QF - Estrategias de Modificacao Molecular

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Para fazer o planejamento Racional de Fármacos deve-se primeiramente 
 observar a Abordagem Fisiológica e eleger o alvo-terapêutico, que é
representado por uma macromolécula. 
 Se a gente fizer o planejamento molecular de um novo ligante, ou um
análogo ativo, pode-se partir de um substrato natural, e a partir desse,
introduzir, modificações moleculares que sejam guiadas pelas estratégias
clássicas da química medicinal, seja estudando os índices de
complementaridade molecular entre o bioligante receptor com o emprego de
técnicas computacionais, como a modelagem molecular, definindo-se os
diferentes tipos de interações que possam estar envolvidos.
 Porém, nem sempre o bioligante ativo, que é identificado em vitro, a partir
dos bioensaios, vai apresentar o mesmo perfil de biodisponibilidade in vivo.
Não é raro a necessidade de novas modificações, como simplificação
molecular e modificações através do bioisosterismo. Esses ajustes podem ser
mais eficazes quando conhece as contribuições farmacofóricas das diferentes
subunidades estruturais que estão relacionados ao bioligante, que é a
micromolécula.
 Se houver conhecimento dessas subunidades, é possível preservar-las e
garantir que o reconhecimento molecular pelo bioreceptor vai ser
assegurado.
 Uma vez comprovada essa atividade biológica desejada, pode-se chegar a
um novo composto protótipo, que é um candidato a novo fármaco. Esse
novo composto protótipo pode ter sua eficácia otimizada por modificações
estruturais subsequentes que são planejadas de forma a preservar as
propriedades farmacocinéticas detectadas nos bioensaios in vivo.
 Uma vez otimizado o novo protótipo, mantendo as contribuições
farmacofóricas, uma vez também comprovada a ausência de toxidez, vai
chegar a uma "MCE", que é uma nova entidade química, que é
estruturalmente original e pode ser submetida a fases de ensaios pré-clínicos
e ensaios clínicos, resultando, após todas essas etapas, em um novo fármaco. 
 A química medicinal dispõe de diversas estratégias de planejamento
molecular, dentre essas, a simplificação molecular é a que hoje é a mais
empregada.
Estratégias de Modificação Molecular
Planejamento Racional de Fármacos
Qúmica Farmacêutica Medicinal
Thuany e Carlos Daniel
IUPAC: Farmacóforo é definido pelo conjunto de características estéricas
e eletrônicas que são necessárias para o melhor reconhecimento do
fármaco pelo receptor, ou seja para o efeito farmacológico esperado. 
O farmacófero apresenta os requisitos estruturais mínimos necessários
para a atividade 
Quando identifica-se esse farmacóforo, consegue-se identificar a forma
ativa da molécula
Não representa uma molécula real ou associação de grupos funcionais.
Pode ser considerado o maior denominador comum partilhado por um
conjunto de moléculas ativas
Essa defiição vai descartar o mal uso de "farmacóforos" como
funcionalidades químicas simples, como por exemplo, guanidinas
sulfonamidas, imidazolina, Flavona, esteróides
Tem-se os descritores farmacofóricos como: ligação de hidrogênio,
sítio de interação hidrofóbica, sítio de interação eletrostática
Se dois compostos possuem atividades semelhantes frente a um mesmo
receptor-alvo, muito provavelmente suas interações com este receptor
tenham semelhanças e, assim, permitam a identificação de grupamentos
farmacofóricos e de um mapa farmacofórico:
Farmacóforo
Nesse processo, embora a intuição química do químico medicinal vá contribuir
imensamente, identificar e preservar as subunidades farmacofóricas é essencial
ao sucesso do desenho dos novos padrões estruturais pretendidos.
 Como por exemplo, tem-se a cloroidrazida e a benzotiazida, que possuem um
esqueleto em comum, onde a benzoatiazida só irá diferir apenas em um ponto
da ligação em comparação com a clorotiazida. Então imagina-se que a
interações para a atividade irão ocorrer nessa porção semelhante (esqueleto)
da molécula.
