2 - AINEs e AIEs

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Cap. 26 - Sistema Hematopoiético e Tratamento da Anemia
SISTEMA HEMATOPOIÉTICO
· Componentes
· Sangue
· Constituído por:
· Elementos formados - Eritrócitos, leucócitos e plaquetas
· E plasma 
· Medula óssea
· Linfonodos
· Timo
· Baço
· Fígado
· Rins
· Função dos componentes
· Eritrócitos
· Têm como principal função transportar oxigênio, isso depende de seu conteúdo, a hemoglobina. 
	
· O principal local de produção deles é na medula óssea
· O tempo de vida dos eritrócitos é de 120 dias em um adulto saudável
· Baço
· Atua como reservatório de eritrócitos
· Fígado
· Armazena B12 e está envolvido no processo de degradação da hemoglobina liberada quando os eritrócitos são destruídos.
· Rim
· Produz a eritropoetina 
· Hormônio que estimula a produção de eritrócitos
· Trombopoetina
· Produzida pelo fígado e pelos rins
· Ela estimula a produção de plaquetas
TIPOS DE ANEMIA
· Anemia
· Caracterizada pela redução no conteúdo de hemoglobina no sangue 
· Pode causar fadiga em casos mais crônicos, porém são normalmente assintomáticos.
· Causas:
· Perda de sangue
· Ex: menstruação, tratamento farmacológico (anti-inflamatórios não esteroidais)
· Processos patológicos 	
· Ex: Carcinoma de cólon ou infecções parasitárias
· Tipos de anemia
· Anemia hipocrômica, microcítica 
· Eritrócitos pequenos com pouca hemoglobina
· Causada por perda crônica de sangue, originando deficiência de ferro
· Anemia macrocítica 
· Eritrócitos grandes, número reduzido
· Anemia normocrômica normocítica
· Hemácias de tamanho normal em menor número, mas com conteúdo celular de hemoglobina normal
· Exames que permitem diagnóstico preciso de anemias
· Deficiência de nutrientes necessários à hematopoese, especialmente:
· Ferro
· Ácido fólico e vitamina B12
· Piridoxina e vitamina C
· Depressão da medula óssea, geralmente causada por:
· Toxicidade farmacológica 
· Fármacos antineoplásicos, clozapina
· Exposição à radiação, incluindo radioterapia
· Doenças da medula óssea
· Anemia aplásica idiopática, leucemias
· Redução de resposta à eritropoetina ou diminuição de sua produção 
· Insuficiência renal crônica, artrite reumatoide, AIDS
· Destruição excessiva de eritrócitos 
· Anemia hemolítica
· Esta possui muitas causas, inclusive as hemoglobinopatias
· Reação adversa a fármacos e reações imunológicas que deram errado.
AGENTES HEMATÍNICOS
· Uso desses agentes
· É apenas um adjuvante ao tratamento da doença de base causadora da anemia ou para tratamento de de ancilostomose
· Ferro
· Locais onde o ferro se encontra no corpo
· Hemoglobina
· Fígado
	
