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65 HEMATOLOGIA CLÍNICA Unidade II 5 ALTERAÇÕES BENIGNAS DOS LEUCÓCITOS Os leucócitos participam das respostas inflamatórias e imunológicas do organismo, conforme mencionado na unidade I. Neste momento, vamos considerar o diagnóstico das alterações qualitativas (morfológicas) e quantitativas dos leucócitos. Quando o indivíduo apresenta aumento do número de leucócitos, ou seja, leucocitose, devemos verificar qual tipo específico de leucócito está afetado. A leucocitose pode ser uma resposta fisiológica ou indicar presença de infecções, contra bactérias, vírus, fungos e protozoários e, ainda, estar associada às neoplasias como as leucemias. Assim, é importante indicar qual tipo de leucócito está elevado, ou seja, em maior quantidade. 5.1 Leucocitoses: neutroflilias, linfocitoses (reacionais e atipias) e eosinofilias Geralmente, a presença de infecções bacterianas cursa com aumento do número de neutrófilos (neutrofilia), as viroses são acompanhadas de linfocitose e nas infecções parasitárias e alergias verifica‑se eosinofilia. A leucocitose fisiológica ocorre, por exemplo, nas seguintes situações: gestação e neonato, em que há aumento basal de granulócitos na medula óssea. Também há leucocitose após liberação de adrenalina, como ocorre após esforço físico. Nesse caso, os neutrófilos da periferia do vaso sanguíneo sofrem desmarginalização, o que causa uma pseudoneutrofilia. É por isso que o paciente deve evitar exercícios físicos antes da coleta de sangue para realização do hemograma (OLIVEIRA, 2007). As neutrofilias podem ter causa congênita ou adquirida. Vejamos algumas causas. • Congênitas: — Neutrofilias hereditárias: aumento de produção e liberação na medula. — Deficiência de CD11/18 na membrana dos neutrófilos: impede o neutrófilo de aderir ao endotélio vascular. Não ocorre a migração para os tecidos. • Adquiridas: — Leucemia mieloide crônica (LMC). — Infecções por bactérias: estafilococos, pneumococos, menogococos. — Infecções por fungos: Actinomyes. 66 Unidade II — Infecções por vírus: vírus da raiva, poliomielites, herpes‑zóster, varíola e catapora. — Inflamações: pancreatite, apendicite, gota, febre reumática e artrite reumatoide. — Distúrbios metabólicos: eclampsia e cetoacidose. — Hemorragias aguda: aumento de produção, sobretudo de desmarginalização. — Hemólises agudas: aumento de produção, sobretudo de desmarginalização. — Estresse súbito: aumento da desmarginalização. — Tabagismo: aumento de produção e liberação. — Uso de corticoides: aumento da liberação medular, aumento da desmarginalização e diminuição de migração para o tecido. — Terapia com G‑CSF: para estimular a produção de células‑tronco na medula óssea. Usada em casos de transplante de medula óssea. — Pós‑esplenectomia: diminui o sequestro de neutrófilos no baço. As neutrofilias agudas geram discreta leucocitose (entre 15.000 e 20.000/mm3), como ocorre nos casos de aumento de desmarginalização e infecções locais como nas amigdalites, otites, furúnculos e faringites. Já nas infecções mais extensas, como na pneumonia, pancreatite, apendicite, colecistite, peritonites e meningintes, a leucometria pode ser superior a 50.000/mm3. Nas neutrofilias mais extensas, pode ser verificado o desvio à esquerda, ou seja, o aumento de bastonetes ou das formas imaturas que não devem estar presentes, normalmente, no sangue periférico de um indivíduo saudável. Isso ocorre, principalmente, nas infecções bacterianas, no tratamento com G‑CSF, GM‑CSF, nos queimados, na gestação e nos politraumatizados. Quando o desvio à esquerda é extremo ou as células imaturas sugestionarem leucemias, mesmo na ausência de anemia ou trombocitopenia, denomina‑se reação leucemoide. É o que ocorre em infecções graves como em certas pneumonias, meningites, tuberculose e em estados inflamatórios importantes (OLIVEIRA, 2007). O desvio à esquerda pode ser ainda do tipo escalonado e não escalonado. No tipo escalonado, a proporção de segmentados é maior que a de bastonetes e assim por diante, ou seja, a hierarquia maturativa é preservada. Já no tipo não escalonado, algum subtipo de neutrófilo mais imaturo está em maior proporção que um mais maduro, é o que ocorre, por exemplo, na leucemia mieloide crônica. Mais adiante, estudaremos que outros exames são necessários para o diagnóstico de LMC. Vamos comparar dois leucogramas. 67 HEMATOLOGIA CLÍNICA Tabela 2 – Exemplo de desvio à esquerda escalonado em paciente com infecção bacteriana % /mm3 Leucócitos 25.000 Neutrófilos: 95 23.750 ‑ Promielócitos 0 0 ‑ Mielócitos 1 250 ‑ Metamielócitos 10 2.500 ‑ Bastonetes 24 6.000 ‑ Segmentados 60 15.000 Linfócitos 3 750 Monócitos 2 500 Eosinófilos 0 0 Basófilos 0 0 Tabela 3 – Desvio à esquerda não escalonado em paciente com leucemia mieloide crônica % /mm3 Leucócitos 90.000 Neutrófilos: 88 23.750 ‑ Promielócitos 3 79.200 ‑ Mielócitos 20 18.000 ‑ Metamielócitos 5 4.500 ‑ Bastonetes 10 9.000 ‑ Segmentados 50 45.000 Linfócitos 3 2.700 Monócitos 2 1.800 Eosinófilos 3 2.700 Basófilos 4 3.600 Lembrete O processo de granulopoese ocorre na medula óssea e gera promielócitos, mielócitos, metamielócitos, bastonetes e segmentados. Apenas bastonetes e segmentados são verificados no sangue periférico de indivíduos saudáveis. E quais as etapas desde o recrutamento dos neutrófilos até a morte do patógeno? A sequência de eventos que ocorre com o neutrófilo são quimiotaxia, adesão do neutrófilo ao endotélio vascular, migração para o tecido (diapedese) e fagocitose do patógeno. 68 Unidade II Inicialmente, sinais quimiotáticos produzidos pelo patógeno e pelas células do hospedeiro recrutam neutrófilos da medula óssea para a corrente sanguínea, entre estes: PAF, IL‑1, TNF, endotoxinas, C5a, peptídeos quimiotáxicos e leucotrieno B4. Esses fatores estimulam a expressão de moléculas de adesão da família das selectinas (E, P‑selectinas) e das integrinas (ICAMS) pelas células endoteliais próximas ao local da inflamação. Na diapedese, as quimiocinas permitem a migração dos neutrófilos para o tecido, através dos espaços interendoteliais. Na maior parte das inflamações, os neutrófilos predominam durante as primeiras 6 a 24 horas, mas, após migrarem para os tecidos, a vida média é de 24 a 48 horas. A partícula a ser fagocitada é reconhecida pelo neutrófilo e, após a sua ligação com os receptores neutrofílicos, inicia‑se a formação do fagolisossomo, que é a junção do vacúolo fagocitário com a membrana de um grânulo lisossomal. Os mecanismos envolvem a formação de peróxido de hidrogênio (H2O2) que na presença de mieloperoxidase e um cloreto (Cl‑), produz um radical hipocloroso (HOCl‑) com potente ação antioxidante antimicrobiana. Outras substâncias presentes nos grânulos neutrofílicos induzem a morte bacteriana: proteína aumentadora da permieabilidade bacteriana (BPI), lisozima, proteína básica principal, hidrolases ácidas, entre outras. Após o influxo de neutrófilos, ocorre a migração de monócitos que se transformam em macrófagos no tecido. Os macrófagos não morrem no foco inflamatório como os neutrófilos, eles atingem os vasos linfáticos e migram para os linfonodos drenantes. O processo inflamatório se finaliza quando os macrófagos fagocitam os restos celulares e promovem a síntese dos componentes da matriz extracelular. Algumas vezes, a homeostase do tecido não é restabelecida e pode ocorrer destruição tecidual secundária, o que contribui para a cronicidade de doenças inflamatórias crônicas e de doenças autoimunes. Por que isso ocorre? Os neutrófilos apresentam enzimas lisossômicas em seus grânulos e espécies reativas de oxigênio e nitrogênio que podem danificar o endotélio vascular, destruir a estrutura óssea e as cartilagens. Isso explica o desencadeamento de patologias como a artrite gotosa, por exemplo. 5.2 Leucopenias: neutropenias e linfopenias Na vigência de leucopenia, é importante determinar qual célula está diminuída. As principais causas de leucopenias são diminuiçãodo número de neutrófilos (neutropenia) ou de linfócitos (linfopenia). A neutropenia está presente quando o valor absoluto é menor de 2.000/mm3. Quanto menor o valor absoluto de neutrófilos, maior é o risco de infecções. Defeitos na produção medular e lesão induzida por fármacos são as causas mais frequentes de neutropenia (OLIVEIRA, 2007). Vejamos exemplos de fármacos que causam neutropenia: • Antibióticos: penicilinas, cloranfenicol, rifampicina, isoniazida. • Quimioterápicos. 