OXIDÇÃO DE AMINOÁCIDOS E METABOLISMO DA AMÔNIA YT

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OXIDÇÃO DE AMINOÁCIDOS E METABOLISMO DA AMÔNIA (YT)
Situações em que ocorre a oxidação dos aminoácidos:
· Renovação das proteínas teciduais, em torno de 400g/dia de proteína; 
· Excesso de ingestão de aminoácidos- os aminoácidos não podem ser estocados, devem ser utilizados para síntese de novas proteínas, caso não aconteça isso, ele será degradado e seu produto será utilizado como fonte de energia;
· Jejum prolongado e diabetes mellitus descontrolado- nesse caso, o corpo não possui material energético suficiente, então a célula faz uma troca de preferência alimentar e utiliza o aminoácido como fonte de energia
Oxidação dos Aminoácidos
O aminoácido é uma molécula que possui uma cadeia carbonada e um grupamento amina. A primeira coisa que acontece quando um aminoácido é oxidado, é a separação da cadeia carbonada (alfa-cetoácidos) da cadeia amina que vai ser utilizada para a formação/síntese da amônia. A cadeia carbonada será utilizada como fonte de energia, onde vai ser totalmente oxidada a CO2 e H2O, pode servir como fonte de glicose e corpos cetônicos. Ureia, corpos cetônicos e glicose ocorrem exclusivamente no fígado, apesar de o início da degradação acontecer em qualquer tecido. 
Praticamente, todos os tecidos fazem esse tipo de oxidação, os principais são músculos, fígado, rim, cérebro, tecido adiposo, intestino, etc. 
Produtos gerados da degradação da cadeia carbonada:
Três grupos de aminoácidos podem ser degradados, dentre eles, os que podem gerar glicose e entrar na gliconeogênese os quais são chamados de aminoácidos glicogênicos; outros devido a sua estrutura molecular, não formam glicose, mas formam corpos cetônicos são ditos aminoácidos cetogênicos; e os aminoácidos que podem formar tanto glicose quanto corpos cetônicos, são ditos aminoácidos glicogênicos e cetogênicos.
Degradação da cadeia carbonada dos aminoácidos:
Dentre os produtos da degradação dos aminoácidos está o piruvato, a partir dos aminoácidos que formam corpos cetônicos ou capazes de formar glicose – aminoácidos glicogênicos ou cetogênicos-; podem formar intermediários do ciclo de Krebs como alfa-cetoglutarato, oxaloacetato, succinil-coA e fumarato –aminoácidos glicogênicos-; podem formar acetil-coA –aminoácidos cetogênicos-. 
Destinos das cadeias carbonadas:
 Aminoácidos Glicogênicos (formam intermediários do CK que tem a capacidade de sintetizar glicose):
Arginina, glutamina, histidina e prolina- tem como produto comum o glutamato, que entra no ciclo de Krebs como alfa-cetoglutarato 
Isoleucina, metionina, treolina e valina- formam o succinil-coA 
Fenilalanina e tirosina- formam o fumarato 
Asparagina e aspartato- tem como produto comum o oxaloacetato
Alanina, cisteína, glicina serina treonina e triptofano- formam o piruvato que é carboxilado para formar o oxaloacetato ou pode ser descarboxilado para sintetizar acetil-coA, são cetogênicos
Aminoácidos Cetogênicos:
Leucina, lisina, fenilalanina, triptofano, tirosina- sintetizam acetoacetil-coA 
Isoleucina, leucina, treonina e triptofano- sintetizam acetil-coA que pode formar corpos cetônicos 
Oxidação de aminoácidos e produção de ureia:
A cadeia carbonada vai sofrer um processo oxidativo que tem como finalidade a geração de energia, formação de glicose ou formação dos corpos cetônicos, e o grupamento amino pode ser eliminado na forma de ureia ou pode ser reutilizado quando tiver como destino a síntese de compostos aminados, como os nucleotídeos e as bases nitrogenadas.
Tipos de excretas nitrogenadas: 
Mamíferos são ureotélicos, utilizam o grupamento amina para síntese de ureia e eliminamos a ureia dessa forma.