· Baco
· Medula óssea
· Como ferritina e hemossiderina
· Para síntese de hemoglobina
	Distribuição e renovação (turnover) do ferro corporal. 
As quantidades ao lado das setas indicam as quantidades normais transferidas a cada dia. 
A transferência de 6 mg de precursores de eritrócitos para fagócitos representa células “abortadas” que fracassaram em desenvolver-se para eritrócitos funcionais. 
Hb, hemoglobina; fmn, fagócitos mononucleares (principalmente em fígado, baço e medula óssea); etc., eritrócitos.
· Hemoglobina
· É constituída de quatro subunidades de cadeias proteicas (globinas), cada qual contendo um grupo heme. 
· Este consiste em um anel porfirínico tetrapirrólico que contém ferro no estado ferroso (Fe2+). 
· Cada grupo heme pode transportar uma molécula de oxigênio, que se liga reversivelmente ao Fe2 + e a um resíduo de história da cadeia de globina. 
· Essa ligação reversível é a base do transporte de oxigênio
· Vitamina B12 
· Tratamento da anemia perniciosa e outras causas de deficiência de vitamina B12
· Profilaticamente após cirurgias que removam o local de produção do fator intrínseco (estômago) ou de absorção de vitamina B12 (íleo terminal).
· Ácido fólico (B9)
· Tratamento de anemia megaloblástica resultante da deficiência de folato, que pode ser causada por:
· Dieta pobre (comum em alcoólatras)
· Síndromes de má absorção
· Fármacos (p. ex., fenitoína)
· Tratamento ou prevenção de toxicidade por metotrexato, um antagonista do folato 
· Profilaticamente em indivíduos com risco de desenvolver deficiência de folato, por exemplo:
· Mulheres grávidas e antes da concepção (especialmente se houver risco de defeitos congênitos)
· Prematuros
· Pacientes com anemias hemolíticas crônicas graves, incluindo as hemoglobinopatias (p. ex., anemia falciforme)
FATORES DE CRESCIMENTO HEMATOPOÉTICOS
· Fatores de crescimento hematopoiéticos na diferenciação de células sanguíneas
· A maioria das células T geradas no timo morre por apoptose; aquelas que emergem são células T CD4 ou CD8. 
· As cores usadas para as células sanguíneas maduras refletem sua aparência em preparações reveladas com corantes comuns (e pelas quais algumas foram denominadas). 
· CSF (colony-stimulating factor), fator estimulante de colônias; G-CSF, CSF de granulócitos; GM-CSF, CSF de granulócitos-macrófagos; IL-1, interleucina-1; IL-3, interleucina-3 ou multi-CSF; M-CSF, CSF de macrófagos; 
· SCF (stem cell factor), fator de células-tronco. 
· Eritropoetina
· É uma glicoproteína produzida nas células justa tubulares no rim e também nos macrófagos
· Estimula as células progenitoras eritróides comprometidas a proliferar e produzir eritrócitos 
Cap. 27 - Fármaco Anti-inflamatórios e Imunossupressores
INTRODUÇÃO
· Grupos de fármacos Anti-inflamatórios
· Fármacos que inibem a enzima ciclo-oxigenase (COX) 
· Os anti-inflamatórios não esteroides (AINE) e os coxibes
· Fármacos antirreumáticos 
· Os chamados antirreumáticos modificadores da doença (ARMD), incluindo alguns imunossupressores
· Glicocorticóides
· Anticitocinas e outros agentes biológicos
· Anti-histamínicos utilizados para o tratamento da inflamação alérgica
· Fármacos usados especificamente para controlar a gota.
INIBIDORES DA CICLO-OXIGENASE
· AINEs e Coxibes
· Coxibes
· São mais seletivos para COX-2
	Os coxibes estão incluídos no AINEs
· AINEs são fármacos que proporcionam:
· Alívio sintomático de febre
· Alívio da dor e edema em artropatia crônica.
· Os AINEs são também úteis no tratamento de dores pós-operatórias, odontológicas, menstruais e para o alívio de cefaleias e enxaqueca
· COX-1
· É uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas do sangue. 
· Ela desempenha funções de “manutenção” no organismo, estando envolvida em especial na homeostase dos tecidos
· É responsável, pela produção de:
· Prostaglandinas com funções em citoproteção gástrica 
· Agregação plaquetária 
· Autorregulação do fluxo sanguíneo renal 
· COX-2
· É induzida nas células inflamatórias quando ativadas, por exemplo, pelas citocinas inflamatórias – interleucina (IL)-1 e fator de necrose tumoral (TNF)-α 
· Deste modo, a isoforma COX-2 é a principal responsável pela produção dos mediadores prostanóides da inflamação 
· A COX-2 é expressa constitutivamente no rim, gerando prostaciclina, que tem um papel na homeostase renal e no sistema nervoso central.
· Mecanismo de ação
· Os AINEs inibem a biossíntese de prostaglandinas por meio de ação direta na enzima COX
· A COX-1 e a COX-2 são estruturalmente semelhantes
· Ambas contêm um canal hidrofóbico no qual se ancoram o ácido araquidônico ou outros substratos de ácidos graxos para que a reação de oxigenação possa prosseguir
· A maioria dos AINE inibem a reação de dupla oxigenação inicial 
· Os AINE penetram no canal hidrofóbico, formando uma ponte de hidrogênio com resíduo de arginina, impedindo os substratos entrem no domínio catalítico
· Ações terapêuticas dos inibidores da ciclo-oxigenase (COX)
· Esses fármacos inibem as enzimas COX e, logo, a síntese de prostanóides nas células inflamatórias. 
· Provavelmente, a inibição da isoforma COX-2 é essencial para os efeitos terapêuticos, que incluem:
· Efeito anti-inflamatório: 