69 HEMATOLOGIA CLÍNICA • Antimaláricos: quinina, primetamina, dapsona. • Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína. • Anti‑inflamatórios: ibuprofeno, indometacina, fenilbutazona. A exposição à radiação e ao benzeno pode resultar em mielodisplasia ou leucemia, que podem ser acompanhadas de neutropenia. A migração de células neoplásicas de tumores de mama, pulmão, próstata também pode acarretar neutropenia. Há pacientes neutropênicos que permanecem assintomáticos, especialmente aqueles com contagem superior a 1.000/mm3. Quando os sintomas surgem, há risco de infecções bacterianas, por exemplo, no caso do aparecimento de febre, ou neutropenia acompanhada de anemia e/ou plaquetopenia. No caso das viroses, na primeira semana, causam neutropenia, com presença de linfócitos atípicos. Na neutropenia autoimune, ocorre a destruição de neutrófilos por anticorpos antineutrofílicos, o que aumenta a necessidade de produção medular. No lúpus eritematoso sistêmico, ocorre aumento de IgG na superfície de neutrófilos que são destruídos. Algumas síndromes também cursam com neutropenia. Na síndrome de Felty, ocorre artrite reumatoide com esplenomegalia e neutropenia, que costuma ser grave. Na síndrome de Kostmann, a neutropenia também é grave, desde a vida intrauterina, com quadros de pneumonia, gengivite e enterite. Na síndrome de Shwachman‑Diamond, o paciente apresenta neutropenia grave desde o período neonatal, em geral, abaixo de 500 neutrófilos/mm3, com disfunção exócrina do pâncreas, retardo de desenvolvimento, anormalidades esqueléticas e baixa estatura. E na síndrome de Chédiak‑Higashi, ocorre neutropenia, com presença de granulações azurófilas grosseiras nos neutrófilos e também nos monócitos e linfócitos. Os pacientes também apresentam albinismo oculocutâneo e fotofobia (OLIVEIRA, 2007). A neutropenia pode ocorrer também pela falta de liberação dos granulócitos da medula óssea. Vejamos alguns casos: na mielocatexia, a maturação neutrofílica ocorre normalmente, mas os neutrófilos não são liberados para o sangue, o que acarreta neutropenia grave; na síndrome dos leucócitos preguiçosos, a medula também tem neutrófilos maduros, mas estes apresentam um defeito primário de motilidade, o que impede a liberação para o sangue periférico. A seguir, apresentamos os principais mecanismos fisiopatológicos das neutropenias (OLIVEIRA, 2007). I – Diminuição da produção A) Por falha na proliferação: • Congênitas: — Síndrome de Kotsmann. — Síndrome de Shwachman‑Diamond. — Síndrome de Chediak‑Higashi. — Neutropenia neonatal com hipertensão materna. 70 Unidade II • Adquiridas: — Radiação, benzeno, cochicina. — Drogas citotóxicas. — Infecções bacterianas: febre tifoide e paratifoide (salmonelose). — Infecções virais: HCV, estágios avançados de HIV, parvovírus B19. — Fases finais de septicemia. — Anemia megaloblástica. — Alcoolismo. — Leucemias agudas. — Alguns tipos de câncer com metástase. B) Por falha na maturação: • Congênitas: — Deficiência de transcobalamina II. — Neutropenias congênitas com disgranulocitopoiese. • Adquiridas: — Mielodisplasias. II – Aumento da destruição periférica ou do consumo: • Congênitas: — Neutropenia aloimune neonatal. — Síndrome de Felty. — Síndrome de Sjögren. • Adquiridas: — Virais: sarampo, rubéola, dengue, febre amarela. — Neutropenias autoimunes. — Lúpus eriteramoso sistêmico (LES). 71 HEMATOLOGIA CLÍNICA III – Alteração na distribuição dos neutrófilos: • Pseudoneutropenia. • Hiperesplenismo. IV – Falha na liberação dos neutrófilos da medula óssea: • Síndrome do neutrófilo preguiçoso. • Mielocatexia. Já a linfopenia ou linfocitopenia está presente quando o número de linfócitos está abaixo de 1.500/mm3, sendo grave quando abaixo de 700/mm3. A maior parte dos casos de linfopenia é do tipo transitória e quando são de longa duração, sugerem defeito na imunidade celular. As principais causas de linfopenia são o uso de medicamentos e imunodeficiência. Alguns exemplos de infecções virais são o vírus da imunodeficiência humana (HIV), influenza, Sars‑CoV‑2, vírus da hepatite e sarampo. Outras causas incluem a desnutrição proteica‑energética, que contribui para a alta prevalência de infecções. Outras situações, por exemplo, paciente hospitalizado com linfopenia, outras causas de neutropenia são cirurgias, infecções e uso de corticoides. No quadro a seguir, estão listados os principais mecanismos e causas de linfopenia. Quadro 9 – Mecanismos e causas de linfopenia Produção diminuída Desnutrição proteica‑calórica Imunodeficiências Deficiência de zinco Destruição aumentada Aids Radioterapia Quimioterapia antineoplásica Lúpus eritematoso sistêmico Redistribuição Influenza Anestesia, cirgurgia Terapia glicocorticoide Adaptado de: Oliveira (2007). 72 Unidade II 5.3 Alterações morfológicas dos leucócitos Além das alterações quantitativas reportadas no hemograma, é igualmente importante que o analista laboratorial reporte as alterações qualitativas, ou seja, morfológicas, evidenciadas na análise do esfregaço sanguíneo. Pode ocorrer, inclusive, a necessidade de contato imediato com o clínico devido à gravidade da patologia associada à alteração morfológica. É o que ocorre, por exemplo, na presença de blastos no hemograma, que são característicos das leucemias agudas. A presença de granulações tóxicas, vacúolos citoplasmáticos e inclusões anormais, linfócitos atípicos e blastos (células imaturas) devem ser reportadas no hemograma. Figura 43 – Blastos Uma das inclusões observadas é o bastonente de Auer, uma inclusão citoplasmática em forma de bastão fino, de coloração avermelhada (às vezes, estão dispostos formando feixes), que pode estar presente em blastos da linhagem mieloide e em promielócitos. A presença dessas inclusões não ocorre em blastos da linhagem linfoide, portanto, são considerados marcadores de leucemia mieloide aguda. Figura 44 – Bastonetes de Auer em promielócitos (seta) Fonte: Bennett et al. (2000, p. 1197). 73 HEMATOLOGIA CLÍNICA Há também os corpos de Döhle, que são inclusões de cor azul‑acinzentada únicas ou múltiplas, presentes na periferia de neutrófilos. Indicam a presença de anomalia de May‑Hegglin quando associado à trombocitopenia e a plaquetas gigantes. Também podem estar presentes em pacientes que fazem uso de fatores de crescimento como o G‑CSF. Outra alteração que pode ser encontrada em neutrófilos ocorre na anomalia de Pelger‑Hüet. Na forma heterozigótica, os neutrófilos são hiposegmentados, sem alteração da coloração do citoplasma e das granulações. O aspecto do núcleo lembra óculos (pince‑nez) e pode estar presente em cerca de 40 a 70% dos neutrófilos. Já na forma homozigótica, o núcleo é único, ovalado ou arredondado. Eosinófilos e basófilos também exibem menor lobulação. Apesar da alteração qualitativa das células, não há prejuízo da função, ou seja, os neutrófilos realizam normalmente a fagocitose e destroem os microrganismos. Entretanto, essas formas morfológicas devem ser reportadas no resultado do hemograma. Devido à presença de assincronismo de maturação entre o núcleo e o citoplasma, é importante diferenciar os casos de Pelguer‑Hüet do quadro de desvio à esquerda, comum nas infecções bacterianas. Essas alterações também podem ser vistas em casos de leucemia mieloide crônica e na síndrome mielodisplásica, sendo denominados neutrófilos pelgueroides ou pseudo‑Pelger Hüet. Figura 45 – Neutrófilo pelgueroide A presença de atipias linfocitárias tambémdeve ser reportada e vale ressaltar que existem muitas variações morfológicas benignas (reacionais a vírus) ou malignas relacionadas à leucemia linfocítica crônica e linfomas não Hodgkin. Nessas situações, os linfócitos podem apresentar intensa basofilia citoplasmática, menor relação núcleo/citoplasma, fenda na cromatina, projeções citoplasmáticas, cromatina mais frouxa ou muito densa (lembrando aspecto de terra rachada), entre outras alterações. Na suspeita de alterações associadas às neoplasias, há necessidade de exames complementares, como a imunofenotipagem. 74 Unidade II Figura 46 – Linfócito atípico, com presença de projeções citoplasmáticas (leucemia de células cabeludas, do inglês hairy cell leucemia) Em neutrófilos, podem ocorrer granulações tóxicas, vacúolos e hipersegmentação. As granulações tóxicas são grânulos grosseiros de cor roxa que ocorrem em resposta às infecções e inflamações. A presença de vacúolos citoplasmáticos também pode ocorrer nesses casos e são consequência da fusão entre o grânulo e o vacúolo fagocítico. Já a hipersegmentação (presença de mais de 5 lóbulos) pode ser encontrada em pacientes com anemia megaloblástica. Figura 47 – Granulações tóxicas em neutrófilo segmentado 6 NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS As alterações neoplásicas compreendem, de acordo com a classificação da OMS para tumores do tecido hematopoético e linfoide, as doenças mieloproliferativas, mielodisplásicas, leucemias mieloides agudas, neoplasias de células precursoras B e T e neoplasias de células maduras B, T e NK. Historicamente, os sistemas classificatórios das neoplasias hematológicas consideraram os recursos tecnológicos disponíveis na época. O primeiro sistema de classificação, estabelecido por franceses, americanos e britânicos, denominado FAB (french‑american‑british), em 1976, considerou apenas os aspectos morfológicos das leucemias agudas (BENNETT et al., 1976). 