Na cefalexina tem-se um esqueleto que é comum a tienamicina, ambos são
antimicrobianos, então possuem essa semelhança que fazem com que haja a
possibilidade de interação e inativação da enzima na bactéria.
Mapa Farmacóforo
O Mapa farmacofórico, é como se pudesse mapear os pontos de interação que
irão ocorrer nessa molécula.
Por exemplo, tipos de interações que a hidroxila pode fazer: interação dipolo,
interação por ligação de hidrogênio com o receptor. Em outro ponto da molécula
(inferior) há um sítio de interação hidrofóbica e na carbonila, pode estar
interagindo por ligação de hidrogênio
Pode-se fazer modificações moleculares nas moléculas, como trocar a hidroxila
por um grupamento que também seja capaz de fazer uma ligação de hidrogênio
(doador de hidrogênio) como por exemplo trocar por NH2, não poderia trocar
por uma metila, porque não faria ligação de hidrogênio. 
Então quando se faz um planejamento a nível de modificações
moleculares, vai alterar a estrutura molecular, porém sempre tendo o
cuidado de mantes, esse mapa farmacofórico que foi previamente
montado, modificando apenas os grupamentos possíveis mas sem
alterar as possibilidades dessas interações a nível do sítio receptor.
É importante, quando monta um mapa farmacofórico, montar pelo menos 3
pontos de ligação, mas pode fazer mais, como no exemplo (b). 
É o alvo que vai determinar as interações necessárias, em qual lugar é
necessário fazer. 
Ao conhecer uma micromolécula que já tem aquele tipo de ação, pode-
se modificar para que tenha uma melhor atividade.
 O Miconazol e Clotrimazol são da mesma família (família dos Azóis) são
antifúngicos, no qual vão ter que ter pelo menos 3 anéis aromáticos, sendo
um anel aromático, heteroaromático:
 O Miconazol tem 3 anéis aromáticos, sendo que 1 é um heteroátomo, e o
Clotrimazol possui 4 anéis aromáticos sendo que 1 é um heteroátomo
Que modificação ocorreu de A para B?
O que o CH3 pode influenciar?
Que modificação ocorreu de B para C ?
O que influenciou?
 - Entrou um CH3 na molécula
 - Normalmente quando insere metila, pode aumentar a taxa de metabolismo,
porque é um ponto facilmente oxidável, podendo se tornar um ácido
carboxílico. Sem olhar os estudos de relação estrutura-atividade, a gente pode
imaginar o que pode estar acontecendo com a taxa de melhora do IC50. 
A inserção de CH3 também pode aumentar a lipossolubilidade da estrutura e
com isso ela pode penetrar melhor nas membranas, pode introduzir um ponto
de interação hidrofóbica... várias possibilidades na inserção da metila. 
 - Entrou outro CH3 na molécula, na região do Nitrogênio
 - Quando insere essa metila, está perdendo um provável ponto de interação a
nível de doador de ligação de hidrogênio, ou um ponto de interação dipolo.
Assim perde-se um grupo farmacóforo que era importante para a minha
atividade biológica. 
Assim, é importante sempre observar as modificações e comparar essas
modificações a nível de atividade biológica
Exemplo para observar como vão ocorrer essas modificações
moleculares, comparando estrutura com atividades biológicas:
 O estudo Relação Estrutura-Atividade vai fazer um somatório das
características químicas e das atividades farmacológicas. 
 Tem por objetivo identificar quais partes de uma molécula são importantes
para a atividade biológica e quais não são, com isso é possível observar quais
são os grupos farmacofóricos. 
 A partir de um composto de interesse, de uma estrutura química que está
sendo pesquisada, seleciona-se derivados estruturalmente relacionados
(semelhantes) e se avalia quais foram os efeitos das modificações químicas
na atividade biológica. Vai avaliar quais são os pontos mais importantes para a
atividade, onde pode-se fazer modificações químicas para melhorar a
atividade biológica.
Enzimas e fármacos são complementares 
Grupos funcionais da enzima e do fármaco devem interagir
A estrutura química de compostos define e determina as suas
atividades biológicas
Relação Estrutura-Atividade (SAR)
Nesses estudos, observa-se que:
Cada composto apresenta uma série de grupos funcionais, os quais podem
interagir como sítio receptor. 