· Diminuição da prostaglandina E2 e da prostaciclina reduz a vasodilatação e, indiretamente, o edema. 
· O acúmulo de células inflamatórias não sofre redução direta
· Efeito analgésico: 
· Diminuiçãoda geração de prostaglandinas significa menos sensibilização de terminações nervosas nociceptivas aos mediadores inflamatórios, como a bradicinina e a 5-hidroxitriptamina. 
· O alívio da cefaleia provavelmente decorre da diminuição da vasodilatação mediada pelas prostaglandina
· Efeito antipirético: 
· No SNC, a interleucina-1 liberam prostaglandinas, que elevam o ponto de ajuste hipotalâmico para o controle da temperatura, causando febre. 
· Os AINE impedem esse mecanismo. 
· AINE importantes são ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, piroxicam e paracetamol. Agentes mais modernos com inibição mais seletiva de COX-2 (e, desse modo, com menos efeitos adversos sobre o trato gastrintestinal) incluem celecoxibe etoricoxibe.
· Efeitos farmacológicos
· A maioria dos AINE tradicionais inibe tanto a COX-1 como a COX-2, embora a sua potência relativa para cada isoforma seja diferente
· Ação anti-inflamatória dos AINE esteja relacionada à inibição de COX-2, e os efeitos indesejáveis , resultam da inibição da COX-1
· Efeitos Terapêuticos 
· Efeitos anti-inflamatórios 
· AINE reduz componentes em que as prostaglandinas desempenham papel importante (vasodilatação, edema da inflamação)
· AINE apresentam pouco ou nenhum efeito em doença crônica, pois não apresentam efeito direto sobre aspectos de inflamação 
· Efeitos antipiréticos 
· Neurônios no hipotálamo regula a temperatura corporal normal. Febre: termostato desregulado, aumentando a temperatura do corpo 
· AINE reajustam o termostato
· Os AINE exercem sua ação antipirética fundamentalmente por meio da inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo
· Efeitos Analgésicos 
· AINE eficazes contra dor leve ou moderada, originadas de inflamação ou lesão tecidual 
· Periferia, AINE reduz a produção de prostaglandina que sensibilizam os nociceptores para mediadores da inflamação como a bradicinina, sendo eficazes no tratamento de origem muscular, vascular, odontológica …
· Segunda ação central, na medula espinal e outro local no SNC
· Lesões periféricas aumentam a expressão da COX-2 e a liberação de prostaglandinas na medula, facilitando a transmissão das fibras de dor aferentes para os interneurônios no corno posterior 
· Efeitos adverso 
· Como as prostaglandinas estão envolvidas na citoproteção gástrica, agregação plaquetária, autorregulação vascular renal e indução de trabalho de parto, todos os AINE compartilham um perfil semelhante de efeitos colaterais nesses processos, dependentes de seus mecanismos de ação
· Distúrbio gastrointestinal: inibição da COX-1 gástrica, que sintetiza as prostaglandinas, as quais inibem a secreção de ácido e protegem a mucosa, provocando sintomas de desconfortos gástricos e náuseas 
· Reações cutâneas: eritematosas leves, urticárias e fotossensibilidade 
· Efeitos adversos renais: insuficiência renal aguda, reversível por suspensão da terapia 
· Efeitos adversos cardiovasculares: Elevação da pressão arterial, AVE e IAM
ALGUNS AINE E COXIBES IMPORTANTES 
· Ácido acetilsalicílico 
· Fármaco cardiovascular, dado sua capacidade de causar prolongada supressão da COX-1 plaquetária, reduzindo a sua agregação ]
· Câncer, doença de Alzheimer e diarreia por radiação 
· Aspectos farmacocinéticos
· Ácido fraco, não dissociado no ambiente ácido do estômago, facilitando a passagem pela mucosa. Maior absorção no íleo, por conta da extensa área das microvilosidades
· Efeitos adversos
· Podem produzir efeitos tóxicos locais e sistêmicos. Síndrome de Reye
· Interação medicamentosa
· Pode causar um aumento potencializado perigoso da varfarina, aumentando a concentração efetiva. Antagoniza o efeito de anti-hipertensivo e uricosúricos 
· Paracetamol 
· Ação anti-inflamatória é leve 
· Livre dos efeitos gástricos e plaquetários colaterais 
· Aspectos farmacológicos: absorvendo VO alcançando concentrações plasmáticas máximas em 30 a 60 min. Meia vida de 2 a 4 h. Inativado no fígado
· Efeitos adverso: reações alérgicas na pele 
· Coxibes 
· Sugeridos a pacientes para pacientes em tratamentos com AINEs tenha grandes eventos adverso no trato GI 
· Tomar cuidado com as úlceras péptica 
· Celecoxibe e etoricoxibe 
· Alívio no tratamento osteoartrite e artrite reumatoide
· Administrados VO, absorvidos em concentrações máximas entre 1 a 3 h
· Efeitos adversos: 
· Cefaléia
· Tontura
· Rashes cutâneos 
· Edema periféricos causado por retenção hídrica 
· Parecoxibe
· Pró Fármaco do valdecoxibe
· Via parenteral, intramucosa ou intramuscular
· Níveis sanguíneos máximos agindidos de 30 a 60 min 
· Convertido no fígado em vários metabolitos inativos e tem meia-vida no plasma 
· Evento adverso: 	
· Comprometimento na função renal 
Cap. 34 - A Hipófise E O Córtex Suprarrenal 
Córtex da Suprarrenal 
· Glándula suprarrenal
· Medula interna, secreta catecolaminas 
· Córtex externo, secreta os esteróides da suprarrenal 
· 3 zonas 
· Zona glomerulosa
· Camada mais externa que produz os mineralocorticóides 
· Zona fasciculada
· Produz os glicocorticóides
 