75 HEMATOLOGIA CLÍNICA Em 1985, o Grupo Europeu para Caracterização Imunológica das Leucemias (EGIL) (European Group for Immunophenotyping Leukemias) estabeleceu a classificação das leucemias a partir do estudo imunofenotípico das células em concordância com os aspectos morfológicos (BENNETT et al., 1976). Em 1997, foi proposta a classificação da OMS que estratificou as neoplasias de acordo com a morfologia, imunofenótipo e alterações citogenéticas (HARRIS et al., 1999). Essa classificação é amplamente utilizada e tem como objetivo o entendimento e tratamento das neoplasias hematológicas. As leucemias são neoplasias que ocorrem na medula óssea e podem ser classificadas de acordo com a velocidade de sua evolução e do tipo de célula afetada. As leucemias agudas se instalam rapidamente no paciente, em dias ou semanas, os sintomas já são evidentes e as células presentes são os blastos, que são imaturas e se multiplicam rapidamente. Já as leucemias crônicas se instalam mais lentamente, até vários meses e, muitas vezes, o paciente não tem os sintomas que caracterizam a doença. Em relação à incidência, a leucemia é o câncer mais comum na população com até 20 anos de idade, sendo, nessa faixa etária, o subtipo LLA o mais frequente. Enquanto que na população entre 20 e 49 anos, o subtipo mais frequente é a LMA e acima dos 50 anos, a LLC (leucemia linfocítica crônica) e LMC (leucemia mieloide crônica) são as mais diagnosticadas (INCA, 2021). De acordo com o Instituto Nacional do Câncer (Inca), a leucemia foi o 13° tipo de câncer mais comum em 2017, no Brasil. Em relação à mortalidade, os óbitos por leucemia representam 3,1% do total de mortes por câncer em 2017, sendo o 8º tipo de neoplasia que apresenta maior mortalidade (INCA, 2021). Os avanços no tratamento das leucemias permitem que, atualmente, a taxa de sobrevida de paciente com LLA seja superior a 5 anos, em 90% dos casos em crianças. Já a LMA, em crianças, é uma doença de pior prognóstico. As leucemias agudas compreendem um grupo heterogêneo de neoplasias que tem como característica principal a proliferação descontrolada e o bloqueio na maturação e diferenciação das células‑tronco hematopoiéticas, o que resulta no acúmulo de progenitores anormais (blastos) na medula óssea, sangue periférico e outros tecidos e, ainda, na diminuição da produção de hemácias, granulócitos e plaquetas. Conforme a linhagem celular afetada pelo bloqueio maturativo, as leucemias agudas podem ser classificadas em mieloide ou linfoide, ou seja, leucemia mieloide aguda (LMA) ou leucemia linfoblástica aguda (LLA). Lembrete As células mieloides originam hemácias, neutrófilos, eosinófilos, basófilos e plaquetas. As células linfoides originam os linfócitos. 76 Unidade II Há casos em que os blastos se caracterizam pela expressão concomitante de marcadores linfoides e mieloides, originando as leucemias bifenotípicas. Também pode ocorrer dos blastos não apresentarem marcadores específicos para as linhagens linfoide ou mieloide, originando as leucemias indiferenciadas. Na maioria das vezes, a etiologia das leucemias é desconhecida, mas alguns fatores de risco estão relacionados. Vejamos quais: • Benzeno: solvente utilizado na produção de produtos farmacêuticos, borrachas, produtos químicos e tintas. A exposição ao benzeno aumenta o risco de LLA e LMA. • Radiação ionizante: raios X e gama provenientes de procedimentos médicos (radioterapia). O grau de risco depende da dose de radiação. Aumenta a incidência de LLA e LMA. • Quimioterápicos: algumas classes de medicamentos usadas no tratamento de neoplasias e doenças autoimunes aumentam o risco de LLA e LMA. • Alguns vírus: vírus linfotrópico de células T humanas do tipo 1 (HTLV‑1) e o vírus Epstein‑Barr. A leucemia‑linfoma de células T do adulto (LLTA) é uma neoplasia de linfócitos T maduros, associada à infecção pelo HTLV‑1. • Tabagismo: aumenta a incidência de LMA. • Anomalias cromossômicas: síndrome de Down, síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Wiskott‑Aldrich e ataxia‑telangiectasia. O fator mais comum para o desenvolvimento da LMA é a trissomia do 21, sendo a incidência de leucemia nesses pacientes 10 a 20 vezes maior do que na população em geral. Quais são as manifestações clínicas do paciente com leucemia? Essas manifestações dependem do tipo de leucemia. Alguns pacientes com LMC não apresentam sintomas e descobrem a doença em um exame de rotina, por exemplo. Já nos casos de leucemias agudas, os sintomas ocorrem devido à proliferação excessiva de blastos na medula óssea, consequentemente, há palidez, febre, infecções, esplenomegalia, epistaxe, hemorragias conjuntivais, sangramentos gengivais e petéquias. E como diagnosticar um caso de leucemia? Quais exames são solicitados? Os exames solicitados são hemograma, mielograma, biópsia de medula óssea, citoquímica, imunofenotipagem, citogenética e biologia molecular. Além de coagulograma, exames bioquímicos para avaliação renal e hepática, dosagem de lactato‑desidrogenase (LDH), ácido úrico, sorologias para hepatites A, B e C, sorologia para HIV, HTLV, CMV, Chagas, varicela e toxicoplasmose, mielograma. Pode ocorrer comprometimento do sistema nervoso central pelas células neoplásicas e, então, o exame de análise do liquor deve ser solicitado. 77 HEMATOLOGIA CLÍNICA Nas leucemias, a medula óssea está comprometida, então o mielograma deve ser realizado. O mielograma é feito a partir da coleta de medula óssea retirada do interior do osso, que pode ser a crista do ilíaco ou o esterno. Na coleta do mielograma, que leva cerca de 30 minutos, o paciente deve permanecer deitado. O local da coleta é previamente anestesiado e uma agulha (agulha de Jamshidi) é inserida até alcançar o interior do osso. As primeiras gotas da medula óssea são utilizadas na realização de esfregaços. A medula óssea também pode ser coletada para a realização do exame de imunofenotipagem ou citogenética. Quando esses exames forem solicitados, alguns mililitros de medula devem ser transferidos para um tubo contendoheparina. Os esfregaços de medula óssea são corados e as células, contadas. Na avaliação do mielograma, são avaliados celularidade, quantidade e morfologia das células, escalonamento maturativo e relação de granulócitos em relação à série eritroide. Observação O valor da relação de granulócitos em relação à série eritroide é dita G:E e é útil na avaliação da hipo ou hipercelularidade da série granulocítica ou eritrocítica. A série eritrocítica pode estar hipocelular na aplasia pura da série vermelha e na infecção por parvovírus. Também pode encontrar‑se hipercelular na anemia megaloblástica, por exemplo, na carência de vitamina B12 e/ou ácido fólico. Figura 48 – Aspirado de medula óssea corado. A seta indica um megacariócito Disponível em: https://bit.ly/3jbhQQY. Acesso em: 23 jun. 2021. 78 Unidade II Saiba mais A coleta de medula óssea para a realização do mielograma é um procedimento médico. O vídeo a seguir mostra como esse procedimento é realizado. COLETA para exame de medula óssea/bone marrow aspiration and biopsy. 26 set. 2018. (1 vídeo) 2 m 48 seg. Publicado por Sollutio Diagnósticos. Disponível em: https://bityli.com/ZHZ1V. Acesso em: 26 jul. 2021.. Exemplo de aplicação O mielograma de um paciente revelou hipercelularidade medular com 60% de blástos sem grânulos, 20% de granulócitos, 10% de eritroblastos, 5% de linfócitos e 5% de monócitos. Diante do resultado, é possível afirmar que o paciente apresenta leucemia linfocítica aguda do tipo B? A imunofenotipagem é realizada pela citometria de fluxo e possibilita a classificação imunofenotípica das leucemias, ou seja, se a linhagem neopláscia é B, T ou mieloide e, ainda, o estágio de maturação celular. O citômetro de fluxo é um equipamento que permite a avaliação de múltiplos parâmetros celulares simultaneamente de forma rápida, quando comparada às outras técnicas. O citometro de fluxo é um equipamento que apresenta sistemas fluido (tampão para carreamento das células), óptico e eletrônico. É composto por uma fonte de luz (laser) que emite comprimentos de onda, como 355 nm, 405 nm, 488 nm,561 nm, 633 ou 638 nm, 808 nm e laser infravermelho. Figura 49 – FACSCanto®Becton Dickinson Disponível em: https://bit.ly/3wZk3Ty. Acesso em: 23 jun. 2021. 