Como identificar quais destes grupamentos são ou não essenciais
para a atividade farmacológica?
Atividade aumentada;
atividade diferente;
menos efeitos colaterais indesejados
maior facilidade de administração ao paciente
Estas informações também são utilizadas para o desenvolvimento de
novos fármacos:
Planejamento Racional de fármacos
E o que fazer após a identificação do farmacóforo e o estudo
de relação estrutura-atividade?
Planejar racionalmente uma série de novas moléculas, as quais
espera-se que tenham propriedade farmacológicas superiores aos
seus precursores.
Bioisosterismo;
Simplicficação molecular
Restrição conformacional;
Hibridação molecular;
Latenciação molecular (pró-fármaco)
Quais são os meios de se modificar a estrutura de um
fármaco?
Bioisosterismo
Melhorar a afinidade, a eficácia e especificidade
Melhorar as qualidades farmacocinéticas
variar as propriedades físico-químicas
 É uma ferramenta muito utilizada extensivamente pelos químicos
medicinais para o planejamento racional de um fármaco. tem como objetivo:
O bioisosterismo foi conhecido através de Irving Langmuir em 1919, no qual
ele citou o princípio do isosterismo: Compostos ou grupos de átomos
tendo o mesmo número de elétrons e átomos.
Exemplo:
H. Erlenmeyer em 1932 fez outras observações a respeito de átomos íons
ou moléculas que tinham o mesmo número de elétrons nas camadas de
valência.
Átomos de uma mesma família são isósteros
Friedman (1951) Acrescentou que Biosisosterismo é um fenômeno
observado entre substâncias estruturalmente semelhantes que apresentam
propriedade biológicas similares.
Burger (1970) Disse que Bioisósteros são compostos ou grupos que
possuem volume e formas semelhantes, aproximadamente a mesma
distribuição eletrônica e exibem características físicas similares, como
lipofilicidade e produzem respostas biológicas similares.
Bioisosterismo
Clássico
Átomos Mono, Di, Tri e Tetravalentes;
Anéis equivalentes
 Atendem as exigências de Langmuir e Erlenmeyer
Não-Clássico
Grupos funcionais
Cíclico x acíclico
Retroisosterismo
Nos bioisósteros Clássicos temos os monovalentes, no qual é possível trocar
uma ligação por outra, pode trocar uma hidroxila por um Iodo, um éter por um
Flúor, um CH3 por um OH.
Nos divalentes pode-se trocar duas ligações, os Trivalentes com 3 e assim
sucessivamente. 
Há também átomos que são tetrasubstituídos como quartenário de amônio,
carbono tetrasubstituído, fósforo, arsênio. Assim como anéis equivalentes, como
o anel benzênico, o tiofeno, a piridina e o pirrol, que podem ser substituídos
entre si:
Bioisósteros Clássicos:
Dentro dos anéis equivalentes, a mais
frequente modificação que se observa
são nos fármacos me-too
Observando o ácido fólico e a Aminopterina temos uma modificação
apenas de uma hidroxila pra um NH2:
Assim observamos como que apenas uma modificação pode alterar
completamente a atividade final de uma estrutura química. 
Também podemos observar a adenina, hipoxantina e 6-mercaptopurina, com
modificações monovalentes também:
Outro exemplo é o fármaco celecoxib, que foi feito uma modificação
monovalente de uma metila para um NH2 e de um flúor para uma metila, assim
houve a adequação da meia-vida do fármaco que antes tinha meia-vida de 211h
mudando para estrutura atual que tem meia-vida de 8 a 12h:
Um exemplo de bioisosterismo divalente é o barbitúrico com o
tiobarbitúrico, onde se tem uma modificação de oxigênio para enxofre, com
duas ligações:
Na procaína e procainamida, tem-se
oxigênio com duas ligações e um NH
também fazendo duas ligações:
Com relação à atividade antitumoral, conseguimos observar as
modificações feitas abaixo e os valores de IC50:
Observa-se que a melhor atividade permaneceu quando temos o Oxigênio
na posição destacada, com um menor valor de IC50.
