmica, que é a pressão 
arterial. 
▪ Farmacocinética: Cp 
Verificar se a Cp está dentro da faixa 
terapêutica desejada. 
 
● Critérios: 
▪ Proporcionalidade entre efeito e Cp 
(PK/PD) 
▪ Informações farmacocinéticas (fármaco / 
paciente) ▪ Método de dosagem 
(seletividade, custo…) 
▪ Tempo de colheita: Farmacocinética 
 
● Situações de uso: 
▪ Fármacos com baixa índice terapêutico 
Exemplos: Digoxina, fenitoina 
▪ Resposta farmacodinâmica difícil de 
quantificar 
Exemplo: Agentes imunosupressivos 
Não irei esperar a rejeição do órgão 
transplantado para saber que a dose 
inadequada. 
▪ Farmacocinética não linear 
Exemplo: Fenitoína 
Lembra-se da farmacocinética de ordem zero, 
isso é um problema. 
▪ Clearance instável 
Exemplo: Patologias graves 
O paciente possui alguma patologia grave 
afetando absorção/excreção/metabolização. 
Então, vou querer uma individualização da dose 
neste paciente. Vou tirar uma amostra de 
sangue e vou ver se preciso mexer na dose para 
aumentar ou diminuir a Cp. 
▪ Toxicidade confundida com estado 
patológico 
Exemplo: ciclosporina: nefrotoxicidade vs 
rejeição de rim 
A ciclosporina foi o primeiro imunossupressor 
muito utilizado em transplante de órgão. O seu 
problema é que em doses altas produz 
nefrotoxicidade. O paciente sofreu um 
transplante de rim e observa-se uma função 
renal piorando. 
A grande dúvida do médico é: será que o rim 
está sendo rejeitado porque a dose do 
imunossupressor é insuficiente ou seria um efeito 
adverso devido a toxicidade do 
imunossupressor? 
Nesse caso, não é rejeição do órgão. É preciso 
diminuir a dose. 
O que se faz é retirar a amostra sanguínea e 
verificar se a Cp esta alta ou baixa. 
▪ Adesão 
Exemplo: Tratamento crônico, idade... 
▪ Custo-efetividade 
Exemplo: Aminoglicosídeos 
 
● Conclusões: 
▪ A monitorização parece benéfica quando 
acompanhada de uma boa análise 
farmacocinética 
▪ Bem feita, ela contribui significativamente 
para uma maior eficácia, uma diminuição 
de incidência de efeitos adversos e assim 
uma diminuição de custo 
▪ A monitorização não deveria nunca ser 
considerada como uma simples 
determinação analítica.