79 HEMATOLOGIA CLÍNICA A citometria de fluxo é um método laboratorial que emprega anticorpos monoclonais conjugados a fluorocromos que reconhecem antígenos específicos. Durante o processo de hematopoese, as células ganham e perdem antígenos, o que permite que sejam utilizados como marcadores de linhagem celular e estágio de maturação. Também é possível a detecção de padrões de antígenos aberrantes, identificação de fenótipos associados a determinadas anomalias citogenéticas e de leucemias bifenotípicas, monitoramento do tratamento e detecção de doença residual mínima. Esse exame pode ser realizado em células do sangue periférico (quando há a presença de células malignas no sangue periférico) ou em amostra de medula óssea para a finalidade de diagnóstico das leucemias. Outras amostras como liquor e linfonodos também podem ser estudadas por citometria de fluxo, sendo importante que as células estudadas estejam em uma suspensão, para que possam ser aspiradas pela cânula fina do equipamento. Inicialmente, o número de células da amostra é contado e ajustado para a concentração necessária para os testes. Em seguida, uma alíquota de células é transferida para cada tubo de citometria onde se processa a marcação com anticorpos monoclonais. O processamento da amostra envolve uma primeira etapa na bancada, que consiste no ajuste do número de células para cada tubo, na adição dos anticorpos monoclonais, lise de hemácias, lavagem das células para remoção dos anticorpos não ligantes e suspensão em tampão salina para posterior aquisição no equipamento (BRAGA et al., 2016). Solução de lise 30’ 10’ 4 ºC TA Centrifugação 7’ x 1500 rpm Aspirar o sobrenadante 3,0 mL PBS/BSA CD45 FITC + CD34 PE + Sangue Centrifugação 3’ x 1500 rpm 400 µL PBS/BSA Figura 50 – Preparo da amostra para aquisição em citômetro de fluxo. Exemplo de marcação celular com anticorpos anti‑C45 FITC e anti‑C34 PE. Isotiocianato de fluoresceína (FITC); ficoeritrina (PE); solução tampão fosfato (PBS); albumina sérica bovina (BSA) 80 Unidade II Em seguida, a amostra é adquirida no equipamento e os dados são analisados. Os anticorpos monoclonais utilizados são denominados CD (cluster of differentiation), após serem caracterizados segundo critérios do International Workshop and Conference on Human Leukocyte Differentiation Antigens. Os anticorpos podem ser conjugados a diferentes fluorocromos que absorvem a luz em um comprimento e onda e a emitem em um comprimento maior. Os fluorocromos são detectados por diferentes detectores de fluorescência, o que permite a avaliação de 2 a 3 antígenos, simultaneamente. Durante a aquisição, as células são aspiradas para uma célula de fluxo onde são interceptadas por um feixe de laser que consegue separá‑las utilizando três sinais diretos: dispersão frontal de luz (de forward scatter – FSC), dispersão lateral de luz (side scatter ou SSC) e fluorescência lateral (de side fluorescence – SFL). A intensidade da luz frontal indica o tamanho da célula e a dispersão lateral está associada à complexidade celular (presença de grânulos). As células com propriedades semelhantes se agrupam em populações no denominado diagrama de dispersão. As hemácias, linfócitos, monócitos, granulócitos, plaquetas e blastos (células imaturas das leucemias agudas) podem ser identificadas e quantificadas. 250200150100500 0 50 100 250 200 250 Granulócitos Monócitos Linfócitos FSC SS C Figura 51 – Gráfico de dispersão FSC x SSC de amostra de sangue periférico. Dispersão frontal de luz (de forward scatter – FSC), dispersão lateral de luz (de side scatter – SSC) Os fluorocromos possuem diferentes padrões espectrais de absorção e emissão. Essas informações são importantes na escolha dos anticorpos, para que não haja sobreposição de espectros. Os fluorocromos comumente utilizados em citometria de fluxo são: isotiocianato de fluoresceína (FITC), ficoeritrina (PE), aloficocianina (APC), proteína de clorofila peridimina (PerCP) (BRAGA et al., 2016). 81 HEMATOLOGIA CLÍNICA Os fótons de luz gerados ao atingirem detectores específicos (FL1, FL2, FL3) originam impulsos elétricos que, por sua vez, são convertidos em sinais digitais na tela do computador. Os resultados podem ser expressos em gráficos de dispersão (dot‑plot) ou histogramas. FL1 FL2 FSC SSC FL3 Solução isotônica Amostra Amostra Luz Laser Solução isotônica Solução isotônica Gráficos Figura 52 – A luz do laser ao atingir a célula é dispersada e atinge detectores que convertem o sinal luminoso em eletrônico. Gráficos de disperão ou histogramas podem ser construídos Adaptada de: https://url.gratis/S5ifZ0. Acesso em: 26 jul. 2021. A análise da população celular de interesse é feita através de uma janela eletrônica e pode ser definida de duas maneiras: (1) a partir da análise do tamanho em relação à complexidade celular ou (2) definindo‑se populações marcadas com um determinado anticorpo que apresentará diferentes intensidades versus complexidade celular. O resultado do exame depende da análise em conjunto de diferentes marcadores antigênicos presentes na membrana e/ou citoplasma das células. Baseando‑se no padrão típico de expressão antigênica presente em cada patologia. Cada laboratório define um conjunto de marcadores a serem estudados, denominado painel. No princípio da utilização da citometria de fluxo, os esforços estavam concentrados na definição das linhagens leucocitárias (antígenos de linfócitos B, T, NK e células mieloides). Atualmente, outros parâmetros são avaliados, entre eles, os receptores de citocinas, moléculas de adesão e antígenos de ativação. O quadro a seguir mostra os antígenos expressos nas linhagens linfoide e mieloide em diferentes estágiosde maturação. Quadro 10 – Exemplos de anticorpos utilizados nos exames de imunofenotipagem por citometria de fluxo Anticorpos Linhagem CD22ci, CD19, CD20 B CD2, CD5, CD3, CD4, CD7, CD8 T CD13, CD33, MPO, CD15 Mieloide CD34, HLA‑DR, TdT Imaturidade Fonte: Santos (2013, p. 324). 82 Unidade II Saiba mais Na animação a seguir, veja como é um citômetro em funcionamento. Há vários modelos no mercado, destinados a pesquisa ou diagnóstico clínico. FLOW Cytometry Animation. 1 vídeo (4 min.). Publicado pelo canal mitedustar. Disponível em: https://cutt.ly/UmSdVot. Acesso em: 13 jul. 2021. Já em relação ao exame de citogenética, o objetivo é a análise dos cromossomos e, com isso, a identificação de alterações cromossômicas. A partir do cariótipo, que corresponde ao conjunto de cromossomos, é possível a identificação de alterações numéricas e/ou estruturais. O material coletado, geralmente, sangue periférico, é cultivado em meio de cultura contendo agente mitogênico para que se multipliquem. Depois, é adicionado um agente que inibe a divisão celular e, assim, o cromossomo permanece na sua forma mais condensada e de melhor visualização. Diferentes técnicas moleculares podem ser aplicadas, de acordo com o objetivo do exame. As mais usadas são bandeamento G e técnica de FISH (de fluorescent in situ hibridization). • Bandeamento G: o corante Giemsa é empregado para a visualização dos cromossomos. O cariótipo do paciente é comparado com o cariótipo de um indivíduo saudável. Essa técnica pode ser utilizada tanto na detecção de alterações numéricas quanto estruturais. • Técnica de FISH: é mais sensível e específica que o bandeamento G e muito utilizada no diagnóstico das neoplasias, pois permite detectar anomalias cromossômicas como rearranjos complexos e microdeleções. Utiliza sondas de DNA marcadas com fluorescência A interpretação dos resultados da imunofenotipagem e da citogenética deve sempre ser feita correlacionando os aspectos clínicos. O desenvolvimento das técnicas de citogenética e moleculares nas últimas décadas possibilitou a melhor caracterização genética do clone leucêmico. Isso proporcionou a inclusão das alterações citogenéticas à classificação da OMS. Periodicamente, a classificação da OMS é atualizada, de acordo com os novos achados citogenéticos e considerando a versão de 2016. As principais entidades consideradas são: • Neoplasias mieloproliferativas (NMP). • Neoplasias mieloides e linfoides com eosinofilia e anormalidades dos genes PDGFRA, PDGFRB e EGFR1. 83 HEMATOLOGIA CLÍNICA • Neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas (NMD/MP). • Síndromes mielodisplásicas (SMD). • Leucemia mieloide aguda (LMA) e neoplasia de precursor relacionado. • Leucemias agudas e linhagem ambígua. • Neoplasias de células B maduras. • Neoplasias de células T e NK maduras. Então, como se pode perceber, o assunto das neoplasias hematológicas é amplo e está em constante atualização. Na sequência, estudaremos as principais alterações dos exames diagnósticos, os sintomas e as possibilidades terapêuticas das neoplasias de maior incidência na população. 6.1 Leucemias agudas: LLA e LMA Nas leucemias agudas, o paciente geralmente apresenta anemia do tipo normocítica e normocrômica. A leucometria nas leucemias agudas está normal ou aumentada, raramente apresenta‑se acima de 100.000/mm3. Segundo critérios da OMS para o diagnóstico da leucemia aguda, deve‑se contar, no mínimo, 20% de blastos no sangue periférico ou medula óssea. Há casos de LMA em que os blastos não estão presentes, por exemplo, quando há t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13.1q22), t(16;16)(p13.1;q22) ou t(15;17)(q22;q12). Nesses casos, há promielócitos anormais. Apesar de os blastos linfoides e mieloides apresentarem características peculiares, nem sempre é possível distingui‑los apenas pela análise morfológica e, por isso, há necessidade de exames mais específicos. Os blastos mieloides costumam apresentam grânulos e também podem conter bastonetes de Auer no citoplasma. Outras vezes, podem ser muito parecidos com os blastos linfoides. Observação Ainda que os bastonetes de Auer sejam evidenciados durante a análise morfológica, a imunofenotipagem é necessária para a comprovação do fenótipo do blasto. Na imunofenotipagem, é possível diferenciá‑los a partir de um conjunto de anticorpos monoclonais. A identificação de blastos é feita com o antígeno CD 34, presente nas células progenitoras. O marcador TdT (desoxinucleotidil terminal transferase), que é uma enzima intracitoplasmática, está presente na maioria dos casos de LLA. E os marcadores específicos das linhagens B e T são os marcadores linfoides B (CD19, CD79a, CD22 citoplasmático), os marcadores linfoides T (CD7, CD3 citoplasmático) e marcadores mieloides (CD13, CD33, CD117 e mieloperoxidase citoplasmática) (ZAGO, 2015). Veja nas figuras a seguir. 