Trivalentes temos o benzeno e a piridina, onde iremos olhar apenas a
ligação acima destacada em vermelho. Se observarmos a ligação destacada
no benzeno, temos um carbono fazendo 3 ligações, sendo o mesmo
observado na piridina.
Já para o outro fármaco à direita, quando temos o X trocado por Nitrogênio
(N) e o Y por Carbono (CH), temos então a Sulfapiridina. Já quando temos
tanto o X, quanto o Y trocados por Nitrogênio (N), temos então a
Sulfadiazina. Esses então são exemplos de bioisosterismo clássicos
trivalentes.
Bioisosterismo clássico de anéis equivalentes temos todos esses anéis
do benzeno para os destacados no círculo, onde temos 6π; temos os
10π, que também são equivalentes; também os de 14π. 
Então é sempre importante observar quantos elétrons π há no
sistema aromático para que eles possam se enquadrar no
bioisosterismo clássico de anéis equivalentes.
Como exemplo temos aqui a Sulfadiazina e o Sulfametoxazol, onde nós
temos a alteração da piridina na Sulfadiazina por um oxadiazol no
Sulfametoxazol
Já aqui nos antiinflamatórios, temos o Celecoxib que tem o Pirazol; o
Valdecoxib que foi feito uma modificação apenas no anel destacado em
azul onde foi introduzido um Isoxazol; e o Etoricoxib, onde foi introduzido
uma Piridina; sendo anéis equivalentes.
Do Piroxicam para o Tenoxicam temos a modificação de um Anel
Benzênico para um Tiofeno. Observa-se que com isso houve um
aumento do tempo de meia vida, onde o Tenoxicam é administrado apenas
uma vez ao dia, enquanto o Piroxicam é duas vezes ao dia.
No planejamento do Sildenafil e o Vardenafil, observa-se a inserção desses
anéis que são semelhantes, tendo a mesma quantidade de elétrons π, mas
que são estruturalmente diferentes.
Cíclico X Acíclico
de Grupamentos Funcionais
a partir do Retroisosterismo
No Bioisosterismo não-clássico, temos uma regra um pouco diferente.
Eles não irão atender às regras eletrônicas e estéricas dos bioisósteros
clássicos, mas irão produzir uma atividade biológica similar. 
Todos esses destacados nos quadradinhos, podem ser interconvertidos
quando trocados entre si. 
Um Bioisosterismo não-clássico, eles mimetizam arranjos espaciais,
propriedades eletrônicas e propriedades físico-químicas.
Temos então Bioisosterismo não-clássico:
Quando observamos o Bioisosterismo não-clássico Cíclico X Acíclico,
podemos ver na imagem abaixo uma estrutura totalmente acíclica (aberta)
(seta azul), com uma possibilidade de rotação de ligações Carbono-
Carbono e ligações simples (seta verde).
Quando é inserido um Tiofeno (destacado em vermelho) nessa região,
estamos tornando a molécula mais rígida, da mesma forma se for inserido
um anel na região destacada em amarelo. 
Isso faz com que tenhamos uma rigidez maior na molécula,
mantendo aquele grupamento funcional um pouco mais
parado/fixo em determinada região para que ele possa ter uma
maior interação a nível de sítio-receptor.
Acima, observamos a mesma situação, onde temos os anéis B e C, que são
estruturalmente rígidos. Já na molécula destacada com a seta, temos a
possibilidade total de rotação da ligação destacada em azul, enquanto
que na molécula do lado foi inserida uma ligação dupla (destacado em
vermelho) fazendo com que esses grupamentos fiquem mais rígidos,
formando como se fosse um ciclo.
No Bioisosterismo não-clássico de Grupos funcionais, podemos introduzir
grupos funcionais que façam com que essas estruturas tenham uma
interação semelhante, e que são estruturas que não se enquadram na
regra do bioisosterismo clássico, mas possuem propriedades semelhantes
como o pKa, sendo esses grupamentos funcionais introduzidos de modo
que tenhamos também uma atividade a nível de sítio-receptor.