Répteis, aves e insetos são uricotélicos.
Etapas para eliminação do grupo amino: 
1. Remover o grupamento amino do aminoácido
2. Levar o grupamento amino, que foi retirado do aminoácido, para o fígado
3. Fazer com que o grupamento amino entre na mitocôndria, pois lá ocorre o ciclo da ureia 
4. Preparação do nitrogênio para entrada no ciclo da ureia 
5. Ciclo da ureia 
Reações envolvidas no metabolismo dos aminoácidos: 
Os aminoácidos que se tornam livres, ou seja, que foram disponibilizados depois da degradação das proteínas, podem sofrer diversos tipos de reações, como transaminação, desaminação, transmetilação, transulfuração, transamidação, descarboxilação, reação de desidrase. Para a eliminação do grupamento amina, as reações mais importantes são transaminação e desaminação.
Fluxo do nitrogênio dos aminoácidos para ureia: 
Praticamente todos os aminoácidos sofrem uma reação de transaminação, a qual consiste na transferência do grupamento amina de um aminoácido para uma cadeia carbonada para o alfa-cetoácido, o qual vai se transformar em um aminoácido comum, o glutamato. Outros aminoácidos sofrem o processo de desaminação, que é o caso da glicina, metionina, serina e treonina, onde o grupamento amina sai direto da ureia. 
Transaminação: transferência de um grupamento amina (NH3) de um aminoácido para um alfa-cetoácido o qual se transforma em um aminoácido.
· Aspartato -- oxaloacetato
· Alanina piruvato
· Glutamato alfa-cetoglutarato
Glutamato é um aminoácido comum em todos os processos de transaminação, o objetivo é centralizar todos os processos de transaminação em um único aminoácido que é o glutamato, o qual será responsável pelo transporte do grupamento amina para o ciclo da ureia. 
Reação de transaminação dupla: a alanina, que é um aminoácido, doa seu grupamento amina para o alfa-cetoglutarato, o qual é convertido em glutamato e a alanina foi convertida em piruvato, quem atua nesse processo é a enzima alanina-amino-transferase (ALT). O glutamato, formado, pode doar seu grupamento amina para o oxaloacetato, que se transforma em aspartato, assim o glutamato retorna a alfa-cetoglutarato, a enzima que atua nesse processo é a aspartato-amino-transferase, podendo retornar, refazendo o processo. 
Um dos compostos fundamentais nessa reação de transaminação é o piridoxal fosfato (vit B6), uma coenzima que participa da estrutura molecular das enzimas transminases e ela é fundamental nesse processo de transferência de grupamentos amina. 
Papel do Glutamato no metabolismo intracelular dos aminoácidos:
Concentrar todas as reações de transaminação na formação de um único aminoácido. Um aminoácido qualquer sofre uma transaminação com ação da enzima aminotransferase, onde ele vai transferir o grupamento amina para um alfa-cetoglutarato, que ao receber o grupo amina, se transforma em glutamato e o aminoácido é transformado em alfa-cetoácido. Essa reações acontecem em praticamente todos os tecidos, onde o glutamato é uma forma comum na recepção do grupamento amina. 
Desaminação Oxidativa:
O glutamato tem que ser transferido para a mitocôndria, pois lá acontecem as reações de síntese de ureia onde o glutamato tem que doar seu grupamento amina, essas reações de doação são chamadas de desaminação oxidativa e ocorrem através da enzima glutamato desidrogenase (GDH) a qual é alostérica (regulada pelo nível energético da célula) essa ação que ela comanda é reversível. 
Glutamato desidrogenase (regulação da atividade): promove uma reação onde o glutamato é desaminado, dando origem ao alfa-cetoglurato e liberando o grupamento amina na forma de amônia, que vai entrar no ciclo da ureia. Mas, essa enzima também pode promover uma reação na qual o alfa-cetoglutarato reage com a amônia, formando o glutamato. Se a célula estiver com baixo nível energético, o próprio ADP estimula a glutamato desidrogenase a desaminar o glutamato produzindo alfa-cetoglutarato, o qual é um dos intermediários do ciclo de Krebs. Se os níveis de energia estiverem muito alto, muito ATP, esse ATP age no sítio alostérico da enzima GDH estimulando-a a aminar o alfa-cetoglurato, já que está em excesso, para produzir o glutamato, eliminando assim, o excesso de amônia. 