84 Unidade II Célula progenitora Ipluripotente CD34, CD38, HLA‑DR Linfócito pró‑B HLA‑DR, CD19, CD22c, CD79a Linfócito pré‑pré‑B HLA‑DR, CD19, CD10, CD79a, CD22c Linfócito pré‑B HLA‑DR, CD19, CD10, CD20, IgMc, CD22c, CD79a Linfócito B precoce Linfócito B intermediário Imunoblasto Célula linfopasmocítica Plasmócito Linfócito NK Timo Linfonodo Linfócito B maduro CD20, CD22, CD19, IgMs, CD79a Linfócito T supressor/indutor CD7, CD2, CD5, CD4, TCRab Linfócito T supressor/citotóxico CD2, CD5, CD7, CD8, CD3, TCRab Timócito medular CD7, CD2, CD5, CD8, CD3, TCRab Timócito medular CD7, CD2, CD5, CD4. CD3, CD38 Timócito cortical TdT, CD7, CD2, CD5, CD1a, CD4, CD8, CD38, CD3 Timócito subcortical TdT, CD7, CD2, CD5, CD38 Célula progenitora linfoide CD34, TdT Célula pró‑TCD7, TdT Figura 53 – Diferenciação linfoide das células da medula óssea Adaptada de: Mesquita Júnior et al. (2010). Célula progenitora pluripotente CD33, CD34, CD117, HLA‑DR Célula progenitora mieloide CFU‑GEMM CD33, CD34, CD117, HLA‑DR CFU‑M CD13, CD33, CD64 CFU‑Meg CD7, CD2, CD5, CD4. CD3, CD38 CFU‑E CD36, CD44, CD71 Glicoforina A BFU‑E CD33, CD34 Promonócito CD14, CD15, CD36 Megacariócito CD41, CD42a, cd61 Monócito CD4, CD11c, CD64, Cd68, CD15, CD11b, CD14 Plaqueta CD41, CD42a,b,b, CD61, CD62 CFU‑G CD34, CD13, CD33, MPO, HLA‑DR, CD15 Mielócito CD15, CD13 Neutrófilo D15, CD11B, CD13 CFU‑E0 CD34, CD13, CD33 Mielócito CD15, CD13, CD11b Eosinófilo CD13, CD11b CFU‑Bas CD34, CD123 Mielócito CD33, CD114 Basófilo CD33, CD38, CD13, CD11b, CDw115 Célula progenitora mielomonocítica CFU‑GM Reticulócito Eritrócito Figura 54 – Diferenciação mieloide das células da medula óssea Fonte: Marti et al. (2017). 85 HEMATOLOGIA CLÍNICA Exemplo de aplicação A imunofenotipagem de um paciente revelou blastos positivos para expressão de CD45, CD34, CD117, CD33 e mieloperoxidase (MPO). Revelou também ausência de expressão para CD10, CD19, CD22, CD3, CD5 e CD7. Os blastos, nesse caso, são de origem linfoide ou mieloide? Considerando‑se as alterações citogenéticas na classificação das leucemias agudas, temos o resumo nos quadros a seguir. Quadro 11 – Classificação da OMS (2016) para as leucemias linfocícitas agudas Leucemia\Linfoma linfoblástica B Leucemia\Linfoma linfoblástica B, não especificada Leucemia\Linfoma linfoblástica B com anormalidades genéticas recorrentes Leucemia\Linfoma linfoblástica B com t(9;22) (q34.1;q11.2); BCR‑ABL1 Leucemia\Linfoma linfoblástica B com t(v;11q23.3); rearranjo KTM24 Leucemia\Linfoma linfoblástica B com t(12;21) (p13.2;q22.1), ETV6‑RUNX1 Leucemia\Linfoma linfoblástica B com hiperdiploidia Leucemia\Linfoma linfoblástica B com hipodiploidia Leucemia\Linfoma linfoblástica B com t(5;14) (q31.1;q32.3) IL3‑IGH Leucemia\Linfoma linfoblástica B com t(1;19)(q23;p13.3);TCF3‑PBX1 Leucemia\Linfoma linfoblástica B BCR‑ABL1‑like Leucemia\Linfoma linfoblástica B com iAMP21 Leucemia\Linfoma linfoblástica T Leucemia linfoblástica precursora de célula‑T primitiva Leucemia linfoblástica de célula natural killer (NK) Adaptadode: Arber et al. (2016). Quadro 12 – Classificação da OMS (2016) para as leucemias mieloides agudas e neoplasias correlatas LMA com anormalidades genéticas recorrentes LMA com t(8;21) (q22;q22); RUNX1‑RUNX1T1 LMA com inv(16) (p13;1q22) ou t(16;16)(p13;1q22); CBFB‑MYH11 LPA (Leucemia Promielocítica Aguda) com PML‑RARA LMA com t(9;11) (p21.3;q23.3); MLLT3‑KMT2A LMA com t(6;9) (p23;q34.1); DEK‑NUP214 LMA com inv(3)(q21.3q26.2) ou t(3;3)(q21.3;q26.2) GATA2,MECOM LMA (megacarioblástica) com t(1;22) (p13.3;q13.3); RBM15‑MKL1 86 Unidade II LMA com BCR‑ABL1 LMA com NPM1 mutado LMA com mutação bialélica CEBPA LMA com RUNX1 mutado LMA com alterações relacionadas à síndrome mielodisplásica Neoplasias mieloides relacionadas ao tratamento LMA não categorizada nos itens anteriores LMA minimamente diferenciada LMA sem maturação LMA com maturação Leucemia mielomonocítica aguda Leucemia monoblástica e monocítica aguda Leucemias eritróides pura Leucemia megacariocítica aguda Leucemia basofílica aguda Panmielose com mielofibrose aguda Sarcoma mieloide Proliferações mieloides relacionadas à síndrome de Down Mielopoiese anormal transitória (TAM) Leucemia mieloide associada à síndrome de Down Adaptado de: Arber et al. (2016). O tratamento das leucemias agudas é feito com o objetivo de destruição das células neoplásicas a partir do uso de quimioterapia e radioterapia, além de tratamento paliativo para náuseas, vômitos, alopecia, cistite e tromboflebite, febre e infecções. O sucesso no tratamento da LLA depende de alguns fatores prognósticos, ou seja, fatores que influenciam o prognóstico e auxiliam a prever como o paciente vai reagir ao tratamento. Vejamos alguns fatores em crianças. As células de crianças menores de 1 ano e maiores de 10 anos de idade, leucometria superior a 50.000/mm3 ao diagnóstico, presença de células leucêmicas no liquor, determinadas alterações citogenéticas. Caso o paciente apresente algum desses fatores, a quimioterapia será mais agressiva. E, sabe‑se, também, que pacientes que respondem melhor à terapia de indução, geralmente, apresentam menor risco de recaída da doença. Em adultos, contagens acima de 30.000/mm3 para LLA tipo B e acima de 100.000/mm3 para LLA tipo T, no momento do diagnóstico, tem duração de remissão reduzida. A quimioterapia do paciente com LLA dura cerca de 2 a 3 anos e utiliza um conjunto de medicamentos que tem como objetivo erradicar as células que se proliferam rapidamente. A quimioterapia é feita em ciclos que alternam tratamento e descanso. Alguns medicamentos são aplicados por meio de um cateter que é colocado cirurgicamente (endovenosa) e por ter duração de minutos, horas ou dias (infusão contínua). Existem três fases de tratamento: indução, consolidação e manutenção. 87 HEMATOLOGIA CLÍNICA Indução Consolidação Manutenção Figura 55 – Fases da quimioterapia para tratamento das leucemias A fase de indução tem como objetivo a destruição das células a fim de se conseguir a remissão. Os medicamentos utilizados são antraciclinas (doxorrubicina e daunorrubicina), vincristina e corticoide (dexametasona e prednisona) em conjunto ou não com asparaginase e/ou ciclofosfamida. Ao final da quimioterapia de indução, verifica‑se se o paciente se encontra em remissão completa. A remissão é obtida quando: • Não são detectadas células leucêmicas ao microscópio. • Menos de 5% de blastos na medula óssea. • Contagens celulares do sangue periférico normais. • Ausência de blastos no sangue periférico. • Ausência de sinais e sintomas de LLA. Pode ocorrer de a análise microscópica ser negativa para células leucêmicas, mas estas ainda podem estar presentes no paciente. Nesse caso, dizemos que o paciente apresenta doença residual mínima (DRM) e maior risco de recidiva da doença. E como saber se o paciente apresenta DRM? Realizando a pesquisa das células neoplásicas por meio da biologia molecular ou imunofenotipagem, que são métodos mais sensíveis. Apesar de a presença de blastos não ser comum no liquor, é feito o tratamento profilático em todas as fases do tratamento, o que impede as células leucêmicas de atingirem o cérebro e a medula espinhal. A quimioterapia para profilaxia do sistema nervoso central pode ser: • Intratecal: os medicamentos são aplicados na base da coluna, no espaço entre duas vértebras e atingem o líquor. Geralmente, são utilizados o metotrexato, a citarabina e a dexametasona. • Quimioterapia sistêmica em altas doses: a administração do fármaco é endovenosa, mas atravessam a barreira hematoencefálica e atingem o SNC. São utilizados: citarabina, dexametasona, metotrexato, 6‑mercaptopurina e asparaginase. • Irradiação craniana: é aplicada radioterapia no cérebro. Não é utilizada em crianças, exceto se estas apresentarem leucemia no SNC ou recidiva do SNC. 88 Unidade II Vejamos alguns medicamentos utilizados no tratamento da LLA: • Antibióticos antitumorais: diferem dos antibióticos utilizados para tratar infecções. Esses fármacos alteram o DNA das células tumorais e impedem a multiplicação. São estes: doxorubicina, mitoxantrona, daunorubicina, inibidor da enzima de reparo de DNA, etoposide. • Agentes que danificam o DNA: ciclofosfamida e ifosfamida. • Enzimas que impedem as células de sobreviver: asparaginase e