Mecanismos de lesão celular

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Mecanismos de lesão celular
➥Lesão- impede um bom funcionamento das
células
➥A lesão celular ocorre quando as células são
estressadas tão excessivamente que não são
mais capazes de se adaptar ou quando são
expostas a agentes lesivos ou são prejudicadas
por anomalias intrínsecas
➥Podem gerar lesões reversíveis e irreversíveis.
➤Depleção de ATP
➤Dano mitocondrial-Entrada de cálcio
➤Excesso de radicais livres
➥Os dois últimos mecanismos causam lesões
celulares irreversíveis.
➤Dano de membrana e
➤Proteínas de DNA defeituosas
➥Características celulares da necrose e
apoptose
➤Necrose é o tipo de morte celular que está
associado à perda da integridade da
membrana e extravasamento dos
conteúdos
celulares, culminando na dissolução das
células, resultante da ação degradativa de
enzimas nas células lesadas letalmente. Os
conteúdos celulares que escapam sempre
iniciam uma reação (inflamação) no intuito
de eliminar as células mortas e iniciar o
processo de reparo subsequente
Depleção de oxigênio
➥Causada por redução de nutrientes e oxigênio,
danos na mitocôndria ou ação de toxinas.
➥Consequências da redução/depleção de ATP
➤Causada pela falta de oxigênio, a falta de
ATP ativa a glicose anaeróbica que produz
ineficientemente o ATP e produz o ácido
láctico, é gerado uma quantidade tão
grande que o organismo não é capaz de
metabolizar e eliminar esse ácido.
➤Ocorre uma redução do pH celular, levando
a um fechamento do DNA pois o pH baixo é
danoso para o material genético. O excesso
de ácido láctico vai para a corrente
sanguínea
➤A atividade da bomba de Na/K fica reduzida
levando ao influxo de sódio, cálcio e água,
causando uma tumefação (aumento do
volume, inchaço) celular, mitocondrial e no
retículo endoplasmático rugoso, levando a
perda das microvilosidades, formação de
bolhas na membrana e diminuição da
síntese proteica
Dano mitocondrial
➥As mitocôndrias produzem energia na forma
de ATP, mas são também componentes críticos
da lesão e morte celular
➥As mitocôndrias são sensíveis a vários tipos
de estímulos nocivos, incluindo hipóxia (não
chega oxigênio suficiente às células e tecidos do
corpo), toxinas químicas e radiação.
➥Excesso de cálcio causa dano mitocondrial, os
radicais livres oxidam lipídios na membrana
➥Na mitocôndria ocorre a formação de poros de
permeabilidade, onde se tem uma perda de
ânions, causando uma maior depleção do ATP.
➥Como consequência ocorre a liberação do
citocromo C (sinalizador para a célula que a
mitocôndria tem um dano permanente) que
prepara a célula para a morte por apoptose
Influxo de cálcio
➥O aumento intracelular de cálcio, induzido por
isquemia e toxinas, ativa várias enzimas que
possuem efeitos celulares deletérios em
potencial: ATPase- reduz níveis de ATP,
Fosfolipase- quebram fosfolipídios de
membrana e causam desestruturação nestas
membranas, Protease- quebram proteínas,
Endonucleases- quebram DNA, ponto definidor
de lesão irreversível
➥O aumento de níveis intracelulares de cálcio
também causa um aumento na permeabilidade
mitocondrial e induz a apoptose
Radicais livres
➥As ERO são produzidas pelos leucócitos,
principalmente neutrófilos e macrófagos, como
uma arma para destruição de micróbios e outras
substâncias durante a inflamação e defesa do
hospedeiro. O óxido nítrico (NO) é outro radical
livre reativo produzido pelos leucócitos e outras
células.
➥O acúmulo de radicais livres leva a
peroxidação lipídica (degradação oxidativa dos
lipídios), ácidos graxos serão oxidados e vão
perder suas funções
➥Proteínas serão oxidadas com perda da
atividade enzimática ou dobramento anormal,
que, ao final vai perder sua função
➥Oxidação do DNA, que fragiliza e favorece a
quebra do material genético, podendo causar
mutação
Dano de membrana com
processo de lesão irreversível
➥O aumento da permeabilidade da membrana,
levando a lesão da membrana, é uma
característica da maioria das formas de lesão
celular que culmina em necrose.
➥O dano de membrana com processo de lesão
irreversível pode ser ocasionado por excesso de
radicais livres com peroxidação de lipídios de
membrana, perda de fosfolipídios por redução
de ATP, aumento do cálcio que vai ativar as
enzimas fosfolipases, degradar fosfolipídios ou
ativar enzimas proteases e causar dano no
citoesqueleto
➥As células podem perder metabólitos que são
vitais para a reconstituição do ATP, depletando,
então, os estoques de energia.
➤Danos às membranas lisossômicas resultam
em extravasamento de suas enzimas para o
citoplasma e ativação das hidrolases ácidas,
em pH intracelular ácido da célula lesada.
Os lisossomos contêm ribonucleases,
DNases, proteases, glicosidases e outras
enzimas. A ativação dessas enzimas leva à
digestão enzimática dos componentes
celulares, e a célula morre por necrose.
➥As duas principais características
morfológicas da lesão celular reversível são a
tumefação celular e a degeneração gordurosa.
Danos ao DNA e às Proteínas
➥As células possuem mecanismos que reparam
as lesões de DNA, porém se o dano é muito
grave para ser corrigido a célula inicia seu
programa de suicídio e morre por apoptose.
➥Uma reação semelhante é iniciada por
proteínas impropriamente dobradas, as quais
podem ser resultantes de mutações herdadas ou
disparadores externos, como os radicais livres.
RESUMO
• Depleção de ATP: falha das funções dependentes de
energia → lesão reversível → necrose.
• Lesão mitocondrial: depleção de ATP→ falha nas
funções celulares dependentes de energia → necrose
• Influxo de cálcio: ativação de enzimas que danificam os
componentes celulares e podem também disparar a
apoptose.
• Acúmulo de espécies reativas do oxigênio:modificação
covalente de proteínas, lipídios, ácidos nucleicos.
• Aumento da permeabilidade das membranas
celulares: tipicamente culmina em necrose.
• Acúmulo de DNA danificado e proteínas mal
dobradas: apoptose.