Losartan
Na descoberta do Losartan, que também está relacionada ao
bioisosterismo clássico de grupos funcionais, temos o precursor do
Losartan, que apresenta um grupamento ácido carboxílico terminal e a
partir disso foi feita uma modificação para um grupamento tetrazol, onde
este grupamento apresenta também uma propriedade ácida
(apresentando um hidrogênio ácido) que mantém as propriedades de
interação a nível de sítio-receptor.
Com essa alteração também foi observado uma melhora na atividade
biológica (IC50 = 0,59 mg/kg)No exemplo acima temos no caso da Indometacina, o ácido hidroxâmico
(destacado em vermelho) inserido no lugar do ácido carboxílico, sendo
o ácido hidroxâmico metabolicamente mais estável.
Na substituação com tetrazol, a molécula foi 10x mais seletiva para o
receptor de AMPA do que o próprio precursor carboxílico.
Nesse outro exemplo, também de grupos funcionais, foi inserido um ácido
fosfônico (1), um tetrazol (2) e um N-metil-sulfonil-carboxamida (3).
1
2
3
Ainda dentro do bioisosterismo não-clássico, aqui já temos exemplos de
retroisosterismo, que é baseado na inversão de um grupamento funcional,
como se pode observar acima.
Se observarmos o Zileuton, que é um inibidor da 5-lipoxigenasse com ação
antiasmática, foi feito um retroisomerismo com a modificação de uma
hidroxila que estava no final da molécula e passou para outra posição
conforme destacado acima. Com isso, teve-se uma adequação ao tempo de
meia-vida, biodisponibilidade oral e potência inibitória.
Simplificação Molecular
Uma outra estratégia de modificação molecular é a Simplificação Molecular
Esta foi inicialmente empregada na obtenção de compostos
estruturalmente mais simples, a partir de protótipos naturais ativos,
estruturalmente complexos.
Inicialmente, essa estratégia foi empregada, em seus primórdios, sem o
prévio conhecimento das diferentes contribuições farmacofóricas das
subunidades estruturais do protótipo, sendo feita de forma aleatória.
Não havia um estudo prévio, era uma aplicação empírica.
Então em todos os processos de planejamento racional de novos bioligantes
ou compostos-protótipos, deve-se considerar as eventuais contribuições
toxicofóricas e farmacofóricas das subunidades estruturais destes protótipos
que foram estudados ou até mesmo os bioligantes, principalmente ao nível
do retículo microssomal hepático, responsável por oxidações dependentes
do CYP450, que são essenciais para a bioformação de substâncias esdógenas
e ao correto funcionamento de funções fisiológicas vitais.
É importante observarmos que a presença de grupamentos funcionais
eletrofílicos, como por exemplo aceptores de Michael ou mesmo epóxidos; e
subunidades estruturais extensamente coplanares, devem ser considerados
como um atributo potencial de hepato e citotoxicidade, e que esses grupos
funcionais eletrofílicos devem ser evitados. Dessa forma, se forem
identificados esses grupamentos, é importante se observar para que sejam
removidos. Quando removemos esses grupamentos, estamos então fazendo
uma estratégia de simplificação molecular. 
Atualmente, os avanços que são observados no estudo da relação entre
estrutura química e atividade biológica, já permitiram que essa estratégia
passasse a ser empregada de forma racional, preservando as
subunidades farmacofóricas previamente identificadas no composto
protótipo eleito, sendo de origem natural ou até sintética.
Nesse exemplo bem clássico, temos a estrutura da Petidina, que vai se
caracterizar pela presença de um sistema piperidínico (similar ao que
encontramos na morfina), em que esse carbono 4 é um carbono
quaternário e encontra-se ligado a um anel benzênico. Então esse carbono
corresponde ao grupo farmacofórico clássico dos hipno-analgésicos
opiáceos. Conseguimos então observar como foi feita essa simplificação,
onde foi mantido o grupo importante, gerando então a estrutura da Petidina.