pegaspargase. • Inibidores de tirosina quinase: mesilato de imatinibe, dasatinibe, nilotinibe, bosutinibe, ponatinibe. • Antimetabólitos: clofarabina, citarabina, fludarabina, hidroxiureia, 6‑mercaptopurina, 6‑tioguanina, nelarabine, metotrexato. • Drogas que impedem as células de se dividir: vincristina, sulfato de vincristina lipossomal, hormônios sintéticos (corticoides), prednisona, metulprednisolona, dexametasona. • Imunoterapia: alemtuzumabe, rituximabe, ofatumumabe, inotuzumase, blinatumomabe, ozogamicina e tisagenlecleucel. Após a quimioterapia de indução, é realizada a consolidação, cujo objetivo é destruir as células leucêmicas em remanescentes. Nessa fase, os quimioterápicos são administrados em doses maiores do que na fase de indução, durante cerca de 6 meses. Alguns fármacos utilizados na consolidação são metotrexato, citarabina, vincristina, 6‑mercaptopurina, blinatumomabe, inotuzumabe ozogamicina, ciclofosfamida, asparaginase e corticoides (prednisona e dexametasona). Na fase de manutenção, o objetivo é evitar recaídas da doença. Geralmente, os medicamentos utilizados são administrados por via oral e os pacientes tratados em ambulatório. Essa fase dura cerca de 2 anos para adultos e 1 ano e meio a 2 anos para crianças. Os medicamentos utilizados na manutenção incluem 6‑mercaptopurina, metotrexato, vincristina e corticoesteroides. O tratamento da LLA acarreta efeitos colaterais que são temporários e desaparecem à medida que o organismo se ajusta à quimioterapia. Os fármacos afetam as células neoplásicas e as saudáveis como células da mucosa da boca e intestino e folículo capilar. As células saudáveis da medula óssea também são afetadas, o que ocasiona pancitopenia (diminuição do número de hemácias, leucócitos e plaquetas). Por conta disso, o paciente precisa, frequentemente, de transfusões de hemocomponentes. A diminuição do número de leucócitos favorece o aparecimento de infeções bacterianas e fúngicas na pele, gengivas, nariz ou intestino. Em geral, os pacientes apresentam aftas, diarreia, perda de cabelo, perda de apetite e neuropatia com formigamento ou fraqueza muscular das mãos ou pés. É importante, também, monitorar o nível de ácido úrico dos pacientes, sobretudo na fase de indução, quando a leucometria do paciente está elevada. 89 HEMATOLOGIA CLÍNICA Nessa fase, os pacientes apresentam alto risco para o desenvolvimento da síndrome de lise tumoral, provocada pela morte das células. O ácido úrico acumulado pela lise celular pode sobrecarregar os rins e provocar danos ao coração. O paciente pode apresentar arritmias, convulsões e evoluir a óbito. 6.2 Leucemia mieloide crônica (LMC) A LMC é uma doença que acomete adultos.A frequência em adultos é de 1 em 100.000 indivíduos e raramente acomete crianças. Os sintomas se desenvolvem lentamente e os pacientes podem relatar cansaço, palidez, sudorese, perda de peso e desconforto do lado esquerdo do abdome, o que evidencia o aumento do baço. Muitas vezes, a doença é diagnosticada ao acaso e o paciente não apresenta sintomas. A doença apresenta três fases: crônica, acelerada e aguda. Geralmente, o diagnóstico é feito na fase crônica e o hemograma apresenta leucocitose com neutrofilia e desvio à esquerda não escalonado até promielócito, basofilia e trombocitose. O diagnóstico depende da presença do cromossomo Filadélfia, que é uma anormalidade que envolve os cromossomos 9 e 22. Ele é o resultado da translocação t(9;22) (q34;q11) e/ou do rearranjo BCR‑ABL. A evolução para a fase acelerada é caracterizada pela presença de blastos inferior a 20% no sangue ou medula óssea, basófilos inferior a 20% ou trombocitopenia não relacionada à quimioterapia e evolução clonal na avaliação citogenética. Na fase blástica, verifica‑se número de blastos superior a 20% na medula óssea ou sangue periférico e, nesse estágio, é preciso a realização da imunofenotipagem para caracterização dos blastos que podem ser do tipo linfoide (cerca de 25% dos casos), mieloíde (cerca de 75% dos casos) ou bifenotípicos (casos mais agressivos). Blastos Duração média sem tratamento BCR‑ABL Sintomas Ausência 5 a 6 anos Fase crônica Leucocitose Neutrofilia Desvio à esquerda Basofilia Tromboitose Assintomático 1% a 19% 6 a 9 meses Fase acelereada Aparecimento de blastos plaquetopenia Cansaço Aumento do tamanho do baço > 20% 3 a 6 meses Crise blástica Transformação para leucemia aguda Hemorragias Infecções Perda de peso Figura 56 – Fases da leucemia mieloide crônica 90 Unidade II Leucocitose LMCCondições normais abl 22 bcr 9 9 Philadelphia bcr/abl RNA DNA bcr/abl Proteína com atividade tirosina quinase aumentada Transformação leucêmica Figura 57 – Esquema representando a translocação entre os cromossomos 9 e 22 Disponível em: https://bit.ly/3vO1lgk. Acesso em: 23 jun. 2021. Hemácias: 5,42 milhões/mm3 (4,30 a 5,7 milhões/mm3) Hemoglobina: 13,7 g/dL (13,5 a 15,5 g/dL) Hematócrito: 42,5% (39,0 a 50,0%) Leucócitos: 75.000/mm3 (3.500 a 10.500/mm3) Promielócitos: 6% Mielócitos: 2% Metamielócitos: 10% Bastonetes: 8% (2 a 4%) Segmentados: 53% (36 a 66%) Linfócitos: 5% (25 a 45%) Monócitos: 5% (2 a 10%) Eosinófilos: 2% (2 a 4%) Basófilos: 9% (0 a 1) Plaquetas ‑ 500.000/mm3 (150.000 a 450.000/mm3) Figura 58 – Exemplo de hemograma de um paciente diagnosticado na fase crônica da leucemia mieloide crônica 91 HEMATOLOGIA CLÍNICA Hemácias: 3,0 milhões/mm3 (4,30 a 5,7 milhões/mm3) Hemoglobina: 9 g/dL (13,5 a 15,5 g/dL) Hematócrito: 26% (39,0 a 50,0%) Leucócitos: 25.000/mm3 (3.500 a 10.500/mm3) Promielócitos: 9% Mielócitos: 9% Metamielócitos: 9% Bastonetes: 8% (2 a 4%) Segmentados: 3% (36 a 66%) Linfócitos: 4% (25 a 45%) Monócitos: 6% (2 a 10%) Basófilos: 10% (0 a 1) 51% de células blásticas Plaquetas ‑ 40.000/mm3 (150.000 a 450.000/mm3) Figura 59 – Exemplo de hemograma de um paciente com LMC que evoluiu para fase aguda (crise blástica) Nos últimos anos, verificou‑se sensível evolução no tratamento da LMC pela aplicação dos inibidores de tirosina quinase, como o mesilato de imatinibe, dasatinibe e nilotinibe, o que permitiu o controle da doença. No início do diagnóstico, os pacientes podem apresentar leucometria alta, o que pode prejudicar a circulação sanguínea. Quando isso acontece, a hidroxiureia é o medicamento de escolha para a diminuição rápida da contagem de leucócitos até a confirmação do diagnóstico. Uma vez feito o diagnóstico, o paciente interrompe a hidroxiureia e inicia os inibidores de tirosina quinase. Os pacientes com LMC são monitorados com a realização do cariótipo até a remissão citogenética, ou seja, o desaparecimento do cromossomo Ph. Mesmo após a remissão citogenética, o paciente deve fazer o exame uma vez ao ano, assim pode detectar precocemente a evolução clonal que pode desencadear a crise blástica. Saiba mais Vale a pena conhecer como as principais rotas sintéticas dos inibidores de tirosina quinase são utilizadas na terapêutica da LMC. No artigo intitulado “Sínteses e propriedades de fármacos inibidores da tirosina quinase BCR‑ABL, utilizados no tratamento da leucemia mieloide crônica”, você vai conhecer mais sobre o tratamento: BOECHAT, N. et al. Sínteses e propriedades de fármacos inibidores da tirosina quinase BCR‑ABL, utilizados no tratamento da leucemia mieloide crônica. Química Nova, v. 40, n. 7, p. 791‑809, ago. 2017. Disponível em: https://cutt.ly/6mxqUTo. Acesso em: 2 ago. 2021. 92 Unidade II 6.3 Policitemia vera A policitemia vera é uma doença mieloproliferativa caracterizada pela proliferação clonal de células indiferenciadas da medula óssea, que originam um clone de precursores eritroblásticos neoplásicos. Incide em pessoas acimas de 50 anos de idade, com predomínio em homens. Ocorre aumento da série mieloide com predomínio da população eritroide na medula óssea, resultando em maior número de hemácias circulantes e níveis de hemoglobina e hematócrito elevados. O diagnóstico é realizado a partir dos valores de hemoglobina ou hematócrito elevados, eritropoietina sérica diminuída e mutação do gene JAK 2 (em cerca de 95% dos casos). No hemograma do paciente, verifica‑se hemoglobina acima de 20g/dL e hematócirto acima de 60% para homens e acima de 18/dL e 56% para mulheres. As hemácias são normocíticas e normocrômicas, mas podem ocorrer microcitose e hipocromia em pacientes que desenvolvem carência de ferro secundária ao curso da doença. A leucometria é normal ou discretamente elevada e pode ocorrer discreta basofilia e eosinofilia. E o número de plaquetas pode ser normal ou elevado, com possibilidade da migração de fragmentos de megacariócitos para o sangue periférico, presença de macroplaquetas e índice de anisocitose plaquetária elevado. O sangue torna‑se mais denso, há aumento da volemia e o aparecimento de sintomas neurológicos como dor de cabeça, tonturas e alterações sensitivas e motoras. A face tem cor avermelhada, o paciente apresenta prurido no corpo e sensação de queimação nas mãos e pés. A presença de hepatoesplenomegalia também é observada, pois esses órgãos passam a produzir células sanguíneas. É importante diferenciar a policitemia vera das policitemias relativas, nas quais ocorre aumento do hematócrito, dos níveis de hemoglobina e do número de hemácias, sem real aumento da massa eritroide. Isso ocorre em estados que levam à diminuição do volume plasmático, por exemplo, no caso dos hipertensos ou indivíduos que usam diuréticos. Esses casos são conhecidos como pseudopoliglobulias. O tratamento é realizado com a flebotomia (sangria), que consiste na remoção e descarte de cerca de 400mL de sangue por dia, duas vezes na semana, com o objetivo de manter o hematócrito próximo ao normal. Concomitante ao uso de medicamentos para alívio dos sintomas. Após diagnóstico e tratamento, a média de sobrevida é de 10 anos, entretanto, há casos que podem evoluir para leucemia aguda ou mielofibrose. 