· Zona reticular
· Mais interna, produz precursores de andrógenos 
· Mineralocorticóides
· Regulam o balanço hídrico e eletrolítico
· Glicocorticóides
· Ações difusas no metabolismo de carboidratos e de proteínas 
· Supra Renal 
· Secreta uma mistura de glicocorticóides
GLICOCORTICÓIDES 
· Síntese e Liberação
· Não são armazenados na suprarrenal
 
· Sintetizados sob influência do ACTH circulante secretado na adenohipófise 
· Liberados de maneira pulsátil para a corrente sanguínea 
· Concentração sanguínea é maior durante a manhã e sofre redução gradual ao longo do dia, chegando ao ponto mais baixo durante a noite 
· A liberação de ACTH quanto de CRF é inibida reflexamente pelo consequente aumento nas concentrações sanguíneas de glicocorticóides 
· Precursor biossintético dos glicocorticóides é o colesterol
· Mecanismo de Ação dos Glicocorticóides 
· Iniciam na interação dos fármacos com receptores intracelulares específicos de glicocorticóides pertencente a superfamília dos receptores nucleares
· Ações 
· Efeitos metabólicos e sistêmicos gerais 
· Metabolismo de carboidratos e proteínas 
· Glicocorticóides causam redução da captura e utilização de glicose quanto o aumento de glicogênio, resultando a uma hiperglicemia 
· Aumento do armazenamento de glicogênio
· Síntese reduzida de proteínas e aumento da quebra, levando a uma atrofia do tecido
· Administração de grandes doses por muito tempo pode gerar as características da síndrome de Cushing 
· Glicocorticóides tendem a produzir balanço negativo de cálcio , por reduzirem a absorção de Ca2+ no trato GI e por aumentarem a eliminação pelo rim 
· Efeitos de retroalimentação negativa na adeno-hipófise e no hipotálamo 
· Efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores
· Glicocorticóides endógenos mantém um nível baixo de tônus anti-inflamatório e são agregados em unidades crescentes em resposta a estímulos inflamatórias
 
· Glicocorticóides exógenos são fármacos anti-inflamatórios por excelência e suprimem as manifestações do sistema imune tanto inato como adaptativo
 
· Efeitos adversos 
· Terapia de reposição com glicocorticóides em doses baixas não traz problemas. Em doses elevadas ou administração prolongada: 
· Supressão da resposta a infecções ou lesões 
· Síndrome de Cushing 
	
· Osteoporose 
· Hiperglicemia 
· Desgaste muscular 
· Inibição do crescimento
 
· Efeitos no SNC 
MINERALOCORTICÓIDES 
· Principal mineralocorticóide
· É a aldosterona 
· Função
· Aumentar a reabsorção de Na+ pelos túbulos distais no rim, aumento concomitante na eliminação de K+ e H+
· Síndrome de Conn
· Levando a retenção de Na+ e água, aumentando o volume do líquido extracelular
· Regulação de síntese e liberação de aldosterona 
· O nível de Na+ plasmático baixo ou concentrações plasmáticas de K+ elevadas estimulam diretamente a liberação de aldosterona das células da zona glomerulosa da suprarrenal
· A perda de Na+ também ativa o sistema renina-angiotensina
· Mecanismo de ação 
· Atuapor receptores intracelulares específicos da família dos receptores nucleares 
· Uso clínico dos mineralocorticóides e antagonistas 
· Terapia de reposição de pacientes com doença de Addison