Fontes de Amônia (NH3)
Proveniente de várias fontes, dentre elas os aminoácidos, onde vai transaminar produzindo glutamato, o qual vai desaminar para produzir amônia. 
Pode vir das purinas e pirimidinas que sofrem processo degradativo, liberando amônia.Pode vir de compostos nitrogenados.
Pode vir da uréase bacteriana que degrada a ureia e produz amônia.
Pode vir da glutamina, outra forma de transportar grupamentos amônia, acontece em todos os tecidos.
O glutamato transporta amônia dentro do hepatócito, onde todos os aminoácidos sofrem o processo de transaminação, produzindo glutamato, o qual leva o grupamento amina para a mitocôndria. Nos tecidos extra hepáticos, também há formação de glutamato, no entanto, ele carreia apenas um grupamento amina, para melhorar a eficiência, as células adicionam um segundo grupamento amina para originar a glutamina, a qual é liberada, pelos tecidos, no sangue, o qual transporta o grupamento amônia até o hepatócito para que ele possa servir para a síntese da ureia.
Toxicidade da Amônia: 
O processo de eliminação da amônia pode acontecer por aminação redutiva do alfa-cetoglutarato, onde o glutamato se livra da amônia por desaminação, ou pode acontecer nos tecidos extra hepáticos por conversão do glutamato em glutamina, através da glutamina sintase, a qual carrea o grupamento amina até o hepatócito. 
Alfa-cetoglutarato + amônia - gluatamato - síntese de GABA ou de glutamina
A amônia tem como principal toxicidade o coma neuronal, se houver grande concentração de amônia ela vai reagir com depletanto/reduzindo o alfa-cetoglutarato reduzindo a síntese de ATP, a qual é importante para a trasminação neuronal, ou seja, quanto mais amônia houver, mais reduzida será a síntese de ATP.
Quanto mais amônia tiver, menos glutamato é formado, e mais glutamina é gerada, assim, há uma redução na síntese de GABA, devido à baixa de glutamato, o qual é um neurotransmissor inibitório. Além de diminuir a transmissão do próprio glutamato, que é um neurotransmissor excitatório, havendo um desequilíbrio total no metabolismo neuronal com a depleção de alfa-cetoglurato, de neurotransmissores inibitórios e excitatórios. 
Principais formas de transporte da Amônia no sangue: 
Glutamina proveniente de todo o metabolismo tecidual dos aminoácidos, após a transaminação onde formam o glutamato o qual forma a glutamina para transportar os grupamentos amina para o fígado. 
Alanina proveniente do metabolismo dos músculos em exercício para o fígado. 
Transporte de amônia pela glutamina e alanina: o glutamato, sobre ação da glutamina sintase, vai formar o gama-glutamil-fosfato, a glutamina sintase vai adicionar mais um grupamento amônia na molécula, formando a glutamina. A glutamina vai até o fígado, que vai ser utilizada para transportar amônia de todos os tecidos extra hepáticos para o fígado, e libera os grupamentos amônia para formar a ureia. O músculo utiliza alanina para transportar amônia, as proteínas musculares liberam os aminoácidos, que depois de oxidados liberam amônia, que tem como produto final o glutamato, o qual sofre um processo de transaminação com o piruvato, formando a alanina e restaurando o alfa-cetoglutarato. A alanina vai transportar o grupamento amina até o fígado, onde ela sofre um processo de transferência de grupamentos amina para o alfa-cetoglutarato, o qual se transforma em glutamato, restaurando o piruvato, que entra na gliconeogênese para formar glicose, a qual vai até o músculo onde é oxidado até piruvato, pela enzima glicólise, gerando energia. Esse processo é chamado de ciclo da alanina e é importante porque fornece energia para o músculo e libera o músculo da toxicidade da amônia, levando essa amônia para o fígado para a formação da ureia. 