6.4 Leucemia linfocítica crônica (LLC) A LLC acomete indivíduos em torno dos 70 anos de idade e é mais frequente em homens do que em mulheres. O paciente apresenta sintomas inespecíficos como fraqueza, zumbido, pode ocorrer febre, adenomegalia (aumento do tamanho do linfonodo), esplenomegalia e infecções recorrentes. Pelo fato de a LLC não apresentar sintoma de diagnóstico, é importante o paciente ir ao médico assim que observar algum dos sintomas citados e realizar mais exames. O hemograma cursa com linfocitose, geralmente, acima de 10.000/mm3 e pode ocorrer anemia e/ou plaquetopenia. 93 HEMATOLOGIA CLÍNICA Os linfócitos da LLC são pequenos, apresentam alta relação núcleo/citoplasma e cromatina extremamente condensada. Além disso, são células frágeis e,durante a confecção do esfregaço sanguíneo, é possível que se rompam formando as conhecidas manchas de Gumprecht. Figura 60 – Manchas de Gumprecht (setas) Fonte: Lesesve; Feugler (2015, p. 133). Além do hemograma, outros exames são necessários para se confirmar a clonalidade das células B, que expressam anomalamente o antígeno CD5 (marcador de linfócito T). Além do CD5 são utilizados, na imunofenotipagem, o CD19, CD20, CD23 e imunoglobulinas de superfície. Em relação à citogenética, as alterações genéticas mais comuns são deleção do cromossomo 13q, trissomina do 22, deleção do 17p e deleção do cromossomo 11q. Quanto ao tratamento, muitas vezes, não é necessário na fase inicial, porém, com a progressão da doença, a quimioterapia é a base do tratamento, vai considerar fatores como a idade, situação clínica da doença, comorbidades associadas e prognóstico. Alguns fármacos utilizados no tratamento da LLC são rituximabe, fludarabina, ciclofosfamida, clorambucil, ibrutinibe, idelalisibe e venetoclax. 6.5 Linfomas: do tipo Hodgkin e não Hodgkin Os linfomas são neoplasias que se caracterizam pela proliferação de linfócitos maduros (B, T ou NK), que ocorre nos linfonodos. Pode ocorrer em crianças, adolescentes ou adultos, mas se tornam mais comum à medida que as pessoas envelhecem, a predisposição é maior em homens do que em mulheres. O risco de desenvolvimento de linfoma é maior em portadores do vírus Epstein‑Barr e HTLV‑1 e da bactéria Helicobacter pylori. A exposição ocupacional a agrotóxicos, benzeno, solventes orgânicos e radiação ionizante também aumenta o risco de desenvolvimento de linfoma. 94 Unidade II Os pacientes apresentam linfonodos aumentados em qualquer parte do corpo, axilas, virilhas, pescoço etc. Quando ocorrem no tórax, podem provocar tosse, falta de ar e desconforto. Quando se desenvolvem no abdome, ocorrem sinais de distensão abdominal. Outros sinais são febre, sudorese noturna, perda de peso sem causa aparente e coceira pelo corpo. Timo Nódulos linfáticos Vasos linfáticos Baço Medula óssea Intestino delgado Cólon Estômago Figura 61 – Órgãos linfoides Disponível em: https://bit.ly/3vTwmzm. Acesso em: 23 jun. 2021. Os linfomas são classificados em duas categorias: Hodgkin (LH) e não Hodgkin (LNH). O linfoma de Hodgkin representa cerca de 12% dos casos de linfomas e acomete mais adultos jovens. As células presentes nos linfonodos acometidos são denominadas de células de Reed‑Sternberg, que derivam de linfócitos B maduros que sofreram a transformação maligna. Juntamente com essa população clonal maligna e rara, está presente um infiltrado inflamatório e células estromais. Esse linfoma leva o nome do seu descobridor, Thomas Hodgkin, que o descreveu em 1832. O prognóstico da doença é bom, especialmente quando os pacientes respondem à primeira linha de tratamento. Alguns fármacos utilizados em primeira linha de tratamento são adriamicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina (protocolo ABVD). Para os pacientes que apresentam recaídas, o transplante alogênico é indicado. 95 HEMATOLOGIA CLÍNICA Já a categoria LNH ainda é classificada em vários subtipos, de acordo com as características das células, que consideram os aspectos morfológicos, imunofenotípicos, citogenéticos e resposta à terapia. A maior parte dos LNH são de células B, apenas 10% originam‑se de células T ou NK. Existem mais de 20 subtipos de LNH. Os pacientes apresentam sintomas mais heterogêneos do que os pacientes com LH. O prognóstico depende do subtipo, pois existem os considerados indolentes, como o linfoma folicular, e os mais agressivos, como o linfoma difuso de grandes células B e o linfoma de Burkitt. A seguir, podemos ver quais são os principais tipos de LNH. Quadro 13 – Linfomas agressivos e indolentes LNH agressivos Linfoma difuso de grandes células B Linfoma do sistema nervoso central Linfoma relacionado ao vírus HTLV Linfoma de Burkitt Linfoma de células do manto Linfoma de células T periférico: ‑ Linfoma anaplásico de grandes células ‑ Linfoma cutâneo de grandes células anaplásicas primárias ‑ Linfoma de células T hepatoesplênias ‑ Linfoma de células T angioimunoblástico Linfoma extranodal de células natural killer/células T nasal Linfoma de células T associado a enteropatia LNH indolentes Linfoma folicular Linfoma de células T cutâneo (micose fungoide) Linfoma linfoplasmocítico (Macroglobulinemia de Waldenstron) Linfoma linfocítico de pequenas células/linfoma linfocítico crônico Linfoma mediastinal de grandes células Linfoma intravascular de grandes células B Linfoma de célula T linfoblástico Linfoma de zona marginal Adaptado de: Choi e O’Malley (2018). 6.6 Transplante de medula óssea Outra modalidade de tratamento do paciente com neoplasias hematológicas é o transplante de medula óssea, que consiste na substituição da medula óssea por células‑tronco saudáveis. É indicado para o tratamento do paciente com leucemia, linfomas, mieloma múltiplo, aplasia de medula, imunodeficiências, entre outras. Entretanto, a indicação do paciente para o transplante de medula óssea depende de vários fatores, incluindo a idade do paciente, a existência de um doador compatível e o estágio da doença. 96 Unidade II Existem dois tipos principais de transplante de medula óssea. No tipo alogênico, o doador recebe as células‑tronco de um doador compatível. Já no tipo autólogo, o paciente recebe suas próprias células‑tronco que são coletadas após tratamento quimioterápico. Então nos perguntamos: por que utilizar as próprias células se estas são doentes? Essa modalidade é indicada para doenças que não se originam diretamente na medula óssea (por exemplo, os linfomas) ou quando a doença regrediu e o paciente está em remissão. As células da medula ou do sangue do próprio paciente são coletadas e congeladas (BORDIN; LANGHI JÚNIOR; COVAS, 2018). Após quimioterapia ou radioterapia de alta dose, as células são infundidas. Quais são as fontes de células para transplante de medula óssea? • Sangue periférico: coletado por aférese (separação e coleta específica) após o paciente ter recebido fator estimulador de produção de células‑tronco na medula óssea (por exemplo: G‑CSF) durante cinco dias. As células migram para o sangue periférico e são coletadas com o auxílio de um equipamento de aférese. • Medula óssea: as células são coletadas por punções das cristas ilíacas, em centro cirúrgico, e o paciente recebe anestesia geral. A medula óssea é filtrada e encaminhada para o banco de sangue, onde será processada e preparada para ser infundida no receptor. Geralmente, não há necessidade de congelamento das células. • Sangue de cordão umbilical: após o nascimento do bebê, o sangue da placenta é removido através das veias do cordão umbilical. O sangue é congelado e pode ser utilizado futuramente. O transplante de medula óssea compreende as etapas descritas na figura a seguir: Mobilização ↓ Monitorização ↓ Coleta de células‑tronco ↓ Criopreservação de células‑tronco ↓ Condicionamento ↓ Infusão ↓ Pega Figura 62 – Etapas do transplante de medula óssea 97 HEMATOLOGIA CLÍNICA Vejamos o que ocorre em cada etapa: • Mobilização: o doador ou o paciente recebe fator de crescimento que estimula a produção de células‑tronco (CD34 positivas) na medula óssea e migração para o sangue periférico. Em condições normais, o sangue periférico apesenta menos de 0,5% de células CD34 positivas, por