Um outro exemplo é a Quinina, que é um dos principais componentes da
casca de Cinchona officinalis. Esse alcaloide originou a Mefloquina a partir de
simplificação molecular simplificada planejada. Os derivados antimaláricos da
classe dos hidroximetilquinolínicos ou quinolinometanois são exemplificados
pela Mefloquina, onde o processo de simplificação molecular que a originou,
compreende basicamente a modificação do anel tropânico da quinina para
o sistema piperidínico como podemos observar na imagem.
Outro exemplo de simplificação molecular é o planejamento do Zomepirac a
partir da Indometacina, onde ambos fármacos são antiinflamatórios não-
esteroidais, inibidores da enzima Prostaglandina Endoperóxido.
O planejamento do Zomepirac foi inspirado pela necessidade de se excluir
esse sistema indólico destacado no protótipo, que foi responsável por efeitos
adversos no SNC provocado pela Indometacina e seus metabólitos
Restrição Conformacional
Introdução de metileno para restringir a rotação de uma determinada
ligação;
Uso de grupamentos funcionais que formem ligação de hidrogênio
intramolecular;
Introdução de insaturação para fixar a posição relativa de substituintes.
Uma outra estratégia de modificação molecular é a Restrição
Conformacional, que é amplamente utilizada no desenho de fármacos e
pode se caracterizar por algumas características como:
Com isso, reduzimos a flexibilidade do fármaco e aumenta a afinidade e a
seletividade.
Nessa imagem temos o exemplo de uma mesma estrutura molecular
hipotética que apresenta 2 grupos funcionais terminais (A e B), porém ele
tem várias conformações possíveis pois temos ligações sigma presentes, que
nos leva a diversas possibilidades de conformações onde temos um estado
de grande desordem e uma entropia elevada. 
Destacado pela seta verde, observamos a estrutura do receptor hipotético
contendo sítios complementares (A' e B'), onde o grupamento A interage com
A' e o grupamento B interage com B'.
No entanto. apenas a conformação destacada em amarelo, que é uma
conformação aberta, vai conseguir interagir eficientemente com o receptor,
desencadeando assim um efeito biológico. Teremos um estado altamente
ordenado, com uma entropia pequena.
Porém, qual a probabilidade de termos a maior parte dessa estrutura com
essa conformação? - Uma probabilidade bem pequena. 
Já quando temos um análogo ciclizado, destacado pela seta azul, temos uma
entropia reduzida, pois fizemos com que houvesse uma rigidez na molécula,
deixando esses grupamentos parados em determinada conformação levando
a uma maior probabilidade de interação. Então a conformação ciclizada é
praticamente única e vai interagir eficientemente com o receptor,
desencadeando o efeito biológico. Temos assim um estado altamente
ordenado, com uma entropia pequena.
Então a Restrição Conformacional vem exatamente pra isso, para que a gente
consiga fazer com que a micromolécula tenha uma maior interação com o
receptor, fazendo restrições naquelas conformações possíveis. 
Nesse exemplo acima, se a gente faz uma restrição na Remoxiprida inserindo
um grupo CH2, formamos a Indolinona, que é um antagonista D2 seletivo,
favorecendo com que que a carbonila fique para cima e que o grupamento
halogênio (Cl) fique nessa conformação.
O mesmo ocorre nesse exemplo da Procainamida para Tiaprida. Aqui vemos
a inserção de uma metoxila (seta azul). A metoxila é um indutor de ligação
de hidrogênio intramolecular (linha pontilhada vermelha).
Essa ligação de hidrogênio intramolecular faz com que a estrutura se torne
rígida, formando uma espécie de "ciclo" e faz com que ocorra menor
possibilidade de rotação nessa região da molécula, o que faz com que a
carbonila fique sempre para esse lado da molécula ("pra cima").
Da Tiaprida para Sultoprida, temos a inserção de um CH2 na molécula na
região destacada pela seta vermelha, reduzindo as conformações nessa
região da molécula.
Da Mianserina para o seu análogo, também observamos a inserção de um
CH2, tendo a formação de um ciclo, aumentando a rigidez da molécula.