Ciclo da Ureia
Amônia chegou até o fígado, na mitocôndria hepática, através da alanina muscular (que depois foi convertida em glutamato), através dos aminoácidos hepáticos (sofreram o processo de transaminação transformando o glutamato) e através da glutamina dos tecidos extra hepáticos. O glutamato e a glutamina conseguem atravessar a membrana da mitocôndria e na matriz mitocondrial são convertidos em glutamato. O glutamato se transforma, através de uma transaminação pela ação da glutamato desidrogenase, libera um grupamento amina e forma o alfa-cetoglutarato. A amina que deu origem a amônia que veio da alanina, do glutamato e da glutamina, essa amônia sofre uma reação com a enzima carbamoil-fosfato-sintase-1, a qual utiliza bicarbonato e necessita utilização da molécula de ATP. A amônia junta o bicarbonato e essas moléculas de ATP e dão origem ao carbamoil-fosfato, o qual está na matriz mitocondrial e reage com a ornitina, também presente na matriz mitocondrial, para formar a citrulina. A citrulina vai completar o ciclo da ureia fora da mitocôndria, ela vai ser transportada para o citosol onde ela vai utilizar mais uma molécula de ATP para formar o intermediário citrulil-AMP, o qual reage com o aspartato que está trazendo para a molécula mais um grupamento amônia. Quando o aspartato interage com esse intermediário da citrulina, ele forma o arginino-succinato, o qual sofre uma cisão e vai liberar o fumarato originando a arginina, a qual vai sofrer uma nova cisão liberando a ureia e restaurando a ornitina, a qual quando restaurada, consegue atravessar novamente a membrana mitocondrial para reagir com o novo carbamoil-fosfato, concluindo o ciclo da ureia. 
Ureia 
 Possui dois grupamentos amina, um proveniente do aspartato e o outro da amônia. 
Carbamoilfosfato sintase I
· Enzima regulatória do ciclo, pois promove uma reação limitante da velocidade 
· Alostérica 
· Enzima mitocondrial 
· Essencial para a síntese da ureia
· Usa amônia como doador de nitrogênio 
· É ativada por N-acetilglutamato 
Bicicleta de Krebs 
O ciclo da ureia possui uma relação com o cítrico de Krebs 
O carbamoilfosfato que foi sintetizado a partir do ciclo da ureia se ligou a ornitina formando a citrulina, a qual sai da mitocôndria e junto com o aspartato, forma a arginono-succinato. O arginino-succinato é quebrado, liberando arginina e fumarato, o qual sofre um processo de síntese de malato que retorna a mitocôndria para entrar no ciclo de Krebs. Assim, o ciclo da ureia alimenta o ciclo de Krebs quando sintetiza malato. O malato entra no ciclo de Krebs e promove suas reações de síntese de aspartato, o qual sai da mitocôndria para reagir com a citrulina formando a arginino-succinato. 
Essa bicicleta é útil em termos de balanço energético, uma vez que o ciclo da ureia precisa de 4 moléculas de ATP para funcionar e em uma dessas reações do ciclo da ureia, há formação de fumarato que dá origem ao malato, o qual ao ser transformado em oxaloacetato, induz a formação de 1 NADH (3ATP). O balanço energético do ciclo da ureia é de apenas 1 ATP. 
Deficiência das enzimas do ciclo da ureia: 
A deficiência da carbamoil-fosfato sintetase causa hiperamonemia congênita tipo I, devido ao acumulo de amônia em decorrência da deficiência dessa enzima que é responsável pela síntese do carbamoil fosfato. 
O tratamento é feito quando há limitação da ingestão proteica, sem muitas proteínas, o organismo utiliza os aminoácidos para sintetizar novas proteínas sem que haja excesso ou degradação exagerada de aminoácidos. Limitar a formação potencial de amônia. Remover o excesso de amônia pela acidificação do cólon. Através de medicamentos que roubam a amina e eliminam na urina.