isso a necessidade de estímulo para a produção de mais células na medula óssea. • Monitorização: uma amostra de sangue periférico é coletada para contagem de células CD34 positivas. Quando o paciente apresenta, no mínimo, 10 células CD34 positivas/mm3, as coletas se iniciam. Às vezes, uma única coleta é suficiente para se atingir o número de células pretendido pelo clínico. Pode ocorrer também desse número não ser atingido e, então, uma nova mobilização será necessária. Essa contagem é feita por citometria de fluxo. • Coleta de células-tronco:é realizada em equipamento de aférese. No caso do doador de sangue, a punção é feita em veia do braço e no caso do paciente, o acesso é feito por meio do cateter. O sangue é centrifugado, as células de interesse são coletadas e o restante devolvido continuamente para o paciente. É um processo que demora de 3 a 4 horas. Algumas vezes, o procedimento ocorre em dias subsequentes, até que se obtenha o número de células adequado. • Criopreservação de células-tronco: as células coletadas são processadas e congeladas em várias bolsas para posterior infusão. Quando o transplante é alogênico, essa etapa não é necessária. • Condicionamento: o receptor é tratado com altas doses de quimioterapia para destruição de células doentes. • Infusão: as células‑tronco são descongeladas à beira do leito e infundidas no receptor por meio de um cateter. A infusão leva cera de 1 a 2 horas e é importante a monitorização clínica do paciente. • Pega: as células‑tronco infundidas no sangue periférico apresentam a propriedade de migração para a medula óssea (homing) e, após cerca de 10 a 15 dias, restabelecem a hematopoiese. O dia da pega é identificado pela contagem acima de 500 leucócitos/mm3 no sangue periférico, quando a medula óssea nova passa a produzir novos elementos sanguíneos. Antes da pega, o paciente precisa receber hemocomponentes (hemácias e plaquetas) (BORDIN; LANGHI JÚNIOR; COVAS, 2018). Sobre o transplante alogênico, é importante ressaltar que é o transplante mais comum no tratamento da LLA. O doador pode ser um membro da família ou de um banco de doadores cadastrados no Registro Nacional de Doadores de Medula Óssea (Redome) ou, ainda, um cordão umbilical. No caso do cordão umbilical, existem bancos privados e públicos que realizam esse serviço. É importante lembrar que o efeito enxerto versus hospedeiro é mais intenso no TMO alogênico e está associado a efeitos colaterais e mortalidade. 98 Unidade II Saiba mais Para saber mais sobre como ser um doador de medula óssea, acesse a página do Registro Nacional de Doadores Voluntários de Medula Óssea. REDOME. Doador. Rio de Janeiro, [s.d]. Disponível em: https://cutt.ly/cmvnQOQ. Acesso em: 23 jun. 2021. Resumo Estudamos as alterações qualitativas e quantitativas de leucócitos. As alterações qualitativas incluem a presença de granulações tóxicas e vacúolos em neutrófilos, inclusões citoplasmáticas, hiposegmentação da cromatina de neutrófilos e as atipias linfocitárias. Já em relação às alterações quantitativas, vimos que podem ser do tipo benigna ou maligna. Entre as alterações benignais, estudamos as leucopenias e leucocitoses, que podem ser decorrentes de alterações em apenas um único tipo de leucócito ou de vários tipos de leucócitos. De modo geral, as leucopenias podem ser causadas por vírus, bactérias, medicamentos, agentes físicos, câncer, uso de determinados medicamentos ou em decorrência de quimioterapia. Já no caso das leucocitoses, normalmente as infecções bacterianas são acompanhadas de neutrofilia, as viroses cursam com linfocitose e as infecções por parasitas e alergias são acompanhadas por eosinofilia, especialmente porque estes últimos apresentam histamina em seus grânulos. No caso das alterações malignas, foram abordadas as leucemias agudas e crônicas, linfomas e a policitemia. Para o diagnóstico das leucemias e linfomas, são necessários exames como imunofenotipagem, citogenética e biologia molecular. Estudamos também as etapas do transplante de medula óssea, que é um procedimento utilizado para substituir a medula óssea de paciente com leucemias e linfomas, desde a seleção do doador até a pega da medula óssea. 99 HEMATOLOGIA CLÍNICA Exercícios Questão 1. Leia o texto e avalie o caso clínico e as figuras a seguir. O LH pode ser definido como neoplasia de origem linfoide caracterizada por proliferação de células neoplásicas de morfologia variável, denominadas Células de Reed‑Sternberg (CRS), imersas em substrato celular característico, de aspecto inflamatório. Suas características morfológicas e clínicas, bem como sua resposta à terapêutica, vão transformá‑lo em uma das mais bem estudadas neoplasias linfoides. Fonte: SOARES, F. A. A classificação morfológica e os aspectos histológicos do linfoma de Hodgkin. In: ZAGO, M. A. et al. Tratado de hematologia. São Paulo: Atheneu, 2013. Caso clínico Identificação: MRS, sexo masculino, 28 anos, cor parda, solteiro, bancário, natural e procedente de Ribeirão Preto ‑ SP. Queixa principal: massa no pescoço há 3 meses. História da moléstia atual: o paciente relata o surgimento de um nódulo na região cervical anterior direita de crescimento progressivo há 3 meses e febre intermitente de até 38,5 °C nos últimos 20 dias. Refere, ainda, apresentar acessos de tosse sem expectoração, que cedem espontaneamente, principalmente na última semana. Nega dispneia, perda de peso, inapetência, sudorese noturna, bem como outras queixas. Fonte: Casos clínicos. Disciplina de hematologia e hemoterapia, 2015. Faculdade de Medicina da USP – Ribeirão Preto. Disponível em: https://cutt.ly/6mvmtQD. Acesso em: 20 abr. 2021. Figura 63 – Achado em biópsia de massa cervical 100 Unidade II Figura 64 – Achado em série branca Fonte: Casos clínicos. Disciplina de hematologia e hemoterapia, 2015. Faculdade de Medicina da USP – Ribeirão Preto. Disponível em: https://cutt.ly/6mvmtQD. Acesso em: 20 abr. 2021. Considerando o que foi exposto e os conhecimentos sobre o tema, avalie as afirmativas. I – A presença de blastos no hemograma é característica do linfoma de Hodgkin (LH), uma alteração benigna dos leucócitos. II – A figura 63 relaciona‑se ao texto e ao caso clínico. III – A figura 64 não se relaciona ao texto nem ao caso clínico. É correto o que se afirma apenas em A) I, apenas. B) II, apenas. C) III, apenas. D) I e II, apenas. E) II e III, apenas. Resposta correta: alternativa E. 101 HEMATOLOGIA CLÍNICA Análise das afirmativas I – Afirmativa incorreta. Justificativa: o texto já esclarece que a presença de células CRS é o que caracteriza o linfoma de Hodgkin. Os blastos são característicos das leucemias agudas. Além disso, o texto é claro quanto ao fato do linfoma de Hodgkin ser uma neoplasia, não uma alteração benigna de leucócitos. II – Afirmativa correta. Justificativa: a figura 63 relaciona‑se ao texto e ao caso clínico, os quais se referem ao linfoma de Hodgkin. A figura 63 mostra células características dessa patologia (relatadas no texto), encontradas na biópsia da massa cervical (legenda da figura), queixa principal do paciente do caso clínico. III – Afirmativa correta. Justificativa: a figura 64 não se relaciona ao texto nem ao caso clínico. Trata‑se de achado de blastos, característicos de leucemia aguda, não de linfoma de Hodgkin. A legenda da figura (achado série branca) também ajuda a excluir a possibilidade de se tratar de linfoma de Hodgkin. Questão 2. Avalie os elementos da série branca representados nas figuras 65 e 66 mostrados a seguir, extraídas (e modificadas) do Atlas de hematologia, da Universidade Federal de Goiás. A) B) Figura 65 Fonte: A) Disponível em: https://cutt.ly/DmSnMcd. Acesso em: 23 abr. 2021. B) Disponível em: https://cutt.ly/ImSnGT8. Acesso em: 23 abr. 2021. Considerando as figuras e os conhecimentos sobre o tema, avalie as afirmativas. 102 Unidade II I – As viroses, geralmente, são acompanhadas de redução no número dos leucócitos, representados na figura B. II – Nas infecções parasitárias e alergias, ocorre, geralmente, aumento de leucócitos, representados na figura A. III – Nas infecções bacterianas, ocorre, geralmente, aumento do número de leucócitos, representados na figura A. É correto o que se afirma apenas em: A) I. B) II. C. III. D. I e II. E. II e III. Resposta correta: alternativa B. Análise das afirmativas I – Afirmativa incorreta. Justificativa: conforme mostra a imagem do Atlas de hematologia, da UFG, o leucócito representado na figura B é um linfócito.Nas viroses, geralmente se verifica aumento de linfócitos (linfocitose), não sua redução. II – Afirmativa correta. Justificativa: conforme mostra a imagem do Atlas de hematologia, da UFG, o leucócito representado na figura A é um eosinófilo. Nas infecções parasitárias e alergias, geralmente se verifica eosinofilia (aumento de eosinófilos). III – Afirmativa incorreta. Justificativa: nas infecções bacterianas, ocorre, geralmente, aumento do número de neutrófilos, leucócitos não representados nas figuras.