No exemplo da Serotonina para o Sumatriptam ocorre apenas uma pequena
modificação molecular por grupos funcionais, um bioisosterismo não-clássico
Do Sumatriptam para o Zolmitriptam, Almotriptam e Rizatriptam, temos
inserções de anéis.
Na Hibridação Molecular, temos uma condensação de partes da estrutura
de dois compostos distintos com o objetivo de obtenção de novas
propriedades farmacológicas. 
Hibridação Molecular
Duas moléculas que se ligam no mesmo alvo, ou;
Duas moléculas que se ligam em alvos diferentes.
No exemplo acima temos a Cocaína, a Serotonina e o Tropisetron. O
Tropisetron é um híbrido daCocaína e Serotonina.
Pega-se então para realizar a hibridação:
As porções destacadas em cada molécula foram utilizadas na formação do
híbrido.
Nesse exemplos temos duas moléculas que se ligam no mesmo alvo.
nesse caso os Inibidores de Transcriptase reversa: Efavirenz e Capravirine.
Em vermelho e em azul estão as porções que foram aproveitadas das
moléculas, surgindo assim um híbrido, que também é um Inibidor de
Transcriptase Reversa.
A terapêutica do século XXI pode ser utilizada principalmente para doenças
neurodegenerativas. Então temos aqui moléculas que vão se ligar em
alvos diferentes, para doenças multifatoriais (como: diabetes, doenças
cardiovasculares, câncer e doenças neurodegenerativas). Então é
interessante observarmos que diferentes abordagens farmacológicas podem
oferecer possíveis formas de superação dos problemas que surgem a partir
do uso de tais drogas. 
Quando um único medicamento não é suficiente para tratar de forma eficaz
uma doença, podemos utilizar uma terapia medicamentosa múltipla, como o
MMT, também referido como um coquetel ou combinação de drogas. É o que
vemos muito hoje em dia, como por exemplo idosos e familiares de forma
geral que utilizam vários medicamentos para o tratamento de doenças
multifatoriais. Geralmente um MMT é composto por duas ou três diferentes
drogas que combinam diferentes mecanismos terapêuticos, mas essa
abordagem normalmente é bastante desvantajosa para pacientes que tem
problema de comprimento, que vão utilizar. 
Uma segunda abordagem pode ser a medicação de múltipla composta por
MCM, que também é referida como uma combinação de drogas em um único
comprimido, o que implica a incorporação de drogas diferentes para a
mesma formulação afim de simplificar regimes de tratamento e melhorar a
complacência do paciente. São aquelas associações que vemos, como por
exemplo: diuréticos com anti hipertensivo, etc.
Existe também uma terceira estratégia que está imergindo agora, com base
no pressuposto de que um único composto pode ser capaz de atingir
múltiplos alvos levando a um efeito terapêutico a partir da estraégia de
hibridação molecular.
Temos aqui a Quinolina, Isatina e a Tiouréia, que por hibridação molecular de
suas moléculas, vão levar à fármacos com atividade antitumoral para câncer
de mama.
No exemplo acima podemos observar a Doença de Chagas, que é uma
doença negligenciada, e normalmente seu tratamento é realizado a partir do
Megazol, que é bem conhecido. 
Para o planejamento dessa estrutura molecular da Brazilizona A, foi utilizada
uma hibridação entre o Megazol e a Guanil-hidrazona. 
As hidrazonas têm demonstrado recentemente que elas tem uma certa
atividade tripanocida, sendo capazes de lisar os tripomastigotas de T. cruzi. 
Então o conceito de criação para esses compostos, principalmente explorou a
introdução da poção aril-hidrazona (em azul) para o a formação do
heterociclo. Então ele foi destinado a conferir à essas novas moléculas um
captador de radicais que poderia reduzir o estresse oxidativo induzido pela
formação de partículas nitro que são tóxicas. Esses autores também tiveram
interesse em adicionar como alguns derivados da hidrazona e mostrar um
perfil tripanocida provavelmente devido à interaçãoo com a cruzitaína e o T.
cruzi. 
A Brazilizona A possui uma IC50 = 5,5 µM e foi planejada e sintetizada por
pesquizadores da UFRJ.